白介素17与系统性红斑狼疮发生发展相关的研究进展.pdf

综述303皮肤病与性病2023年10月第45卷第5期Dermatology and Venereology，Oct.2023，Vol.45，No.5【通信作者】邓丹琪，E-mail：【基金项目】国家自然科学基金（82160595）【收稿日期】2023-04-20综述白介素 17 与系统性红斑狼疮发生发展相关的研究进展孔迪，邓丹琪（昆明医科大学第二附属医院皮肤性病科，云南昆明650101）【摘要】近年来生物制剂已广泛用于各类皮肤病的治疗，原理在于可以阻断参与疾病发生的特定细胞因子来达到治疗疾病的目的。系统性红斑狼疮为一种累及多系统会危及生命的自身免疫性疾病，白细胞介素 17（IL-17）为狼疮发病核心过程的关键介质，开发一种针对 IL-17 的精准治疗方案无疑能使患者获益。本文将从 IL-17 与系统性红斑狼疮（SLE）的关系、抗 IL-17 疗法等方面进行综述，旨在为 IL-17 作为 SLE 治疗的靶点提供理论指导。【关键词】系统性红斑狼疮；白细胞介素 17；治疗靶点中图分类号：R593.24+1文献标志码：Adoi：doi：10.3969/j.issn.1002-1310.2023.05.003Research progress of interleukin 17 in the occurrence and development of Systemic Lupus ErythematosusKONG Di，DENG Danqi（Department of Dermatology and Venereology，Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650101，China）【Abstract】In recent years，biologics have been widely used in the treatment of various dermatological diseases，based on the principle that specific cytokines involved in disease development can be blocked for the purpose of treating the disease.SLE is a highly destructive autoimmune disease，and interleukin 17（Interleukin-17，IL-17）is a key mediator in the core process of lupus pathogenesis.Developing a precise therapeutic regimen targeting IL-17 will undoubtedly benefit patients.This article will review the relationship between IL-17 and SLE，and anti-IL-17 therapy，aiming to provide theoretical guidance for IL-17 as a target for SLE treatment.【Key words】Systemic lupus erythematosus；Interleukin-17；Therapeutic targets 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种涉及多基因、多分子的复杂性疾病，发病主要与遗传、免疫、环境、性激素有关，CD4+T 辅助细胞（T helper，Th）及细胞因子失调在 SLE 中普遍存在1，且与 SLE 的发展及预后密切相关2，与 SLE 发生有关的促炎细胞因子包括白细胞介素 12（IL-12）、白细胞介素 17（IL-17）、白细胞介素23（IL-23）等，IL-17 是激活炎症级联效应的主要细胞因子，可作用于成纤维细胞、免疫细胞和上皮细胞，诱导上述细胞分泌细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等炎性介质，促进和维持 SLE 炎症过程3。1Th17/IL-17 与 SLE 的关系 1.1Th17/IL-17 轴 在 SLE、狼 疮 性 肾 炎（lupus nephritis，LN）中的改变CD4+T 辅助（Th）细胞亚群中的 Th1、Th2、Th17 和 Th22 细胞参与 SLE 的自身免疫4，Th17 细胞及其分泌的 IL-17 处于 SLE 发病机制的核心位置5。狼疮的免疫特点为细胞内容物释放到细胞外、自身免疫耐受性破坏及自身抗体的产生，释放到细胞外的成分通过危险相关分子模式（danger-associated molecular patterns，DAMP）和 toll样受体 4（toll-like receptor4，TLR4）诱导抗原呈递细胞（antigen-presenting cell，APC）成熟，成熟的抗原呈递细胞产生促进 Th17 分化的关键细胞因子，这些细胞因子与 Th 细胞中的各种受体结合，通过信号转导和转录激活因子 3（signal transducer and activator oftranscription3，STAT3）通路诱导IL-17的产生，所以，狼疮患者存在 Th17/IL-17 轴的过度激活6，过度激活的 TH17/IL-17 轴促进狼疮肾脏纤维化、肾脏结构和功能的丧失，这是由于狼疮患者 Th17 细胞的迁304综述皮肤病与性病2023年10月第45卷第5期Dermatology and Venereology，Oct.2023，Vol.45，No.5移能力增强，并通过核因子 kappa B（nuclear factor-kappa B，NF-B）激活因子的活性和钙/钙调蛋白依赖性激酶 IV（calmodulin kinase IV，CaMK4）途径向肾脏募集 Th17 细胞所致6。在 SLE 患者和狼疮鼠中，靶器官中的 Th17 细胞数量及 IL-17 水平均增加，且与疾病活动相关7，表达 IL-17 受体的浆细胞在 IL-17 的刺激下产生抗 dsDNA 抗体和肾脏 IgG 抗体8，促进 SLE 的发生发展及器官损伤。1.2Th17 异常增殖参与 SLE 发生发展的机制Th17 细胞异常增殖促进了 SLE 的发生，介导 Th17 细胞异常增殖的过程包括异常的 T 细胞信号传导、环境中细菌的暴露9和肠道菌群失调10。人类 T 细胞嗜淋巴细胞病毒 1 型感染和 Epstein-Barr 病毒感染等过程促进 Th17 细胞的增殖分化11。异常增殖的 Th17 细胞通过促进 IL-17、RAR 相关孤儿受体-t、IL-22 和其他细胞因子的分泌来促进体内炎症参与 SLE的发展12。SLE 患者病变的皮肤、肺和肾脏中及狼疮小鼠模型中均检测到 Th17 细胞异常增殖11，异常增殖的 Th17 细胞可诱导血管炎症、促进白细胞募集、B 细胞活化和产生自身抗体13。此外，流式细胞术显示 SLE 患者调节性 T 细胞（regulatory T cell，Treg）数量减少、Th17 细胞数量增加，导致 Th17/Treg 细胞失衡14，这种失衡导致血清中自身抗体及肾脏中的IL-17 和 IL-6水平升高，引发肾脏炎症及器官损害15。狼疮中 STAT3 负责产生 IL-17 的上游信号传导过程，STAT3 可与转化生长 因 子（transforming growth factor-，TGF-）结合，导致 Th17 细胞标志性转录因子的表达增加，从而诱导 Treg 细胞转化为 Th17 细胞16，这些 Th17 细胞通过产生 IL-17 促进 SLE 疾病的发生。1.3IL-17 水平升高参与 SLE 发生发展的机制SLE 患者的血清 IL-17 水平显著高于对照组，尤其在SLE 合并 LN 患者更明显17，SLE 中诱导 Th17 细胞分化和 IL-17 异常表达的分子包括蛋白磷酸酶 2A（protein phosphatase2A，PP2A）、钙/钙调蛋白激酶 IV（calmodulin kinase IV，CaMK4）、Rho 相 关蛋白激酶（ROCK）和哺乳动物靶雷帕霉素复合物 1（mTORC1）等18，这些异常的 T 细胞受体（T cell receptor，TCR）信号通路导致自身反应性 T 细胞增殖，并促使生发中心（germinal center，GC）进一步分化为 B 淋巴细胞和滤泡辅助 T（follicular helper T，Tfh）细胞，产生 IgG 等自身抗体参与狼疮的发病10。首先，嗜中性粒细胞是 SLE 发病的关键细胞，IL-17 通过诱导其他炎症趋化因子和细胞因子的产生，从而促进单核细胞和中性粒细胞募集至靶器官，IL-17 与 B 细胞活化因子（B cell activating factor，BAFF）协同作用，以促进 B 细胞增殖和自身抗体的产生19。在易患狼疮的动物中，IL-17 可诱发嗜中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular trapping，NETs）的形成18，释放的细胞内物质会诱导浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cell，pDC）激活 I 型干扰素（interferon，IFN）途径，最终导致 T 细胞和 B 细胞过度活化，启动和维持 SLE的免疫学改变3，含有组织因子（tissue factor，TF）和 IL-17的 NETs可促进SLE 的终末器官损害20。其次，IL-17 诱导产生 IL-6，IL-6 为 Th17 诱导细胞因子，除促进 Th17 分化产生 IL-17 外，还能有效促进 B 细胞分化为浆细胞并产生抗 dsDNA 等自身抗体。IL-17/IL-6 轴的正反馈极大的促进了SLE的发展21。此外，IL-17 抑制 B 细胞的趋化因子 12（CXCL12）和趋化因子 13（CXCL13）依赖性化学趋化性，导致它们在生发中心（GC）中保留的时间延长，促进致病性性自身抗体的产生22。IL-17A 还与 IL-23 和其他 Th-17 相关细胞因子（如 IL-17 F、IL-22、IL-21）协同促进炎症、诱导器官组织损伤23。总之，IL-17水平升高可通过多种机制参与SLE的发生发展。2抑制 IL-17 可以减轻 SLE 自身免疫2.1靶向抑制 DN T/TH17 细胞产生的 IL-17精准医疗是以个体化医疗为基础，依靠基因测序技术快速发展起来的新医疗模式，意义在于利用疾病的生物标志物，如干扰素（interferon，IFN）、巨噬细胞迁移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）及其下游炎症细胞因子24（包括 IL-1、IL-6、TNF 和 IFN-）等，对 SLE、狼疮性肾炎（LN）患者进行遗传及病理生理学相关的免疫学分析，根据疾病特征解决个体患者的治疗需求25，达到有效控制疾病发作、改善预后的目的。目前靶向 IL-17 治疗 SLE 的策略包括直接靶向 IL-17 和抑制 Th17/DN T 细胞，从而减少其产生的 IL-17 的方法10。IL-17 可来源于 Th17 细胞、双阴性（double negative，DN）T 细胞、巨噬细胞和中性粒细胞26。在 SLE 进展期间，DNT 细胞及 Th17 细胞是 IL-17 的主要来源19，IL-17 基因缺陷可以改善 SLE 的一系列病理变化27。通过抑制 DN T/TH17 细胞产生的 IL-17 用于治疗 SLE、LN 的药物包括雷帕霉素（mTOR 通路抑制剂）与 IL-2 或全反式维甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）联合使用、钙/钙调蛋白激酶 IV（CaMK4）抑制剂、STAT3 信号抑制剂、干细胞疗法等，已经在实验中证实能改善狼疮症状6。CaMK4 是一种多功能丝氨酸/苏氨酸激酶，在 SLE、综述305皮肤病与性病2023年10月第45卷第5期Dermatology and Venereology，Oct.2023，Vol.45，No.5LN 患者和易患狼疮小鼠的 T 细胞中异常增加，在 T 细胞信号传导过程中通过激活各种转录因子调节基因表达，从而诱导 Th17 的分化28，使用 CaMK4 抑制剂（KN-93）治疗后，LN 患者的 T 细胞产生的 IL-17A 降低17、自身抗体生成减少，肾炎症状明显改善18，所以使用 CaMK4 抑制剂能够治疗SLE、LN。STAT3通路负责狼疮中IL-17 产生的信号转导，STAT3 直接结合 Th17 细胞的 IL-17 启动子，腹膜内注射小分子 STAT3 抑制剂可以延缓易患狼疮的 MRL/lpr 小鼠的蛋白尿的发生和降低自身抗体滴度29。STAT3 抑制剂如去甲斑蝥素已证实可以改善狼疮鼠症状19，调节 STAT3/IL-17 通路可以减少中性粒细胞浸润和 NETs 形成30，对狼疮有益。一种新型的中药四硫化四砷通过抑制产生 IL-17 的 DN T 细胞、抑制靶器官炎症细胞的浸润显著改善狼疮综合征，从而延长了 MRL/lpr 小鼠的存活时间31。此外，某些细胞因子如 IL-6、IL-1 或 IL-23 等可通过抑制 Th17 细胞的分化，减少 IL-17 的数量来治疗 SLE 并取得良好效果22。2.2IL-17 抑制剂直接针对 IL-17 治疗 SLE 的生物制剂有苏金单抗和依克珠单抗22，目前正在进行临床研究，包括苏金单抗在活动性 LN 患者中的安全性、有效性和耐受性（NCT04181762）及苏金单抗在狼疮皮肤表现中的安全性和有效性（NCT03866317）6。报告了一例以 IL-17 作为靶点治疗 LN 并取得良好效果的病例32，MicroRNA 是器官纤维化的潜在调节因子，SLE 患者 miR-125a-3p 可直接与 IL-17 mRNA 的 3 非翻译区（3 untranslated region，3UTR）结合，降低 IL-17 的水平来抑制肾脏纤维化的发展33。动物模型表明针对 IL-17 的生物制剂将是治疗 SLE 的一种有前途的选择，但 IL-17 在人类中的确切作用机制需要进一步研究。尽管抗 IL-17 疗法对易患狼疮小鼠具有良好疗效，但 SLE 是一种高度异质性疾病，抗 IL-17 疗法仅对由 IL-17 通路驱动的 SLE 患者有效，并非适合所有患者28，需要寻找参与狼疮发生的特异性生物标记物，有助于针对靶点精准治疗疾病，最大程度地使患者受益34。3结语综上所述，IL-17通过多重机制参与SLE的发展，狼疮鼠模型已证实抑制 IL-17 不仅可以改善狼疮鼠症状，还可以改善血清学指标，未来开发针对 IL-17 的生物疗法和小分子药物将是 SLE 的一种有前途的治疗策略。参考文献：1 Mai SZ，Li CJ，Xie XY，et al.Increased serum IL-36 and IL-36 levels in patients with systemic lupus erythematosus：Association with disease activity and arthritisJ.Int Immunopharmacol，2018，58：103-108.2 Park J，Jang W，Park HS，et al.Cytokine clusters as potential diagnostic markers of disease activity and renal involvement in systemic lupus erythematosusJ.J Int Med Res，2020，48（6）：300060520926882.3 Rafael-Vidal C，Prez N，Altabs I，et al.Blocking IL-17：A Promising Strategy in the Treatment of Systemic Rheumatic DiseasesJ.Int J Mol Sci，2020，21（19）：7100.4 Jin X，Chen J，Wu J，et al.Aberrant expansion of follicular helper T cell subsets in patients with systemic 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