调脂治疗现状与展望.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,来适可,调脂领域学术热点交流会,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,调脂治疗现状与,展望,近,25,年心血管医学主要进展,外科手术与器具治疗,冠状动脉搭桥,PTCA,+Stent,起搏与,ICD,体外除颤仪,冠心病监护病房 心脏移植,导管消融术 左心室辅助装置,心脏分流术的经皮闭合,Lefkowitz R J,et al.JAMA 2001;285:581,近,25,年心血管医学主要进展,生物学及病理生理学,高胆固醇与动脉粥样硬化 因果关系,斑块破裂血栓形成与心梗 继发关系,炎症,/,感染与动脉粥样硬化 发病机制,内皮功能与动脉粥样硬化 启动环节,心肌病和心律失常易感性 遗传基础,心力衰竭中体液因子作用 观念变更,Lefkowitz R J,et al.JAMA 2001;285:581,近,25,年心血管医学的主要进展,药理,/,细胞及基因治疗,他汀类调脂药物,溶栓治疗,-,阻滞剂：心衰及冠心病二级预防,抗血小板与抗凝：急性冠脉综合征,ACEI,，,AT1,受体拮抗剂与醛固酮,抑制剂用于心衰,高血压治疗的总体水平提高,Lefkowitz R J,et al.JAMA 2001;285:581,调脂治疗：热而不退？,心血管疾病在中国的发生率已经接近,流行病的边缘，实感防不胜防,在诸多的心血管危险因素中，高脂血,症是较易控制的危险因素之一,制药公司竟相推出新型制剂，并声称,它们具有与众不同的多向性效应,研究不断发现他汀类药物的新作用,血脂异常的基本概念,TC,或,LDL-C,或,TG,增高,HDL,降低,Lp(a),或,sdLDL,或,apoA,B,异常,血脂与冠心病研究简史,（,1,）,1913,年尸检发现动脉壁脂质沉积,1916,年复制兔动脉粥样硬化模型,研究历史,80,余年，仍沿用至今,1985,年发现,LDL,受体及代谢途径,获,医学诺贝尔奖,血脂与冠心病研究简史,（,2,）,人类血脂研究始于,50,年代，现已形成新兴学科,-,临床脂质学,1948,年,Framingham,首先提出：,血脂异常冠心病危险因素概念,血脂异常与冠心病危险性,冠心病：发达国家人口最重要死因,年龄多是职业生涯的旺盛年华,新的危险因素不断发现，但,血脂仍,是最重要的危险因素,血脂与其它危险因素具有协同作用,血 脂 异 常,冠心病危险因素现有证据,临床流行病学,冠心病一级预防,冠心病二级预防,动脉粥样斑块消退,临床流行病学,（,1,）,弗来明汉研究,(1948),:,提出冠心病危险因素的概念,正,1,：,2,规律,（,TC1%,CHD2%,),七国研究,(1958),:,TC,吸烟、高血压,安息日信徒研究,(1959):,食物谱与冠心病,临床流行病学,（,2,）,英国心脏研究,(1970):,TC,比,HDL,重要,多危险因素干预试验,(1973):,年龄与血脂分层,脂质临床研究,(1978):,TC/HDL-C,指标,冠心病一级预防,（,1,）,生 活 习 惯 干 预,洛杉矶退伍军人研究,(1959):,饮食干预,多危险因素干预试验,(1973):,血脂、吸烟、高血压,冠心病一级预防,（,2,）,药 物 干 预,血脂冠心病试验,(,考来烯胺,),：,反,1,：,2,规律,（,TC1%,CHD2%,),赫尔辛基研究,(,诺衡,),：,升高,HDL,意义,西苏格兰研究,(,普伐他汀,):,CHD,发生,冠心病二级预防,(1),饮食干预,观察例数太少,难以肯定其疗效,冠心病二级预防,(2),药物干预,4S,研究,:,首次以,降脂为单一因素,干,预降低总死亡率及冠心病死亡率,普伐他汀,：提出,正常,TC,水平,冠心,病,（,MI,）,患者降脂治疗仍可获益,动脉粥样斑块消退,(1),饮食控制、强化降脂,病变延缓甚至消退,外科,-,部分回肠旁路术,病变停止发展或消退,足量运动,1,400 kcal/W,运动量,AS,改善,动脉粥样斑块消退,(2),降脂研究,：,PLAC-I,II,Regress Study,家族性,血脂异常及,女性亦可获益,动脉粥样斑块消退,（治疗前）（治疗后）,调脂治疗认识转变,（,1,）,视野,：胆固醇,血脂谱系统扫描,方式,：降脂,调脂,（,升高,HDL,）,力度,：降至正常,靶目标,强化,指标,：冠心病指数的概念,TC/HDL-C,3.0,LDL-C/HDL-C,5.0,调脂治疗认识转变,（,2,）,作用,：降脂,非降脂作用,病种,：单一病种,多病种,方向,：原发性,继发性异常,思路,：伴随的危险因子,血脂成分异常与冠心病,（,1,）,1.,LDL-C,与,TC,升高,2.HDL-C,降低,（女性）,3.TG,升高,(?),Lp(a),升高,(?),4.ApoE,多态性,ApoB,升高,与,ApoA,降低,血脂成分异常与冠心病,（,2,）,医学真理的半衰期通常是很短的，,但血脂治疗的主旨变化不大,NCEP ATP I,II,III,是其具体体现,一级干预目标：,LDL-C,二级干预目标：,HDL-C,TG,脂质三联征的概念,又称致动脉粥样硬化脂蛋白谱,（,Atherogenic Lipoprotein profile),高,TG,高,sdLDL-C,低,HDL-C,意义：全面控制血脂异常成分,的重要性,调脂治疗的基本人群,冠心病或早发冠心病家族史,家族性高脂血症,II,型糖尿病,与继发性血脂异常,2,个以上心血管危险因素,调脂治疗的靶目标,EAS,LDL-C115mg/dl,TC190mg/dl,中国血脂防治小组建议,LDL-C100mg/dl,TC180mg/dl,NCEP ATPIII,LDL-C100mg/dl,TC200mg/dl,LDL-C,干预的靶目标,一般人群,二个危险因素,120mg/dl,冠心病,100mg/dl,高危冠心病,75mg/dl,药物降脂的历史回顾,20,世纪,90,年代前降脂治疗,发现,降低血浆,LDL-C,水平，可明显降,低冠心病的死亡率与致残率,但增加非心血管疾病（,自杀、车,祸、癌症等,）的死亡率,药物降脂的研究现状,5,个里程碑意义,4,组人群研究,WOSCOPS,AFCAPS/TexCAPS,4S,LIPID and CARE,西苏格兰冠心病预防研究,WOSCOPS,对象,：无冠心病,+LDL-C,增高,药物,：普伐他汀,40mg/d,效益,：,TC 20%,LDL-C 26%,TG 12%,HDL-C 5%,冠心病相对危险性,31%,心血管死亡率,32%,总死亡率,22%,空军,/,得州冠脉粥样硬化研究,AFCAPS/TexCAPS,对象,：无冠心病,+LDL-C,正常或,轻度增高,药物,：洛伐他汀,20mg/d,效益,：,TC 15%,LDL-C 25%,HDL-C 6%,冠脉事件,37%,心血管死亡率,25%,北欧辛伐他汀生存研究,4S,对象,：冠心病,+TC,增高,药物,：辛伐他汀,20-40mg/d,效益,：,TC 25%,LDL-C 35%,TG 10%,HDL-C 8%,冠心病相对危险性,30%,冠心病死亡危险性,42%,普伐他汀对冠心病长期干预,LIPID,对象,：正常血脂,+,冠心病,药物,：普伐他汀,40mg/d,效益,：,TC 18%,LDL-C 25%,TG 12%,HDL-C 6%,冠心病死亡相对危险性,24%,总死亡率,23%,脑卒中发生率降低,冠心病事件复发研究,CARE,对象,：正常血脂,+,冠心病,药物,：普伐他汀,40mg/d,效益,：,TC20%,LDL-C 28%,TG14%,HDL-C 5%,致死性冠脉事件及心梗,24%,脑血管死亡率,31%,5,个里程碑意义研究小结,病情越重降脂效果越好,得州研究（,CHD-,血脂,-,）：,59,：,1,WOSCOPS,（,CHD-,血脂,+,）：,30,：,1,CARE,研究（,CHD+,血脂,-,）：,22,：,1,LIPID,研究（,CHD+,血脂,-,）：,20,：,1,4S,研 究（,CHD+,血脂,+,）：,13,：,1,药物降脂的现有共识,循证医学证实,他汀类药物是目前唯一可明显,降低冠心病死亡率与致残率而不增,加非心血管疾病（自杀、车祸、癌,症）等死亡率的降脂药物,他汀类药物的非降脂作用,UnstableanginaMI,Ischemic stroke/TIA,Critical legischemia,Intermitentclaudication,CV death,ACS,Atherosclerosis,Stable angina/Intermittent claudication,动脉粥样硬化：,Basic Process,Inflammation,Adapted from,Libby P.,Circulation.,2001;104:365-372.,Preventable,Reversible,ACS:,动脉粥样血栓形成,冰山之巅,.,Presence of Multiple,Coronary Plaques,Vascular,Inflammation,Persistent Hyper-reactive,Platelets,Clinical,Subclinical,Acute Plaque Rupture ACS(UA/NSTEMI/STEMI),Plaque inflammation,动脉粥样硬化,动脉粥样硬化炎,Li J-J.Med Hypotheses 2004;62:100-102.,炎症,贯穿于动脉粥样硬化发生与发展的全部过程，并为,突出特征,炎症程度与,心血管事件的发生,有关,炎症与,血管介入治疗后的效果及并,发症,有关,CRP,对,LPS,刺激人单核细胞,IL-6,分泌的时间曲线,Li JJ,et al.Coron Artery Dis 2003;14:329-344,他汀抑制,LPS,刺激人单核细胞分泌,IL-6,的作用,Li JJ,et al.Coron Artery Dis 2003;14:329-344,他汀抑制,CRP,刺激人单核细胞分泌,IL-6,的作用,Li JJ,et al.Coron Artery Dis 2003;14:329-344,他汀类,:,What is in a mane?,实验与临床研究证实，他汀,类药物不仅是调脂药物，依其现有,证据，建议定位为一种抗动脉粥样,硬化的有效药物,他汀类药物应用新进展,白血病：,抑制淋巴细胞和其,它单核细胞的增殖,器官移植：,减少免疫排斥,促进血管新生：,与肿瘤发生有关,神经性耳聋：,机制不明,他汀类药物应用新进展,他汀类药物降低骨折的危险性,机理,：增加骨骼的矿物质密度,研究项目,：,7,项,3,项呈阳性结果,4,项目无相关性,原因,：高,TC,与,MBI,与骨质疏松负相关,Arch Intern Med 2004;164:146,他汀类与顽固性高血压,改善内皮功能,改善大血管顺从性,降低收缩压与舒张压,央格鲁,-,斯堪地那维亚心脏终点研究降脂部分,(ASCOT-ALL),研究设计：,多中心、随机、安慰剂对照,对象：,19,，,342,高血压患者（,40-79,岁）,接受二种降压方案治疗，,10,，,305,名,TC,6.5mmol/L,随机接,Liputor10mg/,d,或安慰剂治疗，随访,3.3,年,结果：,L,组终点事件,(Stroke,Coronary,events,Cardiovascular events),下降,50%,他汀类与老年性痴呆,新近研究表明，他汀类药物可降低,老年性痴呆的发生率,机制：老年性痴呆的发生与血,24-s,羟化,胆固醇（脑固醇）水平升高有,关，,他汀类可明显降低,脑固醇,他汀类药物分类对比研究,他汀类药物分类,水溶性,(hydrophilic),与脂溶性,(lipophilic),现 有 研 究,Fluvastatin:,抑制平滑肌在斑块中聚集,Pravastatin:,增加平滑肌在斑块中聚集,他汀类药物对比研究,动物实验研究,脂溶性他汀增加心肌顿抑,水溶性他汀改善心肌顿抑,J Cardiolovasc Pharmcol 2000;35:256-262.,他汀类药物对比研究,现 有 研 究,脂溶性他汀增加室性早搏发生率,机理：更易进入心肌细胞，导致自主神,经张力，引起交感神经兴奋,Pravastatin,使,PVC,发生危险比降低,0.2%,Simvastatin,使,PVC,发生危险比增加,0.19%,他汀类提高心脏移植生存率,1999,年,-,2002,年,72,例心脏移植,8,年随访,35,例术后,4,天开始应用辛伐他汀,37,例未应用他汀类药物,结果：他汀组存活率,88.6%,比,59.5%,机制：与降低移植血管病有关,Wenke,et al.Circulation 2002;12:,他汀类改善扩心病心功能,Liao LY,et al.Circulation,2003;in press,药物：辛伐他汀,20mg/d-40mg/d,改善特发性扩张性心肌病患者的症状,4,周治疗后射血分数增加,17%,他汀治疗心功能不全？,低,TC,是,CHF,预后不良的独立危险因子,J Am Coll Cardiol 2003;42:1933-1940,他汀类缩小心肌梗死范围,小鼠缺血再灌注模型（缺血,60min,，,再灌注,120min,）,他汀：辛伐他汀,结果：心肌坏死面积减少,40%,机理：增加,eNOs mRNA,表达,50%,增加,Nos,活性,58%,他汀延缓硝酸酯类药物耐受,Int J Cardiol 2003;in press,24 48,小时连续静脉给药产生耐药,机理：巯基团,NO,合成,硝酸甘油受,体,神经内分泌,血容量,他汀减少,耐药机制：,NO,合成及活性增加,一般降脂与积极降脂比较,Post-CABG,研究,A,组,：洛伐他汀,40-80mg/d,(LDL-C,1.6-2.5mmol/L),B,组,：洛伐他汀,2.5-5mg/d(LDL-C,3.4-3.6mmol/L),随访,：,7.5,年，,A,组血管重建,30%,Resource:,来适可,对各类高血脂患者均有较好的疗效,他汀,LDL-C,HDL-C,甘油三酯,来适可,80 mg,-38%*,+21%*,-31%*,普伐他汀,40 mg,-34%,+12%,-24%,辛伐他汀,40 mg,-41%,+9%,-18%,阿托伐他汀,20 mg,-43%,+9%,-26%,短期强化降脂临床意义,适应症,：,急性冠脉综合征,方法,：发病后,0-10,天使用他汀类,药物使血脂水平达标,意义,：降低,LDL-C,，有助于保,护血管内皮,发挥他汀类的非降脂作用,短期强化降脂临床研究,Changes in mean lipid levels(mg/ml)after statin therapy over time,_,TC HDL-C LDL-C TG,-,20mg 40mg 20mg 40mg 20mg 40mg 20mg 40mg,_,Day 0 260,14.5 264,14.0 41,3.0 42,3.1 165,10.1 163,10.8 142,9.4 147,9.8,Day 7 247,10.6 232,10.2 42,3.2 40,3.0 142,9.4 138,6.7 135,8.2 136,8.0,Day 14 208,9.4 192,8.9 41,3.0 44,3.2 126,8.3 112,5.5 122,6.5 118,5.8,Changes(%),Day 7 -5%-14%+3%-5%-16%-18%-5%-8%,Day 14,-25%,-38%,0%+5%,-31%,-34%,-16%,-25%,_,Li JJ,et al.Clin Cardiol 2003;26:506-511,短期强化降脂对血,CRP,的影响,_,Median CRP(mg/dl)Mean CRP(mg/ml),Time -,_,20mg 40mg 20mg 40mg,Day 0 0.13 0.14 0.36 0.39,Day 14 0.11*0.11*0.28*0.30*,Change(%)0.02(15.4)0.03(21.5)0.08(22.3)0.09(23.1),_,*p0.01 compared with day 0;*p0.001 compared with day 0,Li JJ,et al.Clin Cardiol 2003;26:506-511,PROVE-IT,研究,病例：,4126 10,日内发生,ACS,方案：,Pravastatin 40mg/d,Atorvstatin 80mg/d,随访：,24,（,18-36,）个月,指标：,LDL-C,：基线：,106,P:95,，,A:62mg/dl,CRP:P:83%,A:89%,死亡与事件：,A,与,P,相比：,16%,意义：,早干预，早获益；充分干预，更为获益,REVERSAL,研究,病例：,方案：,Pravastatin 40mg/d,Atorvstatin80mg/d,随访：,18,个月,指标：,冠状动脉粥样斑块总负荷,结果：,P,：进展,A,：消退,意义：,有效药物与有效剂量同样重要,积极降脂与冠脉介入比较,AVERT,研究,A,组,：,使用大剂量阿托伐他汀使,LDL-C2mmol/L,B,组,：,PTCA,+,一般调脂,随访,：,18,个月，,A,组,心肌缺血事,件的发生率下降,36%,LIPS:Lescol Intervention Prevention Study,对象,：,1677,人，,10,个国家，,57,个中心,药物,：氟伐他汀,80,mg,，,LDL-C55,岁,绝经期妇女冠心病一级预防的首选,药物是他汀类药物,血脂异常与运动,英国心脏研究中心,缺乏运动妇女每天快速步行,1,小,时可增加,HDL-C,水平,男性冠心病需要更大量的运动方,可增加,HDL-C,水平,防止冠状动脉粥样病变进展甚至消,退，需高强度的体育运动,糖尿病的血脂异常与处理,心血管疾病是糖尿病的主要死因,UKPDS,研究：糖尿病死亡相关危险因素是,LDL-C,血压,血糖,美国,NCEP ATP-III,：糖尿病冠心病危险因素,=,冠心病等危征,糖尿病血脂异常：,TG,多于,LDL-C,治疗应有更严格的靶目标,他汀类药物推荐服用方法,服药期间，应注重非药物控制,晚间顿服,初始治疗,6,周复查,6,周复查无改善需增加剂量,3,个月无改善应换药或联合用药,血脂异常是否终身治疗？,只能说是长期治疗,终身治疗应依照医学未来的发展,有报道采用将血脂异常降至靶目,标后,间断使用,降脂药物仍可达到,期望效应，有待研究证实,他汀类药物不良反应,(1),肝毒性：,特点：转氨酶升高（,3,倍，,发生率,1,%,；停用,2,月可恢复正常,肌病：,特点：肌痛或肌无力伴,CK,升高,（,10,倍，发生率,0.1,%,），及时发现停,药可逆转，严重者可致肌溶解和肾功,能衰竭,他汀类药物不良反应,(2),易发背景,老年人，肝肾功能不全,与抗生素红霉素、环孢霉素合用,与贝特类及烟酸类联用（,10,倍）,特异性体质,他汀类药物的不良反应与药物代谢,底物,（由,CYP450,同工酶代谢）,CYP450,同工酶抑制剂,肝脏,P450,酶,3A4,2C9,2D6,1A2,其它,底物,浓度增加,潜在药物,不良反应,-,因不良药物反应住院可多达,7%,-,因药物间互相作用引起的不良,药物反应可多达,22%,PRIMO:,大剂量他汀类药物肌肉症状对比研究,以,40mg,普伐他汀为对照,降脂治疗面临的新议题,冠心病降脂水平,(LDL-C),是否,越低越好,?,现 有 认 识,目标值低比高好，并非越低越好,靶目标的降低有一定阈值,总胆固醇过低，总死亡率反而增加,冠心病降脂水平是否越低越好,CARE,研究,LDL-C,降至,125mg/dl,以下时，冠脉事,件不再次随,LDL-C,降低而减少,WOSCOPS,研究,LDL-C,在基线水平的基础上降低,24%,后不再获益,LDL-C,与冠心病事件理论模型,线性模型,（,AVERT POST-CABG),目标值,100mg/dl,，效果更明显,阈值模型,(WOSCOPS CARE),在一定范围内呈明显正相关,曲线模型,(4S),LDL-C,水平较低者无相关性,冠心病事件与,LDL-C,关系的理论模式,Grundy.,Circulation,.1998;97:1436-1439.,Linear,Model,LDL Cholesterol,(mg/dL),100,130,160,190,Relative Risk,Threshold,Model,100,130,160,190,Curvilinear,Model,100,130,160,190,LDL-C,与心血管事件递减定律,高水平,LDL-C,，降脂治疗后心血,管事件下降得益较多,低水平,LDL-C,，降脂治疗后心血,管事件下降得益较少,他汀类药物的特殊现象,6%,规律,(6%Principle),推荐剂量已获得次最佳效果，剂量每增,加一倍，降低胆固醇的效果仅增加,6%,逃逸现象,(Escape Phenomenon),初期降脂效果明显，进一步应用血脂水,平回升机理：非药物治疗顺应性下,降与,P450,酶的正反馈,调脂药物的未来方向,（,1,）,他汀类药物的主导方向,大剂量他汀药物的临床应用,新的他汀药物的开发,(Rosuvastatin,NP-104 or 107),他汀药物与其它调脂药物联用,调脂药物的未来方向,（,2,）,新型调脂药物的开发,胆固醇吸收抑制剂,(Ezitimibe),特异性胆酸鳌合剂,烟酸缓释制剂的开发,(Niaspan),调脂治疗现状与展望,（,小结,）,血脂异常是,CHD,最重要危险因子之一,，,90,年代末兴起的,临床血脂学,使人们对其,认识发生了巨大转变，有关血脂异常,方,方面面的研究,正在不断深入。他汀类药,物以其,降脂与非降脂,的独特效用在,CHD,防,治中成绩斐然。,积极降脂,的新概念有望,引导,CHD,降脂治疗的新时期,结 语,我相信在不久的将来，,将会有在急诊科,使用静脉注射他汀类药物,David Waters,