超声造影表现评估乳腺癌患者血管生成拟态的可行性及其与Ki-67增殖指数的关系.pdf

ZIbe临床研究464-BME&ClinMed,July 2023,Vol.27,No.4生物医学工程与临床2 0 2 3年7 月第2 7 卷第4期网络出版时间：2 0 2 3-0 6-2 8 12：38：12 D0I：10.13339/j.c n k i.s g l c.2 0 2 30 6 2 6.0 0 2网络出版地址：https:/ 0 18 年3月至2 0 2 0 年3月收治的经手术病理诊断为乳腺癌患者18 6 例，年龄30 6 7 岁，平均年龄54.38 岁；肿瘤直径1.3 4.3cm，平均直径2.8 7 cm；肿瘤临床分期，I期52 例，期6 9例，期2 9例，IV期37 例；腋窝淋巴结转移8 7例，无转移99例。均于术前完善常规超声和超声造影检查，术后标本行病理检查。记录患者的临床病理特征和超声造影特征，采用免疫组织化学检测病理组织中Ki-67的表达水平,并通过高碘酸-希夫反应和CD34染色法进一步标记VM，根据其检测结果将其分为VM阳性组和VM阴性组。比较两组乳腺癌超声特征差异，并绘制受试者工作特性(ROC)曲线，根据ROC曲线下面积（AUC)分别评价各因素对VM阳性的鉴别诊断效能。结果18 6 例乳腺癌患者中VM阳性组48例,VM阴性组138 例。VM阳性组与VM阴性组患者的肿瘤直径、临床分期及腋窝淋巴结转移等临床病理特征对比，差异有统计学意义(P0.05)。VM 阳性组患者的特征为不规整形态、不清晰边界及快进快退和快进慢退增强模式；VM阴性组特征为形态规整、边界清晰，以慢进慢退和慢进快退增强模式。两组组间增强形态、增强边界、增强模式比较，差异有统计意义（P0.05）。RO C曲线分析结果显示，超声造影增强形态、增强边界及增强模式诊断VM阳性的AUC分别为0.746.0.778和0.6 8 2，其中增强边界的诊断价值最高，准确度为8 6.2%，灵敏度为6 9.4%，特异度为91.5%。Ki-67高表达组中VM阳性率为43.94%，较Ki-67低表达组VM阳性率2 0.37%明显偏高（P0.05）。结论乳腺癌患者普遍存在VM、K i-6 7 高表达，两者表达水平密切相关，且VM阳性的超声造影特征存在明显特点，多表现为边界不清晰、形态不规整，增强模式为快进快退关键词：超声造影；乳腺癌；血管生成拟态（VM）；影像特征；Ki-67；评估价值中图分类号：R737.9;R445.1文献标识码：A文章编号：10 0 9-7 0 9 0(2 0 2 3)0 4-0 46 4-0 7Feasibility of contrast-enhanced ultrasound in evaluating vascular mimicry in breast cancer patients and relationshijetweenVMandKi-67proliferationindexSONG Peng-yuan,LlIU Li-na,CI Li-na,WANG Zhuo,FU Zhao-hu,HANG Hong-ruic(a.Department of Function;b.Medical Center;c.Department of Pathology,Xingtai Third Hospital,ingtai054000,Hebei,China)Abstract:Objective To explore the feasibility of evaluating vascular mimicry(VM)in breast cancer patients by contrast-en-hanced ultrasound and the relationship between VM and Ki-67 proliferation index.Methods From March 2018 to March2020,a total of 186 breast cancer famale patients confirmed by operative pathology were enrolled,which aged 30-67 yearsold with mean age of 54.38 years old;tumor diameter was 1.3-4.3 cm with mean diameter of 2.87 cm;for tumor clinicalstage,there were 52 cases of stage I,69 of stage I,29 of stage II and 37 of stage IV;87 cases of axillary lymph node metas-tasis and 99 of non-metastasis.The routine ultrasound and contrast-enhanced ultrasound were performed before operation,andpathological examination was performed on postoperative specimens.The clinical pathological characteristics and contrast-en-hanced ultrasound characteristics of patients were recorded.The expression level of Ki-67 in pathological tissues was detectedby immunohistochemistry,and VM was further labeled with periodic acid-Schiff(PAS)and CD34 staining.According to detec-tion results,all of them were divided into VM-positive group and VM-negative group.The ultrasound characteristics of breastcancer were compared between 2 groups,and the receiver operating characteristic(ROC)curve was drawn.The area underROC curve(AUC)was used to evaluate differential diagnostic efficacy of each factor for VM positive.Results There were 48cases in VM-positive group and 138 in VM-negative group.There were significant dfferences in tumor diameter,clinical stageand axillary lymph node metastasis between 2 groups(P 0.05).The patients in VM-positive group were characterized by irreg-ular morphology,unclear boundary,as well as enhancement mode of fast-forward and fast-backward and fast-forward and slow-backward;VM negative group was characterized by regular shape,clear boundary,as well as enhancement mode of slow-forwardand slow-backward.The differences in enhancement morphology,enhancement boundary and enhancement mode between 2作者单位：邢台市第三医院a.功能科；b.体检中心；c.病理科，河北邢台0 540 0 0作者简介：宋鹏媛（198 8 一），女，河北邢台市人，本科，主治医师，主要从事乳腺癌超声诊断研究。电话：1393190 8 537。E-mail：s p y 3198 12 6.c o m。基金项目：邢台市科技局重点研发计划项目（2 0 2 1ZC110）版权保护，不得翻录。BME&ClinMed,July2023,Vol.27,No.4465-生物医学工程与临床2 0 2 3年7 月第2 7 卷第4期groups were statistically significant(P 0.05).The results of ROC curve analysis showed that AUC values of contrast-enhanced morphology,enhanced boundary and enhanced mode in diagnosis of VM positivity were 0.746,0.778 and 0.682,respec-tively.The diagnostic value of enhanced boundary was the highest,with accuracy of 86.2%,sensitivity of 69.4%and specificityof 91.5%.The positive rate of VM in Ki-67 high expression group was 43.94%,which was significantly higher than that in Ki-67low expression group(20.37%)(P 3年的医师进行,并由另1名相同资历的医师对结果进行再次核实，取2 名医师的共同意见1.2.3术后病理检查1.2.3.1苏木精-伊红染色和CD34-高碘酸-希夫反应双染色（(1)苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色法：以4%甲醛溶液固定标本后，行石蜡包埋、切466-BME&Clin Med,July 2023,Vol.27,No.4生物医学工程与临床2 0 2 3年7 月第2 7 卷第4期片、HE染色。待水化后，以苏木精染核、碳酸锂液返蓝处理。所有操作均参照试剂盒说明书执行，置于光学显微镜下进行观察(2)CD34-高碘酸-希夫反应双染色：组织切片二氨基联苯胺（diaminobenzidine,DAB）显色完全后，终止显色反应，将切片置于过碘酸溶液中进行氧化反应（室温条件下）5min，蒸馏水漂洗3次，而后将Schiff液滴加至组织块上进行避光反应，15min后，以苏木精衬染、分化液分化、树胶封片，完成所有染色步骤。1.2.3.2免疫组织化学染色包石蜡切片脱蜡至水化，根据SP法执行操作，将Ki-67、CD 34第一抗体分别滴加至不同载玻片同一个组织块的切片上，4条件下孵育过夜，室温下孵育相应的抗体15min，而后DAB显色、苏木精复染，中性树胶封片，观察Ki-67阳性表达情况。1.2.3.3判定标准VM阳性判定标准：CD34染色结果呈阴性的肿瘤细胞构成含有血细胞的管腔,且其高碘酸-希夫反应染色结果为阳性。Ki-67阳性判定标准：细胞核呈棕黄色,判断标准参照文献11。根据阳性细胞占比进行评分，占比不高于4%为0 分；占比5%2 5%为1分；占比26%50%记为2 分；占比51%7 5%记为3分；占比不低于7 6%记为4分。而后根据染色强度进行评分。0 分：未着色；1分：黄色；2 分：棕黄色；3分：棕褐色。每个标本的表达强度根据两项评分乘积进行分级：1级为阴性（-）;2 级为弱阳性（+);3级为中度阳性（+);4级为强阳性（+);低于3分记为低表达；4分记为高表达。1.3统计学方法采用SPSS19.0进行数据分析。计数资料以例（%）表示，行?检验。预测评估价值采用受试者工作特性(receiver operating characteristic,ROC)曲线。P0.05为差异有统计学意义,P0.01为差异有显著统计学意义。2结果2.1乳腺癌VM阳性及阴性患者临床病理特征比较186例乳腺癌患者，其中VM阳性患者48 例（2 5.8 1%）。肿瘤平均直径为（2.8 7 1.54）cm。根据患者的VM诊断结果将其分为VM阳性组（n=48)和VM阴性组（n=138）,两组肿瘤直径、临床分期及腋窝淋巴结转移等临床病理特征对比，差异有显著统计学意义（x=31.908、31.2 13、15.0 42,P5023(47.92)68(49.28)235(72.92)37(26.81)213(27.08)101(73.19)肿瘤临床分期/例(%)32.3330.000I期5(10.42)46(33.33)期10(20.83)59(42.75)期16(33.33)13(9.42)IV期17(35.42)20(14.49)腋窝淋巴结转移/例（%）15.0420.000有34(70.83)53(38.41)无14(29.17)85(61.59)2.2超声影像表现2.2.1常规超声表现常规超声显示病灶多呈低回声，形态不规整，边界不清晰（90.32%，16 8/18 6），其中31例患者肿块内部可见钙化灶，呈斑片状或点状。156 例患者肿块内部及其周边可见丰富彩色血流信号，且可见穿通支。2.2.2VM阳性组与VM阴性组患者超声造影特征比较VM阳性组患者的超声造影特征为不规整形态、不清晰边界及快进快退和快进慢退增强模式；VM阴性组患者的超声造影特征为形态规整、边界清晰，以及慢进慢退和慢进快退增强模式。两组间增强形态、467-生物医学工程与临床2 0 2 3年7 月第2 7 卷第4期BME&Clin Med,July 2023,Vol.27,No.4增强边界、增强模式对比,差异有显著统计意义（x=38.041、52.92 6、32.534,P0.05)。见表2 和图1、2。表2 VM阳性组与VM阴性组患者超声造影特征比较例(%)Tab.2Comparison of contrast-enhanced ultrasound features between 2 groupscases(%)项目VM阳性组VM阴性组XP造影均匀性0.7110.399有充盈缺损22(45.83)73(52.90)无充盈缺损26(54.17)65(47.10)增强强度3.0450.081高增强23(47.92)86(62.32)非高增强25(52.08)52(37.68)增强形态38.0410.000规整10(20.83)99(71.74)不规整38(79.17)39(28.26)增强边界53.9260.000清晰10(20.83)110(79.71)不清晰38(89.17)28(20.29)增强模式32.5340.000快进快退18(37.50)22(15.94)快进慢退17(35.42)15(10.87)慢进快退7(14.58)52(37.68)慢进慢退6(12.50)49(35.51)BA、B：表现为形态不规整，边界不清晰，增强模式为快进快退；C：病理诊断结果提示VM阳性（2 0 0)图1VM阳性组超声造影图和病理图Fig.1 Images of contrast-enhanced ultrasound and pathological in VM-positive groupBA、B：表现为形态规整，边界清晰，慢进慢退模式；C:VM阴性病理图片（2 0 0)图2 VM阴性组超声造影图和病理图Fig.2Images of contrast-enhanced ultrasound and pathological in VM-negative group2.3超声造影特征鉴别诊断VM阳性的ROC曲线分析ROC曲线分析结果显示，超声造影增强形态、增强边界、增强模式诊断VM阳性的ROC曲线下面积（area undercurve，A U C）分别为0.7 46、0.7 7 8、0.682，其中增强边界的诊断价值最高，准确度为86.2%，灵敏度为6 9.4%，特异度为91.5%。见图3、表3。468-BME&Clin Med,July 2023,Vol.27,No.4生物医学工程与临床2 0 2 3年7 月第2 7 卷第4期1.0r0.80.6曲线源0.4增强形态增强边界0.2增强模式一参考线000.20.40.60.81.01-特异度图3超声造影特征鉴别诊断VM阳性的ROC曲线Fig.3ROC curve of contrast-enhanced ultrasound features indifferential diagnosis of VM-positive2.4乳腺癌病理组织中Ki-67的表达情况与VM表达的相关性Ki-67的免疫组织化学染色结果示,Ki-67高度表达，表达率为7 0.97%（132/18 6）。Ki-67高表达组中VM阳性率为43.94%（58/132），较Ki-67低表达组VM阳性率2 0.37%（11/54）明显偏高（x=9.123，P 2 cm,合并腋窝淋巴结转移及临床分期较晚的患者人数明显多于VM阴性组，这表明VM具有较高的侵袭性。笔者研究通过超声造影表现来评估乳腺癌患者的VM表达情况，结果显示，VM阳性组患者的超声造影特征与VM阴性组间差异存在显著统计学意义，增强模式明显不同。分析其原因可能是因为肿瘤中心和肿瘤边缘地带的VM较多，加上VM结构多不规则，彼此链接构成环状网络通路，并活跃度较高，故在形态上呈现为形状不规则、边界不清晰17.18。此外，VM呈阳性的肿瘤可能会使得乳腺癌细胞的侵袭性增强。但笔者研究中VM阳性病灶超声造影结果中,未见病灶扩大或内部充盈缺损,这可能与VM具有一定的血液运行功能，可保障血液供应，进而未导致缺血坏死469BME&Clin Med,July 2023,Vol.27,No.4生物医学工程与临床2 0 2 3年7 月第2 7 卷第4期的发生。此外,VM主要是对肿瘤细胞的血液运行转移有促进作用，并非是促进其周边浸润，因此也未见其周边出现边缘扩大的情况。笔者研究通过绘制ROC曲线对各因素鉴别VM阳性的诊断效能进行了分析,结果显示,超声造影增强形态、增强边界及增强模式诊断VM阳性的ROCAUC分别为0.7 46.0.7 7 8 和0.6 8 2，其中增强边界的诊断价值最高，准确度为8 6.2%，灵敏度为6 9.4%，特异度为91.5%。这表明VM形成的不规则管道样结构可影响肿瘤的形态，即可导致肿瘤细胞形态倾向不规整,边界模糊；且VM的形成对肿瘤细胞增殖生长具有显著的促进作用,使其侵袭性明显增强，在超声造影图像中便表现为快进快退模式。由此可见，超声造影表现评估乳腺癌患者VM的可行性较高。Ki-67是一种与细胞增殖和复制密切相关的增殖细胞核蛋白抗原,其表达浓度与细胞周期的变化相关。Ki-67是反映肿瘤增殖活力的敏感指标,其表达水平与恶性肿瘤的发生、发展及分化过程均显著相关。刘月平19 指出,乳腺癌患者肿瘤组织中的Ki-67与病情发展呈正相关。任爱雄等2 0 研究也得出了相似的结论。崔刚等2 1 指出,Ki-67与血管内皮生长因子、Flt-1等指标无明显相关性。与VM相似,Ki-67也可促进肿瘤侵袭、转移、浸润，加速肿瘤进展，降低传统抗肿瘤血管治疗效果。笔者研究结果显示,Ki-67高表达组中VM的阳性率较低表达组显著偏高。这表明Ki-67与VM 两者可能对肿瘤细胞的浸润、转移过程具有协同促进的作用，有望成为辅助临床诊断乳腺癌的参考指标。综上所述,VM和Ki-67在乳腺癌患者中均高度表达，且两者的表达水平存在一定的联系,Ki-67可能参与了VM的生成过程；超声造影表现对乳腺癌患者VM的诊断价值较高，可辅助临床鉴别VM阳性者。但笔者研究还存在较大局限性，一方面笔者研究的样本量较小，研究结论仍需扩大化试验验证准确度；另一方面未能深人探讨Ki-67是否参与VM的生成过程及具体参与机制，未来将针对以上问题，展开更深入研究。参考文献：1 Barzaman K,Karami J,Zarei Z,et al.Breast cancer:Biology,biomarkers,and treatmentsJ.Int Immunopharmacol,2020,84:106535-106535.2 J Thorat MA,Balasubramanian R.Breast cancer prevention inhigh-risk womenJ.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol,2020,65:18-31.3 J Mody K,Baldeo C,Bekaii-Saab T.Antiangiogenic therapy incolorectal 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7)干细胞保护机体胃黏膜背后的分子机制被发现据TakadaH2023年6 月2 9日NatCommun,2023，14（1)：37 50-37 50 报道，日本研究人员发现了两种特殊的信号通路或许在干细胞分化的调节过程中扮演着关键角色胃主体是脾胃的主要组成部分，由壁细胞、主细胞、隐窝细胞和颈细胞组成，这些特化的上皮细胞中的每一个在机体消化过程中都扮演着重要角色，且能通过干细胞的分化所形成的新细胞来不断对其进行补充。这一过程的缺陷常常会导致诸如肠上皮化生(intestinal metaplasia)和胃癌等胃部疾病的发生，然而负责干细胞更新和分化背后的分子机制，以及胃部稳态维持背后的分子机制，目前研究人员并不清楚。能诱导干细胞分化为特定的胃部细胞类型的信号通路尚未得到证实，为了解决这一问题，研究人员利用了由日本理化研究所所开发的名为Quartz-Seq2的最精确的单细胞RNA测序技术进行研究，以及对来自胃腺分离的细胞进行体外胃部检测，同时利用小鼠模型进行体内实验，这种组合性的方法就能促使研究人员描绘出干细胞分化为隐窝细胞、颈细胞和壁细胞谱系的基因表达动态学变化，并能确定调节窝细胞分化的特殊信号通路。利用伪时间依赖性的基因分析（其能提供细胞在分化过程中的不同阶段的基因表达相关信息）及体内和体外实验，研究人员识别出了转化生长因子-表皮生长因子受体-细胞外信号调节激酶(TCF-ECFR-ERK)信号通路或许主要负责干细胞分化为分泌黏液的隐窝细胞。研究人员还注意到，当ECFR被抑制时，所产生的隐窝细胞就会较少，这就表明，在小鼠机体中，这通路或许是胃部干细胞分化为隐窝细胞所必需的；此外，研究人员还识别出了肿瘤坏死因子配体超家族成员：活化的白细胞12 核因子kappa轻链增强子（TNFSF12-NF-kB)信号通路，并注意到其或能帮助维持胃上皮细胞处于其未分化的状态ECFR信号往往与胃癌的发生有着复杂的关联，而多种ECF受体往往会在多种癌症中过度表达，然而，令研究人员惊诉的是，通过进行单细胞分析后发现，EGFR信号在健康的胃部稳态中具有促进分化的作用，而并不是有丝分裂的作用。该研究是研究人员理解健康胃部中维持细胞稳态背后机制研究的第一步。相关研究让研究人员非常鼓舞，目前他们已经证明了TGF-EGFR-ERK和NFSF12-NF-kB能形成健康胃部上皮稳态的微调节框架，这或许就为研究人类其他胃部疾病发生的分子机制奠定了一定的基础。