肾病年会讨论部分.doc

原发性肾病综合征伴甲状腺功能减退
病历摘要
患者，男，68岁，湖北人。因颜面部及双下肢水肿1周前后两次入院。

第一次住院

患者因“颜面部及双下肢水肿1周”于2007年12月30日入院。
现病史：患者一周前无明显诱因出现颜面部及双下肢水肿，按之凹陷，伴尿液泡沫增多，伴小便量减少，具体量不详，无尿频尿急尿痛，无肉眼血尿，无腰痛，无发热，无胸闷喘憋，无呼吸困难，无腹胀，院外未特殊检查及治疗，今来我院，门诊测血压150/90mmHg，查尿常规红细胞99.5/uL，尿蛋白3+，以“蛋白尿血尿待查：慢性肾炎？”收住。入科时患者精神状态一般，体力稍减退，食欲食量一般，睡眠尚可，体重无明显变化，大便正常，小便量较平时减少。

既往史：否认高血压、糖尿病、心脏病、慢性肾炎、肝炎、结核、疟疾病史，否认心脏病史，否认脑血管疾病、精神疾病史，否认手术、外伤、输血史，否认食物、药物过敏史，预防接种史不详。
个人史：生于湖北省，久居当地，无疫区、疫情、疫水接触史，无牧区、矿山、高氟区、低碘区居住史，无化学性物质、放射性物质、有毒物质接触史，无吸毒史，无吸烟饮酒史，已婚，结婚46年，配偶身体健康，育有1子、1女，体健。
家族史：父母亲均去逝，死因不详，否认家族性遗传病史。

体格检查：体温：36.03℃，脉搏：64次/分，呼吸：19次/分，血压：160/100mmHg，身高：171cm，体重：65kg，神志清楚，查体合作。全身皮肤粘膜无黄染，无皮疹、皮下出血、皮下结节，无肝掌、蜘蛛痣。全身浅表淋巴结无肿大。眼睑轻度水肿，结膜正常，眼球正常，巩膜无黄染；耳、鼻、口腔、咽部检查未见异常。颈软，无抵抗，颈动脉搏动正常，颈静脉无怒张，气管居中，肝颈静脉回流征阴性，甲状腺正常。胸廓正常，胸骨无叩痛。双肺叩诊清音，双肺呼吸音清晰，双肺未闻及干、湿性啰音。心前区无隆起，心尖搏动正常，心浊音界正常，心率64次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，无心包摩擦音。腹平坦，无腹壁静脉曲张，腹部柔软，无压痛、反跳痛，腹部无包块。肝脾均未触及，移动性浊音阴性，肾区无压痛叩击痛，肠鸣音正常。双下肢中度凹陷性水肿。四肢肌力、肌张力未见异常，双侧肱二、三头肌腱反射正常，双侧膝、跟腱反射正常。

实验室检查：
血常规：Hb 132g/L, WBC 7.56×109/L, N 67%， PLT 204×109/L；血沉：39mm/h。尿液检查：尿常规蛋白3+，红细胞镜检102/uL，余正常；24h尿蛋白定量1.75g/24h ( 610 ml)以及3656mg（960ml）。大便未见异常，潜血阴性。

血清生化：总蛋白 43.2g/L，白蛋白 22.5g/L, 球蛋白20.7g/L，总胆红素 4.6umol/L，直接胆红素 2.0umol/L, 谷丙转氨酶 10.9U/L，谷草转氨酶 25.3U/L，γ-谷氨酰基转移酶 10.9U/L,碱性磷酸酶 64.8U/L,肌酐96.7 umol/L，尿素氮12.69 mmol/L, 葡萄糖 3.82mmol/L,尿酸408.7umol/L,二氧化碳结合力18.5mmol/L,钾5.67mmol/L,钠146.7mmol/L,氯112.97mmol/L，钙 0.73mmol/L，磷1.89mmol/L。胆固醇3.89mmol/L,甘油三酯0.71mmol/L，载脂蛋白A 1.01g/L, 载脂蛋白B 0.55g/L,高密度脂蛋白胆固醇1.10mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.16mmol/L。

免疫学检查：血清IgG 5.42g/L, IgA 2.86g/L,IgM 0.79g/L, 补体C3 0.83g/L, 补体C4 0.18g/L, 自身抗体检查：ANA、ds-DNA、抗Sc1-70抗体、抗Jo-1抗体、抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体等均为阴性。pANCA以及cANCA均阴性。抗O(ASO)22.27U/mL。尿本周氏蛋白多次检测均阴性。血清蛋白电泳：白蛋白45.2%，Alpha1 4.6%，Alpha2 22.4%，Beta 17.1%，Gamma 10.7%。尿蛋白电泳：Beta2微球蛋白、溶菌酶、视黄醇均为0，游离清链0.5%，Alpha1微球蛋白1.1%，二聚体4.5%，白蛋白46.5%，转铁蛋白11.3%，IgGIgA 12.2%，结合珠蛋白23.9%。

血清传染病（乙肝、丙肝、梅毒、HIV）四项均为阴性；凝血功能正常；肿瘤标志物均正常。
核医学检查：血清游离T3 0.84pmol/L（参考值3.19-9.15），游离T4 4.02pmol/L（参考值9.11-25.47），高灵敏TSH 7.26uIU/ml（参考值0.3-5），TG 6.25%（参考值 <30%），TM 5.51%（参考值 <20%）。

双肾彩超：双肾轮廓清楚，形态正常，左肾大小约12.1×6.7×6.2cm，右肾大小约11.5×4.8×5.3cm，左肾实质厚2.0cm，右肾实质厚1.8cm，皮质髓质界限清晰，实质回声增粗增强，肾盂无分离，双输尿管无扩张。
CDFI：双肾内血流信号分布未见异常。
PW：左主肾动脉血流频谱 S：52cm/s，D：20cm/s，RI 0.61。
右主肾动脉血流频谱 S：54cm/s，D：16cm/s，RI 0.69。

心电图：窦性心律，正常心电图。
心脏彩超：升主动脉（3.7cm）增宽，室间隔（1.2cm）稍厚。
胸部正位片：双侧胸腔少量积液。
眼底检查：A:V+1：2～1：3，血管迂曲明显，黄斑中心反光弱，色素紊乱，未见出血、渗出。
胸腔穿刺抽液检查提示漏出液。

第一次住院出院诊断：
1. 蛋白尿待查：慢性肾炎？肾病综合征？良性小动脉性肾硬化症？
2. 高血压3级，极高危
3. 甲状腺功能减退

治疗：患者拒绝肾穿刺活检，住院期间给予洛汀新10mg 2次/日、代文胶囊80mg 1次/日降压，百灵胶囊、左甲状腺片50ug 1次/日治疗，以及低分子右旋糖苷、白蛋白注射液、利尿治疗，病情稍稳定后给予强的松60mg 1次/日口服，患者水肿逐渐消退于2008年1月30日出院。出院后坚持服用口服激素以及降压药物治疗。

第二次住院

患者第一次出院后坚持服用激素以及降压药物，间断复查24小时尿蛋白，尿蛋白逐渐减退，强的松减至15mg 1次/日时，再次出现颜面部及双下肢水肿于2008年7月24日再次入住我科。
体格检查：生命体征正常。颜面部以及双下肢水肿，余无明显异常。
实验室检查：
血常规：正常，尿常规蛋白3+，红细胞镜检54/uL，余正常；24h尿蛋白定量5.685g/24h ( 900 ml)。 大便未见异常，潜血阴性。血清生化：总蛋白 53.7g/L，白蛋白 31.4g/L, 球蛋白22.3g/L，肌酐63.9 umol/L，尿素氮9.37 mmol/L,尿酸282.2umol/L,胆固醇5.7mmol/L,甘油三酯1.29mmol/L。免疫学检查：血清IgG 6.57g/L, IgA 2.44g/L,IgM 0.92g/L, 补体C3 1.16g/L, 补体C4 0.31g/L, 自身抗体检查：ANA、ds-DNA、抗Sc1-70抗体、抗Jo-1抗体、抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体等均为阴性。pANCA以及cANCA均阴性。尿本周氏蛋白多次检测均阴性。血清传染病（乙肝、丙肝、梅毒、HIV）四项均为阴性；凝血功能正常；肿瘤标志物均正常。核医学检查：血清游离T3 1.02pmol/L（参考值3.19-9.15），游离T4 5.34pmol/L（参考值9.11-25.47），高灵敏TSH 6.83uIU/ml（参考值0.3-5），TG 8.32%（参考值 <30%），TM 5.54%（参考值 <20%）。
双肾彩超：未见明显异常。
心电图：窦性心律，正常心电图。
心脏彩超：升主动脉增宽，室间隔稍厚。
胸部正位片：双侧胸腔少量积液。
双眼底检查提示双眼底动脉硬化样改变。
肾脏病理
光镜所见：取材好，2条皮质组织，共22个肾小球，无分叶，5个球性硬化，1个节段硬化，余肾小球体积大小不一，细胞数80-100个/球，系膜细胞轻度增殖，2-4份额/系膜区，系膜基质增多，系膜区轻度节段增宽，1个肾小球系膜区少数节段明显重度加重，1处见内皮细胞泡沫变性，毛细血管袢开放好，轻度僵硬、扩张状，浸润细胞0-3个/球，主为单个核细胞，部分毛细血管袢内见多量红细胞堆积，少数球囊粘连，1处“顶部”病变，囊壁轻度节段不规则增厚伴少量分层，节段壁层上皮细胞泡沫变性。PAS-Masson：节段肾小球基底膜空泡变性。小管间质病变轻-中度，弥漫小管上皮细胞浊肿、少数细胞颗粒变性、少量小管上皮细胞扁平，管腔内见少量蛋白管型及红细胞管型。间质区域小灶性增宽，散在纤维组织增生及单个核细胞浸润。少数小动脉平滑肌细胞空泡变性。碱性刚果红染色阴性。
荧光所见：荧光镜下见2个肾小球：IgA(++)及C1q（++）肾小球系膜区及毛细血管袢颗粒状沉积；IgG（-）、IgM（-）、C3（-）及4（-）。
小结：肾小球FSGS样病变；小管间质病变轻-中度；小动脉平滑肌细胞空泡变性。
电镜结果：送检肾组织电镜下可见1个肾小球。毛细血管袢排列基本规则。内皮细胞无明显增生和肿胀，。毛细血管基底膜无明显变化，未见明显电子致密物沉积。足突弥漫性融合。系膜节段性轻度增生，部分节段系膜基质内可见少量电子致密物沉积，肾间质纤维增生明显。

第二次住院出院诊断：
1.原发性肾病综合征、肾小球FSGS样病变、继发性甲状腺功能减退
2.高血压3级，极高危

治疗：给予甲强龙40mg 1次/日共1周静脉注射治疗后，改为强的松60mg 1次/日口服，缓慢减量。并用洛汀新10mg 1/日、代文胶囊80mg 1次/日、硝苯地平缓释片10mg 2次/日降压。拜阿司匹林片100mg 1次/日抗血小板预防血栓治疗。激素再次足量治疗后肝肾功能恢复正常，尿常规蛋白阴性，24小时尿蛋白定量210mg（1540ml）。

讨论
1.良性小动脉肾硬化症与肾病综合征的鉴别：
患者为老年男性，以颜面部及双下肢水肿起病，临床表现为水肿、低蛋白血症、大量蛋白尿、高脂血症等肾病综合征症候群，同时患者有高血压，有高血压靶器官损害证据（心脏彩超以及眼底动脉检查均有动脉硬化改变，蛋白尿等），不排除良性小动脉肾硬化症。良性小动脉性肾硬化症的诊断标准[1]：（1）必需条件：①为原发性高血压；②出现蛋白尿前一般有5年以上的持续性高血压[程度一般>150/100mmHg(20.0/13.3kPa)]；③有持续性蛋白尿（一般为轻至中度），镜检有形成分少；④有视网膜动脉硬化或动脉硬化性视网膜改变；⑤除外各种原发性及继发性肾脏疾病。（2）辅助或参考条件：①年龄40-50岁以上；②有高血压左心室肥厚、冠心病和心力衰竭；③有动脉硬化或脑血管意外史；④血尿酸升高；⑤肾小管功能损害先于肾小球功能损害；⑥病程进展缓慢。病理诊断：肾小动脉硬化程度与肾小球、肾小管和肾间质缺血纤维化病变程度一致，符合原发性高血压引起的良性小动脉肾硬化改变。
患者第一次住院拒绝肾穿刺活检，激素治疗有效，以及第二次住院肾活检，证实了患者有原发性肾小球疾病，而不是良性小动脉性肾硬化症。所以，临床工作中，当患者有大量蛋白尿，有肾病综合征倾向时，应肾活检明确病理类型。本病例如果按照良性小动脉性肾硬化症治疗，那只能使用降压药物以及冬虫夏草等，肯定延误肾脏病的治疗。
2.肾病综合征与甲状腺功能减退
患者临床符合肾病综合征，同时伴随有甲状腺功能减退。

参考文献:
[1] 郑法雷， 章友康， 陈香美，等.肾脏病临床与进展[M].北京：人民军医出版社，2005，98-106.

丁香视野
原发性肾病综合征与甲状腺功能减退
甲状腺素的主要生物作用是促进物质与能量代谢以及生长和发育过程。甲状腺是其主要的合成场所。肾脏在甲状腺激素的合成、代谢过程中也发挥重要作用，肾脏疾病时可发生甲状腺激素分泌、代谢的异常［1］。机体在严重创伤、疾病或应激时，甲状腺在末梢的转运与代谢、TSH分泌的调节有时甲状腺功能会发生改变。这些改变单独或共同作用，可导致甲状腺素血浓度的改变，但并非甲状腺本身病变所致，故称之为甲状腺功能正常性病变综合征（sick euthyroid syndrome，SES）［2］。SES的一个重要临床特点是虽然血清T3、T4水平下降，但大多数患者并无甲减的表现。
关于肾病综合征的甲状腺激素变化报道不尽相同，一般认为肾病综合征初期血TT3、FT3下降，尿液中甲状腺素结合球蛋白（TBG）和甲状腺素结合前白蛋白（TBPA）均明显升高，由于甲状腺合成甲状腺素增加故血液TT4、FT4、TSH大多正常，不出现甲状腺功能减退的表现，但严重持续的肾病综合征可出现TT3、TT4明显下降，TSH上升，可能与肾病病人长期限盐，限制了碘的摄入，导致甲状腺激素合成减少[3]。肾病综合征时甲状腺激素变化可能与下列因素有关：大量甲状腺结合球蛋白和T3、T4随蛋白尿丢失，甲状腺T4分泌减少，腺外T4向T3转化减少，５'-脱碘减慢，rT3清除率下降，垂体TSH分泌减少，TRH分泌和代谢异常，生长抑素分泌和代谢异常可直接抑制TRH分泌。但是最主要的因素仍是大量甲状腺结合球蛋白和T3、T4随蛋白尿丢失，Chadha[4]等通过实验进一步证实了通过切除双侧肾脏，逆转了先天性肾病综合征患儿的甲状腺功能减退。吴道奇［5］等研究发现儿童原发性肾病综合征存在暂时性甲状腺功能低下，其原因之一与尿蛋白大量排泄致尿中T3、T4丢失增加有关。本实验也得出类似的结论，常规激素治疗肾病综合征合并甲减患者，激素敏感的患者甲状腺功能可以逐渐恢复，对激素不敏感的患者甲状腺功能不能恢复，可能因为该部分患者蛋白尿没有缓解，甲状腺结合球蛋白继续从尿中丢失。
PNS患者甲状腺功能暂时性减低认为是机体的一种保护性适应机制，可减低代谢率，减少机体分解代谢，节约体内能量，减少蛋白质消耗和产生过量的非蛋白氮，从而减轻肾脏的负担［6］。但有些学者观察到甲状腺功能状态与组织糖皮质激素受体水平有关，甲状功能降低可引起体内糖皮质激素受体减少。Spanjaard［7］等还认为T3呈低水平时，甲状腺激素受体ɑ1可抑制糖皮质激素受体介导的转录活性，使糖皮质激素受体基因表达降低。这可能是部分NS患儿对激素治疗反应不佳的重要原因之一，同时可以解释这部分患儿予甲状腺激素替代治疗后获得缓解的这一事实［8］。其机制可能是甲状腺水平的升高使每个组织细胞上的激素受体数目增加，并使其发生构象改变，由不能结合激素的非活化状态转为与激素结合的状态，同时使低亲和力的受体结合位点增加。
左甲状腺素作用机制与甲状腺素片相似，口服吸收50%，起效缓慢、平稳，近似于生理激素。本实验证明，C1组、T组在常规激素治疗基础上加用小剂量左甲状腺素后6个月TT3、FT3、TT4、FT4水平升高较治疗前有显著性差异，且T1组TT4、FT4水平升高较C1组升高显著性差异，分析原因为左甲状腺素为T4，70%～80%T3由T4在5'-脱单碘酶作用下于外周组织中生成，故TT3及FT3虽升高但差异无显著性。另外，左甲状腺素组治疗后尿蛋白阴转天数明显缩短，缓解率明显高于一般治疗组，其机制为甲状腺素在肝、肾、肌肉中浓集，甲状腺素的酚基主要在肾脏和巯基结合。动物试验证明，补充T3后能使减少的近端肾小管直径与数量、肾小管刷状缘膜囊Na+-K -ATP酶恢复［9］。应用左甲状腺素后提高了甲状腺素浓度，促进了蛋白质和酚基合成，甲状腺素进入细胞内可能保持游离状态，或与低亲和力的胞浆受体，或与高亲和力的核酸及线粒体结合［10］，改善细胞代谢，使肾循环改善，从而使肾基底膜得以恢复，肾功能恢复，使PNS病情缓解。
综上述，PNS患者存在暂时性甲状腺功能低下状态，多数患者随病情好转而逐渐恢复，对PNS患者要常规动态观察甲状腺功能，对估计病情、判断预后、指导治疗有重要意义。对PNS合并甲减者，应在常规治疗的基础上给予小剂量左甲状腺素，有利于尿蛋白转阴，缩短病程，提高缓解率，尤其是对激素不敏感的患者，至于甲状腺激素替代治疗的剂量和疗程需要进一步探讨和研究。

参考文献：
1. 王海燕. 肾脏病学. 第二版. 北京 人民卫生出版社 1998. 1039.
2. 沈稚舟. 甲状腺功能正常性病变综合征[A]. 见：陈灏珠，主编. 实用内科学[M]. 第12版. 北京: 人民卫生出版社, 2005. 1243.
3. 史铁蘩. 协和内分泌和代谢学. 北京：科学出版社，1999.1744.
4. Chadha V, Alon US. Bilateral nephrectomy reverses hypothyroidism in congenital nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 1999; 13(3): 209-11.
5. 吴道奇,刘亚琼,李秋,等.原发性肾病综合征时血、尿甲状腺激素检测的临床意义[J]. 临床儿科杂志, 2003, 21(10): 614-616.
6. Mattoo TK. Hypothyroidism in infants with nephrotic syndrome［J］.Pediatr Nephrol，1994，8（6）:657-659.
7. Fonseca V，Thomas M，Katrak A，et al. Can urinary thyroid hormone loss cause hypothyroidism[J]？Lancet，1991，338（8765）:475-476.
8. Spanjaard RA，Nguyen VP，Chin WW，et al. Repression of glucocorticoid receptor-mediated transcriptional activation by unliganded thyroid hommone receptor（TR）is TR isoform-specific.［J］.Endocrinology，1995，136（1）:5084-5092.
9. 施曼珠. 甲状腺与肾脏[A]. 见：王海燕，主编. 肾脏病学[M]. 第2版. 北京：人民卫生出版社，1996. 1039-1044.
10. 池生盛. 内分泌学与基础[M]. 北京：科学出版社，1992. 154-159.

图1.Masson染色 放大倍数：40x10 图2.PASM染色 放大倍数：40x10