免疫细胞(华农).ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,免疫细胞,（,Immunocyte,）是泛指所有参与免疫反应的细胞及其前身，包括造血干细胞、淋巴细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞等。,TCR,组成,链和,链（,大多,）,链和,链（,少数,）,分区,V,区和,C,区（,每条链,）,V,区,结合,抗原多肽,-MHC,分子复合体,C,区,连接,细胞膜，其羧基末端约有,5,12,个氨基酸伸入胞浆内。,每一个成熟,T,细胞克隆内的各个细胞具有,相同,的,TCR,，可识别同一种特异性抗原,。,所有,T,细胞克隆的特异性,TCR,的总和称为,TCR,库,，所有,T,细胞克隆的总和称为,T,细胞库,、分子结构（,TCR,2,）,（）信号传导部分：,CD3,胞浆段长,（）抗原识别部分：,TCR,胞浆段短,链：,25kD,44,个,aa,链：,20kD,44,个,aa,CD3,链：,20kD,81,个,aa,链：,16kD,113,个,aa,链：,22kD,115,个,aa,3,、识别特点：,MHC,限制性,MHC,限制,(,回忆）,：,所谓,MHC,限制,是指,T,细胞对,APC,提呈的外来抗原进行识别和应答时，,APC,必须首选表达,MHC,分子，使,T,细胞确信此,APC,是,自己的,细胞。,T,细胞在,胸腺内,由前体发育成熟的过程中，与,作为自我识别标志,的,MHC,分子有过接触，并将它视为“自己的”。“自己的,MHC”,是指在,APC,上或靶细胞上表达的,MHC,分子，而不是,T,淋巴细胞本身表达的分子。因为同一个体中的,T,细胞和,APC,是同系细胞，因此,同一个体,所有,APC,上的,MHC,分子被所有个体细胞认为是自己的。,在系统内，如果,T,细胞和,APC,至少是部分同系的，也就是说，他们,来自具有一个或多个共同,MHC,等位基因的个体或遗传株,，那么,T,细胞便对该,APC,提呈的抗原应答，因为,APC,表达,T,细胞成熟过程中,曾相遇并视为自己的,MHC,分子。,CD3,两对异二聚体（,和,）,胞外区,均有一个,Ig,样结构区,跨膜区,负电荷的谷氨酸和,/,或天冬氨酸残基,胞浆内末端区,ITAM,（免疫受体酪氨酸活化基序）,与传导,TCR,结合抗原的信息有关。,此分子可表达于所有成熟,T,细胞表面,它是由五条肽链非共价结合组成的复合分子，分别称为,、,、,、,、和,链。,五条肽链均由胞外区、穿膜区和胞浆区组成。,、,和,为单体，,和,二条链其胞外区可由二硫链连接组成同二聚体,（,约占,90,）和异二聚体,分子（,约占,10,）。,CD3,分子可与,TCR,分子以,非共价结合,形成,TCR-CD3,复合受体分子，是,T,细胞识别抗原的主要识别单位,.,其中,TCR,是识别异种抗原和自身,MHC,分子多态性决定簇的受体,，而,CD3,分子并不参于抗原识别，它具有,稳定,TCR,结构和传递活化信号,的作用。,3.,蛋白分子,链,+,链（多数）,链,+,链（少数）,链,:,胞外区,9,个,aa,跨膜区 负电荷的天冬氨酸,胞浆内末端区,113,个,aa,(3,个,ITAM),CD3,和,分子中的,ITAM,含有酪氨酸，可与酪氨酸激酶结合。,TCR,结合,抗原,酪氨酸激酶活化,ITAM,中的酪氨酸磷酸化,(,CD3,和,分子,),启动,细胞内的活化过程,TCR,复合体,4,个二聚体组成的稳定的复合物,跨膜区：,CD3,和,分子含负电荷的氨基酸残基,TCR,为带正电荷的氨基酸残基,二者发生,非共价,连接，形成,TCR-CD3,。,（二）,T,细胞的,膜辅助,分子,大多属于,Ig,超家族,1.,CD4,和,CD8,协同受体,分别出现在,不同的,成熟细胞表面。,1,CD4,分子 单链跨膜糖蛋白,（,T,细胞）,CD4,结合,MHC,类分子（,APC,），称为,MHC,类分子受体,。,具有,稳定,T,细胞与,APC,结合的作用。,CD4,和,CD8,分子与,MHC,分子结合示意图,T,细胞,APC,MHC,分子受体,CD4+,：,65,CD8+,：,35,作用,(1),粘附作用，,(2),共受体作用。,2,CD8,分子,异二聚体跨膜蛋白,（,T,细胞）,CD8,分子,结合,MHC,类分子（靶细胞）称为,MHC,类分子受体,。,稳定,CTL,与带有抗原肽,-MHC,类分子复合体的靶细胞结合。,CD4,和,CD8,分子在,TCR,结合抗原后迅速发生,磷酸化,，故在,T,细胞的活化过程中有,传导抗原刺激信号,的重要作用。,（三）协同刺激受体,CD28,B7.1,（,CD80,）,B7.2,（,CD86,）,CD28,活化信号,CD152,抑制信号,（,CTLA-4),CD28,和,CTLA-4,协同刺激受体,（,1,）,CD28,静止,/,活化的,T,细胞表面,CD28,结合,B7-1,（,CD80,）或,B7-2,（,CD86,）,（,T,细胞）（,B,细胞或,APC,表面）,这种结合为,T,细胞提供,协同刺激信号,，使已接受抗原刺激开始活化的,T,细胞进入,完全活化,状态。,（,2,）,CTLA4,活化,T,细胞上,（,T,细胞）,CTLA4,结合,B7,（,APC,等）,抑制,T,细胞活化,Inhibition of T cell activation by CTLA-4,（四）绵羊红细胞受体,CD2,CD2/LFA-2,又称淋巴细胞功能相关抗原,-2,（,LAF-2,）。,（,T,细胞）,CD2/LFA-2,结合,LFA-3/CD58,（,APC,）,增强,TCR,与抗原肽,-MHC,分子复合体的结合。,也参与,T,细胞活化过程中的,信号传导作用,。,（五）归巢受体,CD44,CD44,分子可表达于多种细胞，包括胸腺细胞、,B,细胞、粒细胞、巨噬细胞、红细胞、神经细胞、上皮及纤维母细胞等。,CD44,分子可使淋巴细胞与高内皮微静脉（,HEV s,）结合，移行于血管、组织和淋巴细胞间，与淋巴细胞再循环密切相关，可视为,一种归巢受体,（,homing receptor,，,HR,），有的,T,细胞比未受抗原刺激的天然,T,细胞可表达高水平,CD44,分子。,（六）丝裂原受体,1965,年，学者,Gowan,用有丝分裂原（,PHA,）刺激淋巴细胞发生母细胞化（淋巴细胞转化 试验），证实了淋巴细胞不是终末细胞。,植物血凝素和刀豆蛋白,A,受体,丝裂原有多克隆刺激作用,能与某一亚群淋巴细胞上相应受体结合,使该亚群细胞多数克隆活化。,（七）细胞因子受体,主要是,IL-1,受体、,IL-2,受体,IL-2,受体,单独,链,链,肽链,低亲和力,中亲和力,高亲和力,静止,T,细胞,活化,T,细胞,（八）,白细,胞共同抗原,CD45,CD45RA,：原始细胞,CD45RO,：记忆细胞,CD45,和,CD45R,（,CD45,的异型体）,CD45,称白细胞共同抗原，存在于所有白细胞表面，包括,T,细胞。,CD45R CD45RA,静止的,T,细胞表面,如未接触过抗原的初始,T,细胞,CD45RO,活化和记忆,T,细胞,CD45,各异型体参与并调节,T,细胞的活化过程。,（九）,CD40,配体,CD40L,活化的,CD4,+,T,细胞,部分,CD8,+,T,细胞,（,T,细胞）,CD40L,结合,CD40,分子（,B,细胞）,能促使,B,细胞充分活化,MHC,分子,所有,T,细胞均表达,MHC,类分子，受抗原刺激活化后还能表达,类分子。,激素和介质受体,如肾上腺素、皮质激素、组胺和前列腺素等物质的受体，是外界因素和神经内分泌对免疫系统功能产生影响的交接站。,二、,T,细胞的活化,是一个包括接受信号刺激、转导信号、细胞,内酶活化，基因转录表达及细胞扩增等在内的复,杂过程。,一、,T,细胞活化的信号刺激,（一）,T,细胞活化的双信号刺激,信 号,T,细胞,APC,第一信号,TCR,和,CD4,或,CD8,MHC-,肽复合物,第二信号,CD28,B7(B7.1,、,B7.2),（二）,T,细胞活化中细胞的黏附分子及其辅助作用,1.,黏附分子,T,细胞,APC,（,1,）,LFA-1 ICAM-1,ICAM-2,CD2 LFA-3,ICAM-3 DC-SIGN(DC),4-1BB(CD137)4-1BBL,（,2,）,CD40L(,活化,)CD40(,活化,),2.,辅助作用,（,1,）维持抗原特异,T,细胞与,APC,的结合时间，有益于,T,细,胞活化、增殖、分化成效应,T,细胞。,（,2,）传送活化信号给,T,细胞，进一步刺激,T,细胞克隆增,殖。活化的,APC,表达,B7,分子增加。,（三）,T,细胞活化中,IL-2,的作用,1.,作用,促进,T,细胞增殖，分化。,2.,机制,T,细胞（启动后进入,G1,期）,分泌,IL-2,，表达,IL-2R,自分泌作用,细胞增殖周期继续进行，促进,T,细胞分化。,3.,特点,CD8,+,T,细胞的活化较,CD4,+,T,细胞需要更强的协同刺激信号，,IL-2,对此起重要作用。,静止,T,细胞,活化,T,细胞,T,细胞增殖、分化,三、,T,细胞亚群及其功能,按表达,TCR,类型不同,按对抗原应答所处状态不同：初始,T,细,胞、活化,T,细胞和记忆性,T,细胞,1.,分类,T,细胞,T,细胞,按,CD,分子不同,按功能不同,T,细胞,CD4,T,细胞,CD8,T,细胞,辅助性,T,细胞,(Th),细胞毒性,T,细胞,(CTL,或,Tc),抑制性,T,细胞,(Ts),（一）,T,细胞,分布：大部分分布于粘膜伴随淋巴组织；,生物学功能,细胞毒作用：介导粘膜局部细胞性免疫应答,免疫调节作用,：,释放细胞因子,（,IL-2,、,IL-3,、,IL-4,、,INF-,、,GM-CSF,等,）,促,B,细胞分化、产生抗体；,活化单核,-,巨噬细胞；,损伤粘膜的修复作用,：,NKG2D,与,MIC-A,和,MIC-B,（,损伤粘膜细,胞）结合,受损粘膜,细胞凋亡，被正常细,胞代替。,T,细胞,1.,约占外周血,T,细胞的,1%,5%,，在肠道粘膜组织,T,细胞中约占,10%,。大多为,CD4,-,和,CD8,-,。,2.,对抗原的识别和结合,可不受,MHC,分子限制,，还可能识别,非多肽抗原,。,3.,在,抗感染免疫和抗肿瘤方面,有一定作用。,（二）,T,细胞,1.CD4,+,T,细胞,（,1,）,TCR,识别,抗原肽,-MHC,类分子复合体,（,CD4,+,T,细胞）（,APC,）,是,MHC,类分子限制性,T,细胞,（,2,）按功能,CD4,+,T,细胞,T,H,细胞,T,DTH,/T,D,细胞,（,3,）按产生的淋巴因子的种类,TH,细胞,TH1,TH2,1 TH1,产生,IL-2,、,IFN-,和,TNF-,参与细胞免疫和迟发型超敏反应,2 TH2,产生,IL-4,、,IL-5,、,IL-10,和,IL-13,等,能协助和促进,B,细胞的增殖和分,化，促进抗体的产生,（,+,）,（,+,）,嗜曙红细胞,3,细胞因子对,TH1,细胞和,TH2,细胞的调节作用,对效应的影响：,TH1,细胞,产生,IL-2,、,IFN-,促进自身分化和增殖,抑制,TH2,细胞的分化,TH2,细胞,产生,IL-4,等 促进自身的分化和增殖,抑制,TH1,细胞的分化增殖,对细胞分化的影响,2,、,CD8,+,T,细胞,TCR,识别,抗原肽,-MHC,类分子复合体,（,CD8,+,T,细胞）（靶细胞）,是,MHC,类分子限制性,T,细胞,。,通常这类细胞对靶细胞具有杀伤活性，故称为,细胞毒性,T,细胞,（,Tc,细胞或,CTL,）。,按,CD,分子不同,按功能不同,T,细胞,CD4,T,细胞,CD8,T,细胞,辅助性,T,细胞,(Th),细胞毒性,T,细胞,(CTL,或,Tc),抑制性,T,细胞,(Ts),3,、,CTL(T,C,),细胞,特点：具有,MHC-,类分子的限制性,功能：细胞毒作用，免疫调节,机制,释放细胞毒性蛋白：穿孔素，颗粒酶,诱导细胞凋亡,CD8,+,CTL,CD4,+,CTL,主要通过自身表达的,FasL,介导杀伤表达,Fas,分子的靶细胞,清除分泌自身抗体的,B,细胞,4.,抑制性,T,（,Ts,）细胞,可产生抗原特异性或抗原非特异性的,可溶性抑制因子,发挥作用，可抑制,B,细胞、,Tc,、,TH,和,M,的功能。,目前认为,Ts,仅是功能上的命名，可能包括某些,具有抑制活性的,CD4,+,和,CD8,+,T,细胞,。,具有抑制免疫应答作用的细胞，如,Tr,，,Th3,细胞。,5.NK1.1,+,T,细胞,（,1,）,表面分子：,NK1.1,分子、,TCR-CD3,复合体,（,2,）,分布：骨髓、肝和胸腺,（,3,）,组成：,CD4,-,CD8,-,T,细胞（多数），,CD4,+,T,细胞（少数）,（,4,）,识别抗原特点：识别由,CD1,分子递呈的脂类和糖脂类,抗原，不受,MHC,限制。,（,5,）,生物学功能：,免疫调节作用,分泌,IL-4,IFN-,：,Th0 Th1,Th0 Th2,参与体液免疫应答,IgE,类转换,趋化因子：,MCP-1,MIP-1,细胞毒作用,杀伤肿瘤细胞，,不受,MHC,分子限制 非特异性杀伤效应,NKT,细胞在防止自身免疫性疾病、控制感染及抗肿瘤免疫等方面均可发挥作用,NKT,细胞是联系固有免疫和获得性免疫的桥梁,固有免疫,DC,NKT,NK,IL-2,获得性免疫,活化,IFN-,IFN-,6,、,初始,T,细胞、活化,T,细胞和记忆性,T,细胞,初始,T,细胞是没有接受过抗原刺激的成熟,T,细胞,活化,T,细胞是执行机体免疫效应功能的细胞,记忆性,T,细胞维持机体免疫记忆功能,初始,T,细胞与记忆性,T,细胞的特性比较,特性,初始,T,细胞,记忆性,T,细胞,CD45,分子类别,CD45RA,CD45RO,归巢受体表达水平,高,低,粘附分子表达水平,低,高,再循环途径,从血液到淋巴组织,直接移行至抗原所在部位,寿命,短（数日）,长（数月）,对抗原再次刺激的反应,/+,+,T,细胞和,T,细胞的比较,特性,T,细胞,T,细胞,TCR,高度多态性,较少多态性,分布,外周血,60-70,5-15,组织,外周淋巴组织,表皮及粘膜上皮,表型,CD3CD2,100,100,CD4+CD8+,60-65,1%,CD4-CD8+,30-35%,20-50%,CD4-CD8-,50%,识别抗原,8-17,个氨基酸,简单多肽,MHC,限制性,经典,MHC,分子,MHC,类似分子,发育,胸腺,胸腺 胸腺外,辅助细胞,Th,细胞,-,三、,T,细胞的分化发育过程与膜表面分子的表达,阳性选择,：,（胸腺细胞）（基质细胞）,TCR,自身,MHC,分子抗原肽,二者,结合,，胸腺细胞受刺激、,增殖,并继续分化。,二者,不结合,，胸腺细胞克隆就在原处自行,凋亡,。,经过阳性选择，获得了,自身,MHC,限制性,，即产生了能识别自身,MHC,分子的,T,细胞，输出到外周淋巴组织，成为能识别和结合自身,MHC,分子,外来抗原肽复合体的成熟,T,细胞。,阴性选择,：,（胸腺细胞）（基质细胞）,TCR MHC,分子自身多肽,呈,高亲和力结合,者，,细胞凋亡,，这些胸腺细胞克隆就会被除去。,无高亲和力结合,（即阴性反应）的细胞克隆才能继续存活,成熟,。,从胸腺输出到外周的,T,细胞库中没有针对自身成分的,T,细胞克隆。这就是成熟个体对自身成分具有,自身耐受,的重要机制。,大家再来看几个图片,M,enu,F,B,M,enu,B,LFA-1/ICAM-1,CD2/LFA-3,CD8,MHC-I,CD4,MHC-II,CD4,MHC-II,再见,