SMARCAL1基因新发突变相关的Schimke免疫-骨发育不良1例报告.pdf

收稿日期:基金项目:天津市医学重点学科(专科)建设项目资助(T J Y X Z D X K A)作者简介:张蝶(),女,硕士,住院医师,主要从事儿科内分泌方向的研究.通信作者:吕玲,主任医师,E m a i l:q q c o m.S MA R C A L基因新发突变相关的S c h i m k e免疫骨发育不良例报告张蝶,吕玲(天津市儿童医院、天津大学儿童医院内分泌科;天津市儿科研究所、天津市儿童出生缺陷防治重点实验室,天津 )摘要:目的为S c h i m k e免疫骨发育不良(S I O D)患儿的诊断提供更多的临床资料及基因数据.方法对例临床表现为短躯干型矮身材、胸廓畸形、特殊面容、皮肤色素沉着斑,实验室检查提示存在肾病综合征,影像学检查发现脊柱椎体变扁、椎间隙变窄、脑血管静脉发育异常,疑似S c h i m k e免疫骨发育不良(S I O D)的岁患儿进行全外显子基因学分析.提取患儿及其父母外周血基因组的D NA,然后通过末端修复、接头连接和P C R扩增技术,对患儿及父母的相关基因进行测序.结果基因检测提示存在SMA R C A L基因突变,为复合杂合突变,突变位点分别为c GA和c GA,分别来源于患儿父母,c GA为既往报道的剪接突变,c GA(p W X)为未报道的错义突变.结论以“矮小”就诊的患儿,如合并肾功能损害、骨骺发育异常、特殊面容、皮肤色素沉着等临床表现,需警惕S I O D可能,明确诊断需基于基因学检测结果及临床症状.关键词:S c h m i k e免疫骨发育不良;矮身材;SMA R C A L基因;新突变位点中图分类号:R 文献标志码:B文章编号:()D O I:/j c n k i l c s y S c h i m k e I mm u n o o s s e o u sD y s p l a s i aA s s o c i a t e dw i t haN o v e lM u t a t i o n i nt h eS MA R C A LG e n e:aC a s eR e p o r tZ H A N GD i e,L L i n g(D e p a r t m e n t o fE n d o c r i n o l o g y,T i a n j i nC h i l d r e nsH o s p i t a l,T i a n j i nU n i v e r s i t yC h i l d r e nsH o s p i t a l;T i a n j i nP e d i a t r i cR e s e a r c hI n s t i t u t e,T i a n j i nK e yL a b o r a t o r yf o rP r e v e n t i o na n dT r e a t m e n t o fB i r t hD e f e c t s,T i a n j i n ,C h i n a)A B S T R A C T:O b j e c t i v e T op r o v i d em o r ec l i n i c a la n dg e n e t i cd a t af o rt h ed i a g n o s i so fS c h i m k ei mm u n o o s s e o u sd y s p l a s i a(S I O D)i nc h i l d r e n M e t h o d s Wh o l e e x o m es e q u e n c i n ga n a l y s i sw a sp e r f o r m e d i na y e a r o l dc h i l dw i t hs u s p e c t e dS I O D T h ec h i l dp r e s e n t e dw i t hs h o r tt r u n ks t a t u r e,c h e s t d e f o r m i t y,s p e c i a l f a c i a l f e a t u r e s,a n ds k i np i g m e n t a t i o ns p o t s T h e l a b o r a t o r ye x a m i n a t i o ns h o w e dn e p h r o t i c s y n d r o m e,a n d t h e i m a g i n g f i n d i n g sd i s p l a y e d f l a t t e n e dv e r t e b r a l b o d y,n a r r o w e d i n t e r v e r t e b r a l s p a c e a n da b n o r m a l c e r e b r o v a s c u l a rv e i n s G e n o m i cD NAw a s e x t r a c t e d f r o mt h ep e r i p h e r a lb l o o ds a m p l e so f t h ec h i l da n dh i sp a r e n t s,a n dt h er e l a t e dg e n e sw e r es e q u e n c e dt h r o u g ht e r m i n a l r e p a i r,s p l i c e c o n n e c t i o na n dP C Ra m p l i f i c a t i o n R e s u l t s G e n e t i c t e s t i n gs h o w e daSMA R C A Lg e n em u t a t i o nt h a tw a sac o m p o u n dh e t e r o z y g o u sm u t a t i o n T h em u t a t i o ns i t e sw e r ec GAa n dc GA,w h i c hw e r ef r o mt h ep a r e n t so ft h ec h i l d,r e s p e c t i v e l y T h ec GAw a sap r e v i o u s l yr e p o r t e ds p l i c em u t a t i o n,a n dt h ec GA(p W X)w a sa nu n r e p o r t e dm i s s e n s em u t a t i o n C o n c l u s i o nT h ep o s s i b i l i t yo fS I O Ds h o u l db ec o n s i d e r e di f c h i l d r e nd i a g n o s e dw i t h“d w a r f i s m”h a v ec l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n ss u c ha sr e n a ld y s f u n c t i o n,a b n o r m a l e p i p h y s e a l d e v e l o p m e n t,s p e c i a l f a c i a l f e a t u r e sa n ds k i np i g m e n t a t i o n T h ed e f i n i t i v ed i a g 实用临床医学 年第 卷第期P r a c t i c a lC l i n i c a lM e d i c i n e,V o l ,N on o s i ss h o u l db eb a s e do ng e n e t i c t e s t r e s u l t sa n dc l i n i c a l s y m p t o m s K E Y WO R D S:S c h i m k e i mm u n o o s s e o u sd y s p l a s i a;s h o r t s t a t u r e;SMA R C A Lg e n e;n o v e lm u t a t i o ns i t e s S c h i m k e免 疫骨 发 育 不 良(S I O D)是 由S CH I MK E等于 年报道,是一种常染色体隐性遗传的罕见 疾病,由SMA R C A L基因突变 导致,国外既往报道的发病率为/()万,国内目前发病率不详,但已有明确诊断的病例报道 .S c h i m k e免疫骨发育不良是一种进行性加重且可累及多个系统的疾病,主要的临床表现为短躯干型身材矮小(躯干短、腰椎前突、腹部膨隆)、特殊面容(塌鼻梁、短颈)、皮肤色素沉着、肾病综合征,患儿因脊柱骨骺发育不良,影像学检查常存在椎体扁平,几乎所有患儿均有肾脏损害,且呈进行性加重,早期表现为蛋白尿,肾脏活检病理类型以局灶节段性肾小球硬化多见 ,另外此疾病常合并T细胞免疫缺陷、内分泌腺功能异常、脑发育受损等.本文收集例S I O D患儿的临床资料,并报告处新发SMA R C A L基因变异位点.临床资料一般情况患儿,男,就诊年龄为岁个月,因“发现生长落后年余伴胸廓畸形年”于 年月 日入院.入院查体:身高 c m(S D),体重 k g,头围 c m,胸围 c m,腹围 c m,指尖距 c m,坐高 c m,坐高/下身长(P),体格发育落后,可见扇风耳,颈短,桶状胸,腹部膨隆前凸,全身可见散在牛奶咖啡斑(最大约c mc m),X型腿,四肢活动正常,正常男童外生殖器,T a n n e r分期G P 期.既往史:精神运动发育适龄,否认既往反复感染史.个人史:母孕期体健,第胎第产,孕 周,剖宫产(低位胎盘),否认缺 氧窒息史,出 生体重为 k g,身 长 c m.家族史:父母亲体健,父亲身高 c m,母亲身高 c m.母孕产史:G P,孕早期自愿人工流产;G P,本患儿.实验室检查血常规:血红蛋白 gL,白细胞 L,中性 粒 细 胞 比 例 ,淋 巴 细 胞 比 例,血小板 L.尿常规:尿比重(S G),P H,蛋白,镜检红细胞个 H P,白细胞个H P.粪便常规未见异常.生化检查:钠 mm o lL,钾 mm o lL,钙 mm o lL,磷 mm o lL,镁 mm o lL,碱性磷酸酶 UL,谷丙转氨酶UL,谷草转氨酶 UL,谷氨酰转肽酶UL,总蛋白(参考值 )gL,白蛋白(参考值 )gL,球蛋白(参考值 )gL,肌酐 m o lL,尿 素 氮 mm o lL;血 脂:甘 油 三 酯 mm o lL(参考值 )mm o lL,胆固醇(参考值 )mm o lL,高密度脂蛋白(参考值)mm o lL,低密度脂蛋白(参考值 )mm o lL.甲功三项:T n m o lL,T n m o lL,T S H mUL.A C TH皮 质 醇:A C TH p gm L,皮质醇 n m o lL.I G F (参考值 )n gm L,I G F B P (参考值 )gm L.甲状旁腺激素 (参考值 )p m o lL.羟 维 生 素D n gm L,羟 维 生 素D n gm L,DD n gm L.h尿蛋白定量:m g h(m gk gd).影像学检查患儿影像学表现见图.CBAA:骨龄岁个月;B:脊柱全长侧位X线片;C:头部MR I图患儿影像学表现实用临床医学 年第 卷第期P r a c t i c a lC l i n i c a lM e d i c i n e,V o l ,N o骨龄:相当于岁个月(图 A).左上肢长骨像:左肱骨、左尺桡骨、左肘关节诸骨骨质未见异常.脊柱全长侧位片:颈椎椎体变扁,椎间隙变窄,部分胸椎及腰椎椎体呈前高后低改变,脊柱生理曲度存在,部分椎间隙变窄(图 B).头垂体M R I:双额顶叶白质区多发点线样长T 长T 信号影,考虑血管周围间隙增宽;右侧小脑半球线样及簇状低信号影,考虑发育性静脉异常(图 C),垂体形态变扁,高度mm.基因检测本例患儿以矮小就诊,临床表现存在短躯干型身材矮小、特殊面容、全身散在色素沉着,实验室检查结果示患儿存在低蛋白血症、高胆固醇血症、蛋白尿,即提示患儿存在肾病综合征,影像学检查提示本患儿存在脊柱干骺端发育异常,综合上述情况,考虑本例患儿为综合征相关矮身材,故对其进行相关基因学检查.征得患儿父母同意后,提取患儿及患儿父母外周血m L,提取基因组D NA,提取之后进行质检,质检合格后将g的基因组D NA片段化至 b p平均大小,然后进行末端修复、接头连接和P C R扩增,进一步测序,测序后,将原始数据进行生物信息学分析并与多个数据库关联,并进行变异有害性预测.基因变异结果:检测到SMA C A L基因变异,分别为C GA(导致氨基酸改变s p l i c i n g的剪接突变,为曾经报道过的致病性变异 )和C GA(导致氨基酸改变P W X的错义突变,为既往未报道的变异).C GA突变位点来源为患儿父亲,患儿父亲该位点为杂合变异,患儿母亲该位点无变异;C GA突变位点来源为患儿母亲,患儿母亲该位点为杂合变异,患儿父亲该位点无变异见表、图.基因变异致病性分析:)c GA(e x o n,NM_ ),导致氨基酸改变s p l i c i n g,为剪接突变.根据A CMG指南,该变异初步判定为致病性变异.)c GA(e x o n ,NM_ ),导致氨基酸改变p W X,为无义突变.根据A C MG指南,该变异初步判定为致病性变异.表患儿及其父母的基因变异结果基因染色体位置转录本外显子核苷酸氨基酸纯合/杂合A CMG致病性分析疾病/表型(遗传方式)变异来源SMA R C A LC h r:NM_ :e x o n C GA(s p l i c i n g)杂合致病S I O D(A R)父亲SMA R C A LC h r:NM_ :e x o n C GA(p W X)杂合致病S I O D(A R)母亲A CMG:美国医学遗传学与基因组学学会;A R:常染色体隐性遗传.图来源于患儿父亲的基因变异图谱实用临床医学 年第 卷第期P r a c t i c a lC l i n i c a lM e d i c i n e,V o l ,N o图来源于患儿母亲的基因变异图谱讨论S I O D为常染色体隐性遗传性疾病,其诊断基于基因学检测结果及临床症状.SMA C A L基因变异是导致S I O D主要原因,以杂合复合变异常见 ,且即使具有相同位点的基因突变,临床表现可不同.多数患儿以肾脏疾病就诊,表现为进行性加重的肾病综合征,且对激素治疗无效,预后较差;多数患儿死于感染及肾功能衰竭,但目前已有病例报道通过序贯干细胞肾移植后患儿肾功能恢复正常.S I O D临床表现常存在身材矮小,典型表现为躯干 短 小,主 要 由 于 脊 柱 骨 骺 端 发 育 不 良 导致 ,常伴有特殊面容、皮肤色素沉着、免疫缺陷、脑血管疾病等情况,另有报道 发现S I O D有合并脑电图异常的情况.既往病例报告 报道的患儿脑血管疾病考虑与肾脏疾病及免疫功能障碍导致血管闭塞性疾病及动脉粥样硬化相关,而本例患儿出现脑血管发育异常为既往报道的病例未报告的临床表现,目前与S I O D的相关性尚不明确.经检测,本例患 儿存在SMA C A L基 因 变 异,分 别 为C GA和C GA,且C GA的错义突变为既往未报道过的变异,结合本例患儿的临床症状,最终明确诊断为S I O D.以“矮小”就诊的患儿,如合并肾功能损害、骨骺发育异常、特殊面容、皮肤色素沉着等临床表现,需警惕S I O D可能,明确诊断需基于基因学检测结果及临床症状.参考文献:S C H I MK ERN,HO R T O N W A,K I N GCR,e t a l C h o n d r o i t i n s u l f a t em u c o p o l y s a c c h a r i d o s i si nc o n j u n c t i o n w i t hl y m p h o p e n i a,d e f e c t i v e c e l l u l a r i mm u n i t ya n dt h en e p h r o t i cs y n d r o m eJ B i r t hD e f e c t sO r i gA r t i cS e r,():文雅蕾,吕柯孬,徐小康,等退火解旋酶SMA R C A L在维持基因组稳定中的 作用与机制J遗传,():贾卉娟,刘艳,付中英,等SMA R C A L新发突变致S c h i m k e免疫性骨发育不良例J中国优生与 遗传杂志,():王薇,宋红梅,魏珉,等S c h i m k e免疫骨发育不良儿童基因分析J中华儿科杂志,():王晓慧,方方,丁昌红,等S c h i m k e免疫骨发育不良一例J中华儿科杂志,():李志娟,包瑛,黄惠梅,等S c h i m k e免疫骨发育不良例J中华全科医学,():P E D R O S AAKKDV,T O R R E SLFO,S I L VAACBAD,e ta l R a r ec a s eo f n e p h r o t i c s y n d r o m e:S c h i m k es y n d r o m eJJB r a sN e f r o l,():R I C HA R D SS,A Z I ZN,B A L ES,e ta l S t a n d a r d sa n dg u i d e l i n e s f o r t h e i n t e r p r e t a t i o no f s e q u e n c ev a r i a n t s:a j o i n t c o n s e n s u s r e c o mm e n d a t i o no ft h eAm e r i c a nC o l l e g eo fM e d i c a lG e n e t i c sa n dG e n o m i c s a n d t h eA s s o c i a t i o n f o rM o l e c u l a rP a t h o l o g yJ G e n e tM e d,():J I NJ,WUKK,L I UZW,e t a l Wh o l e e x o m e s e q u e n c i n g i d e n t i f i e dan o v e lb i a l l e l i cSMA R C A Lm u t a t i o ni nt h ee x t r e m e l yr a r ed i s e a s eS I O DJF r o n tG e n e t,:(下转第 页)实用临床医学 年第 卷第期P r a c t i c a lC l i n i c a lM e d i c i n e,V o l ,N o查,清楚显示患者横向、纵向间的解剖关系,能及时探查病灶的细微变化,了解脓肿与周围组织的血供,从而反映病灶的分型,有助于临床判断疾病严重程度.正常直肠的超声图像由内到外分别是强弱强弱强回声区,而肛周脓肿则表现为面积不等、形态各异的低回声区,偶尔能够发现液性暗区回声,其边缘模糊不清.并且随着探头移动,受到挤压的脓腔在成像上表现为大小能够改变且可移动的强点,波动感强,后壁出现明显增强的回声区.当使用线阵模式时,其频率略低,声波穿透力高,对深部脓肿的显示更清晰,可动态观察肛周脓肿内口的位置,脓腔的大小和侵犯的组织,具有对软组织较高的分辨率.而且探头与肛管黏膜紧贴接近病灶,可以避免气体和肠道内容物的干扰,检查的超声图像清晰.这是其高频浅表超声无法做到的,同时该探头声束方向与肛管壁垂直,层次清晰,能一目了然地辨别肛管壁的层结构及肛周脂肪间隙,可以直接显示肛管括约肌的细节,评估更全面,诊断准确率更高.在直肠超声的辅助下,还能够帮助穿刺引流每个脓腔.在成功穿刺后,保留引流管,连接负压引流装置,能持续进行引流,可有效清除坏死物质,刺激肉芽组织的生长,降低液体渗出情况,抑制细菌生长,降低了术后感染风险.不过,对于存在直肠占位性病变或部分肛门狭窄的患者不能耐受,且超声不能区分炎性病变和纤维组织,因为在腔内超声下它们同感染性组织一样均表现为低回声区.总之,T RU S检查用于肛周脓肿患者术前诊断时,在确定潜在瘘管、内口检出、多发脓肿定位等方面具有优势,可弥补常规二维超声的不足,并且相较于MR I价格较低,患者可接受度较高,另外,腔内超声操作简易便捷,肛肠专科医师可以在短时间培训后较好地掌握腔内超声技术并参与阅片.能为制定肛周脓肿手术方案提供可靠的参考依据.参考文献:陈红风中医外科学M版北京:中国中医药出版社,:陈孝平,汪建中,赵继守外科学M版北京人民卫生出版社,:李享经会阴超声联合经直肠超声与常规MR I检查对肛瘘诊断价值的比较研究D苏州:苏州大学,吕宝东,黄秀捐,吕爽,等亚甲蓝肛周局部封闭结合中药坐浴西药外用和口服治疗肛周湿疹的疗效J黑龙江医药科学,():魏秀芝,殷骅,胡晶晶,等腔内双平面超声联合超声造影在诊断肛周脓肿的应用价值J中国超声医学杂志,():李三强,赵亚楠应用超声术前诊断肛周感染的临床价值J浙江创伤外科,():谢丽玲,黄祖信,陈燕玲,等彩色多普勒超声高频线阵联合腔内探头检查对肛周脓肿患者诊断准确率的影响分析J医学理论与实践,():刘建红,段新云经直肠超声在肛周脓肿及伴发肛瘘患者临床诊断中的应用研究J实用医技杂志,():洪伟经直肠双平面超声及经体表高频超声在肛瘘诊断中的价值分析J中国现代药物应用,():李燕经直肠双平面超声联合经会阴部高频超声诊断肛瘘的研究D合肥:安徽中医药大学,杨君乐,宋华羽直肠腔内超声引导下穿刺置管引流治疗高位肛周脓肿的临床体会J浙江创伤外科,():张文龙,姚晔,李琼,等直肠腔内超声和MR I在复杂性肛瘘诊断中的对比分析J肿瘤影像学,():王华,申志扬,孙雪,等体表高频超声联合腔内超声术前诊断肛周脓肿的价值分析J中国肛肠病杂志,():王坚,罗观洋,李小玲,等经直肠双平面腔内超声用于诊断肛周脓肿的优势分析J基层医学论坛,():(责任编辑:罗芳)(上接第 页)X I ON GSQ,S HUA ILJ,L IXY,e t a l P o d o c y t i c i n f o l d i n g i nS c h i m k ei mm u n o o s s e o u sd y s p l a s i aw i t hn o v e lSMA R C A Lm u t a t i o n s:ac a s er e p o r tJBMCN e p h r o l,():C A S T E L L ANO MA R T I N E ZA,A C UA SS O T OS,VA R GA MA R T I N E Z R D L,e ta l D i f f e r e n t p h e n o t y p e s o fS c h i m k ei mm u n o o s s e o u sd y s p l a s i a(S I O D)i nt w os i s t e r sw i t ht h es a m em u t a t i o n i nt h eSMA R C A Lg e n eJ E n d o c rM e t a bI mm u n eD i s o r dD r u gT a r g e t s,():B E R T A I NAA,G R I MMPC,WE I N B E R GK,e t a l S e q u e n t i a ls t e mc e l l k i d n e yt r a n s p l a n t a t i o ni nS c h i m k e i mm u n o o s s e o u sd y s p l a s i aJ NE n g l JM e d,():S E V E R I N O M,G I A C OM I N IT,V E R R I N AE,e ta l R e v e r s i b l ec e r e b r a l v a s o c o n s t r i c t i o n c o m p l i c a t i n g c e r e b r a l a t h e r o s c l e r o t i c v a s c u l a rd i s e a s e i nS c h i m k e i mm u n o o s s e o u sd y s p l a s i aJ N e u r o r a d i o l o g y,():HUN T E RKB,L C K ET,S P R AN G E RJ,e t a l S c h i m k e i m m u n o o s s e o u sd y s p l a s i a:d e f i n i n gs k e l e t a lf e a t u r e sJ E u rJP e d i a t r,():P R A T O G,D E G R AN D I S E,MAN C A R D I M M,e ta l S c h i m k e i mm u n o o s s e o u sd y s p l a s i a,t w on e wc a s e sw i t hp e c u l i a rE E Gp a t t e r nJB r a i nD e v,():S C HM I D TB,C H R I S T E N HJ,H E R K E N R A T H P,e ta l C e r e b r a l c o m p l i c a t i o n s i nS c h i m k e i mm u n o o s s e o u s d y s p l a s i aJE u r JP e d i a t r,():(责任编辑:傅爱香)实用临床医学 年第 卷第期P r a c t i c a lC l i n i c a lM e d i c i n e,V o l ,N o