慢性肾脏病的长期“阻断治疗方案”.doc

慢性肾脏病的长期“阻断治疗方案”
　　上海明珠肾病医院专家王培顺介绍
中医名家之后，幼承祖训，世代悬壶。毕业于潍坊医学院，后攻读于北京医科大学。博士生导师，曾获国家最高医学成就奖，被推崇为“中国肾脏病理学权威”。
引言
　　对慢性肾脏病病人来说，大量蛋白尿的持续存在是发展到终末期肾衰竭(估算肾小球滤过率eGFR<10ml/min，以下简称肾衰，ESRD，end-stage renal disease;chronic renal disease译为慢性肾脏病)的主要风险因素。要想保护肾脏，关键的是要降低尿蛋白。在我们的阻断治疗方案中，针对接受血管紧缩素转换酶抑制剂治疗后24小时尿蛋白定量仍大于3克(3-g/d)的56位病人(治疗组)使用多模式干预疗法。最后，将这56位病人的肾小球滤过率(GFR)以及ESRD的发生率与接受传统治疗的56位病人(对照组，血压控制到位)进行比较。在平均长达4年的随访中，每个月治疗组的平均GFR下降为0.17 ml/min，而对照组的平均GFR下降为0.56ml/min。4年后的肾衰发生率在治疗组中，比例是3.6%，而对照组则是30.4%。随访发现，治疗组的血压、胆固醇以及尿蛋白均低于对照组。治疗组中多达50%的病人均实现了慢性肾脏病(CKD)的阻断甚至逆转;这些人若接受传统治疗，预期将快速发展到肾衰。其中，尿蛋白的减少作为一个独立因素，预示着更慢的GFR下降率以及肾衰发生率。治疗组无一例病人因高钾原因退出治疗。总的说来，多药物控制尿蛋白的治疗方法可以安全有效地降低尿蛋白，使之正常化，并显著减慢肾功能的下降。
　　九十年代，Ramipril Efficacy in Nephropathy (雷米普利在肾病治疗中的功效，REIN)研究发现，非糖尿病类型的慢性肾病病人，短期的尿蛋白下降预示着较慢的GFR下降率，以及长期发展到肾衰的风险降低。该研究同时还发现，尿蛋白下降的这一效果独立于血压控制，这表明降低尿蛋白本身就有特定的保护肾脏的作用。随后，研究不断发现在慢性肾脏病的治疗中，只要尿蛋白得到下降，则均可以有效地减慢GFR的下降速度。蛋白尿最少的病人肾功能的下降速度也最慢。因此应尽可能地减少尿蛋白以中止(halt)或防止(prevent)肾脏病的发展。
　　对于降低尿蛋白这一目标来说，有数个方法可用。在严重疾病如癌症和艾滋病的治疗上，针对同一目标如癌细胞或病毒复制综合使用不同疗法，已大大改善治疗结果。类似地，使用所有可用方法的多模式干预疗法瞄准尿蛋白一起开火，应该也是对慢性肾脏病患者的肾脏进行最好保护的合理措施。老鼠实验中获得的数据支持这一假设。同时，在一位有着大量蛋白尿和快速恶化肾功能的年轻女孩身上，联合使用此类多模式干预疗法加上一种ACEI(推荐的血压控制剂量)的治疗，使其蛋白尿降到正常以及GFR得以稳定的发现也表明，这一假设是可行的。因此，我们将该多模式干预疗法成文化，形成一份干预协议，即“阻断治疗”方案。
　　治疗
　　接受阻断治疗的病人中，每一治疗步骤的实施都基于预先确定的顺序，直到24小时尿蛋白下降到0.3g，或者病人因为安全/接受性等问题而退出治疗(见“安全性评估和退出规则”一节)。最先使用的是固定剂量(5mg/d)的ACEI(雷米普利)，后备的是其它ACEI、ARB、醛甾酮拮抗剂以及钾稀释利尿剂等。若病人对雷米普利耐受良好，则雷米普利剂量增加到10mg/d。1个月后，增加固定剂量的一种ARB(科素亚50mg/d);若病人继续耐受，则剂量增加到100mg/d。然后这两种药物维持联合使用，根据血压以及耐受情况调整剂量(雷米普利2.5~20mg/d;科素亚50~200mg/d)。3个月时，若病人心率>60bpm以及未接受β 拮抗剂治疗的病人开始服用固定剂量(80mg/d)非二氢吡啶类钙通拮抗剂CCB异搏定，若耐受，则增加剂量到120mg/d。三个月后，开始服用固定剂量(10mg/d)的阿伐他汀，若耐受，则增加剂量到20mg/d(该剂量未见管型蛋白尿报告)。然后每隔3到6个月对病人进行随访。
　　研究结果
　　治疗组和对照组的基线特征、GFR下降率、肾衰发生率
　　在平均60(36到72)个月与39(20到55)个月的随访治疗中，治疗组的平均估算GFR下降率(eGFR)为-0.17ml/min (每月每1.73m2)[范围：-0.32到-0.01]，比对照组显著要低(每月每1-0.56m2)[范围：-1.07到-0.23]。治疗组2位病人(3.6%)、对照组17位病人(30.4%)发展到了肾衰期(风险比率HR 0.092)。即使在进行性别、年龄、基线肌酐以及尿蛋白的调整后，对照组病人的肾衰风险也明显高于治疗组(HR 0.027;95% )。与基线值相比，SBP与DBP(血压)、血清胆固醇以及尿蛋白在治疗组中下降得比对照组更明显、更具持续性。
　　基于蛋白尿控制范围的比较分析
　　最后24小时蛋白尿>=1g、>=0.3g而<1g、以及<0.3g的定量在治疗组中的人数分别为30人(25.0%)、14人(25.0%)、12人(21.4%)，而对照组中则分别是50人(89.3%)、3人(5.4%)、3人(5.4%)。治疗组中有9位(16.1%)、对照组中有16位(28.6%)病人的24小时蛋白尿>3g。最终蛋白尿>=1g病人的平均GFR下降率是每月每1.73m2为-0.28ml/min(范围-0.42 ~ -0.17)，>=0.3与<1g病人的平均GFR下降率是每月每1.73m2为-0.08ml/min(范围-0.27 ~ 0.09)，而24小时尿蛋白<0.3g病人的平均GFR下降率是每月每1.73m2为-0.04ml/min(范围-0.11 ~ 0.02)。在尿蛋白最少、中等、最多的病人组中，分别有0个、3个和12个病人发展到了ESRD;其中有9个合并了最多尿蛋白和最高的平均血压。患有严重(n=3)/不严重(n=2)心血管疾病的7位病人，以及对照组中患有严重心血管疾病(n=2)或已发展到ESRD(n=17)的19位病人都在24小时尿蛋白定量>=1g的病人组中。
　　预计发展到ESRD的时间
　　治疗组与对照组发展到ESRD的时间比较
　　基于每个病人的基线eGFR值和随访治疗时测量的Delta GFR，治疗组观察期(最长72个月)内没有发展到ESRD的病人，在预期寿命(男75岁;女80岁)内也不会发展到ESRD，而对照组则有三位病人会发展到ESRD(每1.73m2为eGFR<10ml/min)，时间分别是在观察期结束的14年、22年以及34年以后。
　　参加阻断方案前后比较
　　基于每个病人的基线eGFR值和他们参加阻断方案之前所测量的GFR, (若不参加阻断方案)，病人们平均(IQR)7.5年(4.4~11.2)将发展到ESRD(GFR每1.73m2为10ml/min)。有15位(63%)病人将在预期寿命内(男75岁;女80岁)发展到ESRD。基于每个病人参加方案后的基线eGFR以及Delta GFR，这些病人平均19.0年(8.9~35.0)后发展到ESRD。那么，只有7位(29%)病人预计会在自然寿命内发展到ESRD。从而，发展到ESRD的时间被延迟了大约12年，而在自然寿命内会发展到ESRD的病人数量则减少了几乎两倍。
　　非糖尿病类型的肾病病人中，预测在期望寿命内发展到ESRD的病人数从参加方案前的13(72.2%)位降低到参加方案后的5位(27.8%)。同时，预计发展到ESRD的时间也从7.8(4.4~21.0)延长到28.8年(18.5~40.5)。因此，预计发展到ESRD的病人数目下降了2.5倍，而预计的进展速度则被延迟了21年。
　　讨论
　　针对112位患有严重CKD和可能进展到ESRD的高危病人进行的这次长期治疗-对照研究表明，针对尿蛋白的多药物治疗方案——阻断治疗方案——相对传统的血压控制方案而言，可显著减缓GFR的下降速度，并将发展到ESRD的风险降低8.5倍。在7年的观察期中，参加阻断治疗方案的病人中仅有2位发展到了ESRD，而接受传统治疗的则有17位。
　　我们得出以下结论:1) 在临床实践中，我们可以使用针对尿蛋白的标准化、多药物、序列化的安全有效治疗方案;2) 该方案可使对标准疗法不敏感的大量尿蛋白降低至正常范围;3) 尿蛋白的正常化意味着肾功能的稳定以及ESRD的有效预防。
　　ESRD、心血管疾病均发生在24小时蛋白尿>=1g的病人身上的事实，确证了蛋白尿的减少在长期还可以起到减少心血管疾病风险的作用。撇开控制血压和降低尿蛋白的单独作用不论，我们的数据表明针对所有可逆风险因素的多模式强化治疗比常规标准治疗更能其到保护肾脏的作用。
　　慢性肾衰的逆转和阻断我们通过阻断方案，明显提高了肾脏保护疗法的响应率，在大比例的病人数目上证明了对肾脏疾病进展的控制疗效。我们没有探究是否临床结果的改善与肾病病理的改善相关。不过，实验数据表明这是一个合理的可能。在一个进展型肾病的基因模型中，ACEI和ARB的联合疗法除了使尿蛋白正常化，还可减少肾小球的硬化，特别是初始病理不重的肾小球。肾小球结构的重建提示毛细血管网可进行某种形式的再生。实际上，肾小球簇的三维重构研究表明，RAS抑制剂可以将完好毛细管的容量扩大40%——这一结构改变使肾脏可以慢慢恢复功能。在经胰腺移植、血糖控制到正常范围10年后的10位1型糖尿病患者身上，也观察到了肾小球的重构。因此，人类肾功能应该有可能通过肾小球结构改变而得到改善。
我们的研究中，两组病人不仅在基本参数(如性别、年龄、以及基线24小时尿蛋白)上非常相近，同时在其它基线变量上非常类似。与传统方法相比，多药物治疗方案对GFR下降速度的显著减缓疗效以及对ESRD的几乎完全预防(而且接受阻断治疗的病人组的风险比例高)，都确证了我们获得数据的可靠性。我们对治疗组和对照组的病人都建议低盐饮食，控制蛋白摄入(每天每公斤体重0.8g)，并要求他们戒烟。
上海明珠肾病医院总结
　　结论是，针对尿蛋白的多模式治疗方案可使达50%的严重CKD病人实现疾病的阻断或逆转。这些病人若接受传统的降压治疗，预计将快速发展到ESRD。倘若根据病人的接受性进行严密的监视和治疗，则该治疗方案应该能应用于日常的医院临床实践。同时，由于蛋白尿是心血管疾病的高风险因素，降低它可以保护心血管，因此实现慢性蛋白尿型肾脏疾病的阻断或逆转也应该能减少心血管疾病的发生率。