OSR1与乳腺癌切除术后患者预后和淋巴结转移的相关性.pdf

727经验论坛ExperienceForum中国现代2023年9 月第2 6 卷第9 期Sep.2023Vo1.26No.9普通外科进展Chin J Curr Adv Gen SurgOSR1与乳腺癌切除术后患者预后和淋巴结转移的相关性张华茂杨向都江堰市人民医院完普外科（四川成都6 118 30)【摘要】探讨氧化应激反应激酶1（OSR1)与乳腺癌切除术后患者预后和淋巴结转移的相关性。前瞻性选取2 0 18 年6 月一2 0 2 1年7 月于都江堰市人民医院行乳腺癌切除术的2 6 5例患者为研究对象，测量患者OSR1表达水平，根据患者OSR1表达水平的中位数分为高水平组和低水平组，比较两组淋巴转移及预后情况，分析OSR1表达水平与淋巴结转移、预后的相关性；采用COX比例风险模型评估乳腺癌切除术后患者预后的独立危险因素。研究发现，OSR1表达水平的中位数分数为 12 7 分，根据患者 OSR1水平的中位数分数分为高表达组（6 3例）和低表达组（17 3例）；高表达组与低表达组在原发病灶长径、组织学分级、ER（+）、Pg R（+）、H ER（+）、O SR1表达水平方面差异有统计学意义（P0.05）O SR1高表达组淋巴转移高于低表达组（P0.05）,O SR1高表达组总生存期、远处无病生存期和乳腺癌特异性生存期低于低表达组（P0.05）；Co x 比例风险模型评估显示OSR1高表达是乳腺癌切除术后患者淋巴转移的独立预测指标（P0.05）。O SR1的高表达与乳腺癌切除术后患者预后不良和淋巴结转移增加相关，也是乳腺癌切除术后患者预后不良的独立预测指标。【关键词】氧化应激反应激酶1乳腺癌切除术预后淋巴结转移【中图分类号】R737.9【文献标识码】Bdoi:10.3969/j.issn.1009-9905.2023.09.015【文章编号】10 0 9-9 9 0 5（2 0 2 3)0 9-0 7 2 7-0 4乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率分别位列我国女性恶性肿瘤的第1位和第4位。近年来，随着我国人口老龄化的加速，工业化、城市化以及生活方式的改变,女性乳腺癌疾病负担日益加重 2 。治疗方面,手术切除是治疗乳腺癌的重要手段3,然而，术后仍有约2 0%的乳腺癌患者出现复发或淋巴转移,影响患者预后4。因此,确定乳腺癌切除术后肿瘤进展和潜在淋巴转移的生物标志物对患者具有重要意义。氧化应激反应激酶1（oxidativestress-responsive kinase 1,OSR1)是人类 OXSR1基因编码的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，属STE20/生发中心激酶亚家族 5。越来越多的证据表明,OSR1与多种恶性肿瘤的进展有关。在宫颈癌中OSR1通过与赖氨酸缺失蛋白激酶1相互作用促进血管生成，促进宫颈癌进展及淋巴转移 6 。Du等 7 通过对54例尿路上皮恶性肿瘤患者血尿标本的回顾性研究表明,OSR1 是检测和预测尿路上皮恶性肿瘤预后及淋巴转移的独立、敏感的生物标志物，证实了OSR1在癌症筛查、全身治疗选择和生存预测方面的潜在价值。然而,尽管OSR1有这样的潜力，但其在乳腺癌预后及淋巴转移中的作用至今尚未明确。为此，本研究纳入2 6 5例乳腺癌切除术患者并探讨OSR1对预后及淋巴转移的影响。1资料与方法1.1研究对象前瞻性选取2 0 18 年6 月一2 0 2 1年【基金项目】都江堰市医疗卫生类科技计划项目（DJHCM2020-32）；四川省医学会专项科研课题（2 0 2 0 SAT43）【作者简介】张华茂（19 7 9-0 2）,男，山西曲沃人，硕士，副主任医师，研究方向：甲状腺、乳腺、血管外科。E-mail:通信作者杨向（19 7 8-10 ），男，四川成都人，硕士，副主任医师，研究方向：乳腺癌诊疗。E-mail：39 8 9 17 155 q q.c o m中国现代普通外科进展2 0 2 3年9 月第2 6 卷第9 期2月于都江堰市人民医院行乳腺癌切除术的2 6 5例plan-Meier进行生命表分析，各组间生存差异采用患者为研究对象。纳人标准：（1)接受并顺利完成乳Log-rank检验。采用Cox比例风险回归模型评价腺癌切除术；(2)原发性乳腺癌；(3)签署知情同意OSR1表达水平对乳腺癌切除术后患者预后和淋巴书。排除标准：(1)非肿块型乳腺癌；(2)病灶最大结转移的影响。P 3mm；(2)淋巴结呈圆形或椭圆形,长短径之比 2；(3)淋巴结门强回声消失或偏移。1.2.4质量控制所有数据收集及整理均由两名专职人员共同完成，在整理及数据过程中剔除不合理数据及释放病例数据，数据均采用Epidata3.1软件进行平行双录人。1.3统计学处理采用SPSS25.0软件，符合正态分布的计量资料采用x土s表示，组间比较采用独立样本t检验;计数资料采用例数(n)或百分比(%)表示,采用x?检验，等级资料使用秩和检验；使用Ka-2结果2.1OSR1表达水平及随访随访中共2 9 例患者失访,最终纳人2 36 例乳腺癌切除术患者;0 SR1表达水平的中位数分数为12 7 分，根据患者OSR1水平的中位数分数分为高表达组（6 3例)和低表达组(173例）。OSR1低表达组的中位随访时间为1年，OSR1高表达组的中位随访时间为0.7 年。2.2OSR1高表达组和低表达组临床资料比较高水平组与低水平组在原发病灶最长径、组织学分级、ER(+）、Pg R（+）H ER2（+）O SR1表达水平方面比较差异有统计学意义（P0.05）。见表1。表1OSR1高表达组和低表达组患者临床资料比较低表达组高达组指标t/X值P值(n=173)(n=63)年龄（岁，士)53.8210.2456.2710.941.5480.125BMI(kg/m,xts)24.713.84原发病灶最长径（mmxs）1.9 6 0.34组织学分级 n(%)123绝经 n(%)ER(+)n(%)PgR(+)n(%)HER2(+)n(%)OSR1表达水平（分，xs）组织学亚型 n(%)乳腺导管癌乳腺小叶癌其他TNM 分期 n(%)1IVKi67n(%)1414腋窝手术 n(%)SNBSNB联合ALND术后化疗方案 n(%)葱环类药物为主葱环类与紫杉醇药物联合6 2(35.8 4）葱环类与紫杉醇药物序贯6 7(38.7 3）不含蒽环类药物的联合10（5.7 8）2.3OSR1表达水平与乳腺癌切除术后患者预后的相关性分析随访期间,共出现30 例淋巴转移,其25.813.792.120.4578(45.09)19(30.16)95(54.91)44(69.84)116(67.05)45(71.43)120(69.36)29(46.03)119(68.79)34(53.97)115(66.47)33(52.38)116.347.11142.8910.5818.4580.001156(90.17)8(4.62)9(5.20)28(16.18)58(33.53)69(39.88)18(10.40)51(29.48)122(70.52)25(14.45)148(85.55)34(19.65)1.9650.0522.5680.0124.2510.0390.4080.52310.8020.0014.4470.0353.9230.04854(85.71)6(9.52)3(4.76)10(15.87)24(38.10)18(28.57)11(17.46)21(33.33)42(66.67)7(11.11)56(88.89)12(19.05)22(34.92)24(38.10)5(7.94)0.4920.6220.0680.9460.3240.5700.4400.5070.2860.775729张华茂，杨向.OSR1与乳腺癌切除术后患者预后和淋巴结转移的相关性中13例OSR1低表达（低表达组）,17 例高表达（高表达组）；低表达组和高表达组的1年无病生存率分别为8 2.7%和7 3.9%(P0.05,图1A)。随访期间共15例患者死亡,其中低表达组7 例,高表达组8 例，低表达组的1年总生存率为9 4.7%，高表达组的1年总生存率为8 6.0%(P0.05,图1B)。在15例死亡病例中,只有10 例被证实是由乳腺癌引起的（3例低表达组死亡,7 例高表达组死亡），低表达组和高表达组的1年乳腺癌特异性生存率分别为9 0.9%和8 2.1%(P0.05,图1D)。2.4乳腺癌术后淋巴结转移的Cox回归分析以乳腺癌术后患者是否发生淋巴转移为自变量，以原发病灶最长径、组织学分级、ER(+）、Pg R（+）、H ER2（+）、O SR1表达水平为因变量，纳入单变量Cox回归分析中,结果显示：组织学分级、ER（+）、O SR1表达水平是乳腺癌患者术后淋巴转移的危险因素(P0.05)；将单变量Cox回归分析中具统计学意义的指标进一步纳人多变量Cox回归分析中，结果显示：OSR1表达水平是乳腺癌患者术后淋巴转移的独立危险因素(P0.05),见表2。1.01.00.80.80.6组别0.4一低表达组一高表达组+低表达组已检查+高表达组已检查图1OSR1表达水平与乳腺癌切除术后患者预后的相关性分析表2 乳腺癌术后淋巴结转移的Cox回归分析单变量Cox回归HR值95%CI0.6502.3611.1303.8541.0453.6900.5866.4900.6642.0732.13510.0171.0组别组别一低表达组一低表达组0.2一高表达组+低表达组已检查0+高表达组已检查0 2.00 4.00 6.00 8.00 10.00 12.00随访时间（月）0.40.2一高表达组+低表达组已检查01+高表达组已检查0 2.00 4.00 6.00 8.00 10.00 12.00随访时间（月）HR值0.8210.0280.0460.2370.5810.001及预后预测中的潜能。但目前OSR1与乳腺癌切除术后预后及淋巴转移相关性尚需进一步验证。Wang等 16 研究显示,OSR1与乳腺癌患者远期无病生存、总体生存或乳腺癌特异性生存、局部复发生存相关，在本研究中,Kaplan-Meier分析发现OSR1过表达是乳腺癌切除术后患者的独立预后（无病生存、总体生存或乳腺癌特异性生存)的生物标志物。然而，OSR1的表达并没有显示出对局部复发的预测。这可能与几个因素有关。首先,本研究的病例数量有限。其次，患者在肿瘤辅助治疗期间OSR1状态可能发生微妙发生变化。AlAmri等 17 发现不同治疗方案患者OSR1表达水平存在细微差别，可能降低乳腺癌标本中OSR1表达水平对预后的预测价值。最后,随访时间较短,在Li等 18 的研究中随访的中位随访时间长达10 年,而本研究乳腺癌手术治疗后的随访时间为1年，部分临床结果还未组别一低表达组0.21一高表达组+低表达组已检查01+高表达组已检查0 2.00 4.00 6.00 8.00 10.00 12.00随访时间（月）多变量Cox回归95%CI1.6230.7863.3471.7620.9733.1473.2331.1818.711P值0.1850.4810.032中国现代普通外科进展2 0 2 3年9 月第2 6 卷第9 期显现。OSR1通过磷酸化特定的丝氨酸-苏氨酸位点5 Cao S,Shen WB,Reece EA,et al.Deficiency of the oxidative参与转运体的功能调节，促进肿瘤细胞通过狭窄的stress-responsive kinase p70S6K1 restores autophagy and amelioratesneural tube defects in diabetic embryopathyJ.Am J Obstet Gynecol,细胞外间隙迁移。通过激活核因子-kB信号通路，调2020,223(5):753-754.节RELL1、REL L 2 和RELT复合物对肿瘤预后产生730负面影响。在Sie等 19 的研究中指出OSR1的沉默抑制了骨肉瘤细胞的生长,抑制了骨肉瘤细胞的侵袭能力,OSR1表达水平的激活可通过激活TGF-通路等加速乳腺肿瘤发生和进展。证实了OSR1表达水平在恶性肿瘤进展及预后中的作用。正离子-氯离子共转运体与高速细胞体积调节和维持细胞内环境的稳态有关。细胞骨架重组和细胞体积变化的协调结果解释了假足在细胞迁移过程中的伸展和收缩。OSR1可与氯离子共转运体相互作用并激活，在渗透和氧化应激过程中维持液体/离子稳态，并已被证实在调节癌细胞化疗抗性中起作用 2 0 ;OSR1部分介导细胞骨架重排，促进癌细胞迁移。OSR1磷酸化后激活蛋白激酶PAK1,PAK1激酶磷酸化肌动蛋白使应力纤维分解，导致微管蛋白重新分布，减缓肌动蛋白的水解，促进排泄细胞内钾离子和氯离子以及渗透细胞内液来调节细胞大小和形状利于肿瘤细胞迁移。在Otani等 2 1 的研究中也指出,OSR1高表达表明了肿瘤细胞的生物侵袭性和微转移瘤在环境中的适应能力。侧面证实了OSR1在乳腺癌切除术后患者淋巴转移中的作用。目前的研究有一定局限性和不足。首先,本研究人群的预后较好，生存分析的终末事件数较少，可能在一定程度上限制了统计结果的可靠性；其次,本研究中纳入的患者病例数有限,且包含了不同术后化疗方案患者，不同化疗方案可能影响患者术后生存期；最后,研究随访时间较短，可能导致部分终末事件未得以显现。后期需大量明确的研究来证实OSR1在乳腺癌患者中的临床和预后意义。综上所述,OSR1的高表达与乳腺癌切除术后患者预后不良和淋巴结转移增加相关，也是乳腺癌切除术后患者预后不良的独立预测指标。参考文献1邵志敏，江泽飞，李俊杰，等.中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2 0 19 年版）J.中国癌症杂志，2 0 19,2 9(5)：39 0-40 0.2商木岩,郭帅,张强，等。中国乳腺癌筛查现状 J.实用癌症杂志，2020,35(11):1911-1914.3李凡,任国胜.乳腺癌诊治现状与展望 .中国普外基础与临床杂志,2 0 19,2 6(12)：139 3-139 7.4张泽玉,贾婷婷，邱体红，等.影响乳腺癌改良根治术患者术后复发转移的有序logistic分析 .实用癌症杂志,2 0 2 0,35(2)：2 6 3-2 6 6.6 Anselmo AN,Earnest S,Chen W,et al.WNK1 and OSR1 regulatethe Na+,K+,2Cl-cotransporter in HeLa cellsJ.Proc Natl Acad SciUSA,2006,103(29):10883-10888.7 Du E,Lu C,Sheng F,et al.Analysis of potential genes associatedwith primary cilia in bladder cancer J.Cancer Manag Res,2018,10(1):30473056.8 Fahad Ullah M.Breast cancer:Current perspectives on the diseasestatusJ.Adv Exp Med 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