中药药剂学——中药注射剂的不良反应及安全防范.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,P,o,w,e,r,B,a,r,中国专业,PPT,设计交流论坛,陈新梅,xinmeichen,2016,年,5,月,8,日,中药注射剂的不良反应及安全防范,山东中医药大学药学院,内 容 提 纲,一,典型的中药注射剂不良反应,/,事件,七,中药注射剂的分类,二,三,四,五,六,八,九,十,十一,十二,中药注射剂的重要地位,中药注射剂的发展简史,中药注射剂的定义,中药注射剂的特点,中药注射剂的应用,中药注射剂的给药途径,区分中药注射剂的不良反应,/,事件,不良反应,/,事件的安全防范,中药注射剂临床技术规范,中药注射剂说明书与安全性,一、典型的中药注射剂不良反应,/,事件,BC2140,酿酒,1933,1970,中药片剂,1941,柴胡注射液,1950,中药颗粒剂,滴丸,1850,胶囊剂,1990,双黄连粉针剂,BC1766,汤剂,BC221,AD219,丸散膏丹,软膏,栓剂,药酒,659,新修本草,1080,太平惠民和剂局方,1369,本草纲目,中药制剂剂型的发展简史,是国家民族工业的伟大创举,是中医药现代化的重要标志,是中医药科学技术发展的产物,是具有中国特色的自主创新产品,是中医药行业的一个重要里程碑,2006-2012,年我国中药注射剂市场规模增长情况,（单位：亿元，,%,）,数据来源：前瞻产业,治疗心脑血管疾病,抗肿瘤,抗染性,中药注射剂在中药各剂型采购金额中所占的比例,2008,年我国九大城市调查表明（北京、广州、南京、沈阳、郑州、成都、重庆、西安、哈尔滨），在医院采购中注射剂的采购金额居中药类第一位,治疗心脑,血管疾病,抗 感 染,抗 肿 瘤,中药注射剂在临床主要应用,抗癌中药,康莱特注射液,已经美国,FDA,评审通过进入三期临床,2015,年,6,月,27,日：李大鹏团队,胰腺癌,肝癌,肺癌,典型中药注射剂不良反应,/,事件,2005,年：,葛根素注射液,2006,年：,鱼腥草注射液,2008,年：,刺五加注射液,2009,年,：,双黄连注射液,2009,年：,清开灵注射液,2012,年：,脉络宁注射液,2012,年：,喜炎平注射液,典型中药注射剂不良反应,/,事件,典型中药注射剂不良反应,/,事件,典型中药注射剂不良反应,/,事件,典型中药注射剂不良反应,/,事件,典型中药注射剂不良反应,/,事件的原因,二、中药注射剂的重要地位,中药注射剂进入,2015,版,国家基本药物目录,情况,序号,功能,名称,1,辛凉解表,柴胡注射液,2,辛凉解表,双黄连注射剂,3,清热开窍,清开灵注射液,4,益气健脾,刺五加注射剂,5,益气复脉,参麦注射液,6,益气复脉,生麦注射液,7,扶正驱邪,黄芪注射剂,序号,功能,名称,8,活血祛瘀,血栓通注射液、冻干,9,活血祛瘀,血塞通注射液、冻干,10,活血祛瘀,丹参注射液,11,活血化瘀,丹红注射液,12,活血化瘀,灯盏花素注射液,13,活血化瘀,红花注射液,14,滋阴活血,脉络宁注射液,历版的,中国药典,收录中药注射剂情况,1953,版,中国药典,：,未收载,1963,版,中国药典,：,洋地黄毒甙作为西药收载,1977,版,中国药典,：,收载注射剂,23,种，丁公藤注射液、丹参注射液、毛冬青注射液,1985,版,中国药典,：,盐酸麻黄碱注射液,1990,版,中国药典,：,删除所有中药注射剂,1995,版,中国药典,：止喘灵注射剂、双黄连粉针剂,2000,版,中国药典,：收载止喘灵、双黄连（冻干）粉针,2005,版,中国药典,：,止喘灵、灯盏细辛、注射用双黄连、清开灵注射液,2010,版,中国药典,：止喘灵、灯盏细辛、注射用双黄连、注射用灯盏花素、清开灵,2015,版,中国药典,：,灯盏细辛、注射用双黄连、注射用灯盏花素、清开灵,学界经年争议、百亿市场潜行、中药注射剂、生死待重估,南方周末记者 蒋昕捷 特约撰稿 赵盼盼,2013-09-06,规范中药注射剂研发的重要文件,2000,：,关于印发,中药注射剂指纹图谱研究的技术要求（暂行）,的通知,2007,：,关于印发,中药、天然药物注射剂基本技术要求,的通知,2009,：,关于做好,中药注射剂安全再评价工作,的通知,2010,：,中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等,7,个文件,中药注射剂安全引起高度重视,三、中药注射剂的发展简史,管理规范时期,刺五加第一个大剂量,IV,双黄连第一个粉针剂,探索时期,2mL,注射液,肌肉注射,1980,年之前,小剂量、肌注,管理规范时期,刺五加第一个大剂量,IV,双黄连第一个粉针剂,1980,2000,大剂量、静注,2000,至今,单体化制备,单体时期,有效单体,做注射剂,中药注射剂的发展简史,1941,：,第一个中药注射剂,柴胡注射液,1954,：,柴胡注射液实现工业化生产（武汉制药厂）,1950-1960,：,茵栀黄注射液、板蓝根注射液等,20,余个品种,1970,：,中药注射剂达,700,余种,1980,：,中药注射剂达,1400,余种,1990,：,第一个中药粉针剂,双黄连粉针剂,工业化生产,1985-1998,：,有批文的中药注射剂,105,个,四、中药注射剂的定义,中药注射剂的定义,以,中医药理论,为指导,采用,现代,科学技术和,方法，从中药或复方,中药中提取有效物质,制成的注射液,中药药剂学,以,中医药理论,为指导,采用,现代,科学技术和,方法，从中药或天然,药物中提取的有效物,质制成的无菌溶液、,混悬液或临用前配制,溶液的灭菌粉末等供,注入人体内的制剂,中药注射剂学,原料药物与适宜的辅,料制成的专供注入人,体内的,无菌制剂,，包,括注射液、注射用无,菌粉末、注射用浓溶,液等,2015,版,中国药典,西药注射剂,中药注射剂,制备工艺,合成,、溶解、配制,提取,、纯化、配制,组成成分,单一成分,多成分,质量控制,单一成分,指纹图谱,热原反应,细菌内毒素的污染,中药材中的致敏成分,临床用药,中医理论指导,中药注射剂与西药注射剂的区别,五、中药注射剂的特点,药效迅速,作用可靠,剂量准确,疗效高,避免口服给药,的局限性,定向给药,定位给药,使用不便,顺应性差,中药注射剂,特 点,成本较高,价格较贵,六、中药注射剂的应用,中药注射剂,临床应用,用于中医急症的治疗,用于治疗心血管疾病,用于治疗呼吸系统疾病,用于防治肿瘤,用于重大急性传染病的防治,抗休克作用,：,生脉注射液,用于轻、中度休克疗效确切，而对重度休克,一般先用西药升压，然后再以生脉注射液维持血压较好,强心作用,：,生脉注射液,能促使心排出量增加，使血循环趋于正常，不增,加心肌耗氧量。如风湿性心脏病合并心衰，患者常服洋地黄制,剂，此时应用生脉注射液，改善了心脏功能，又不会引起或加,重洋地黄中毒,降低颅内压,：脑出血并发脑疝，循环衰竭，血压下降，危急之时用西药,会使血压突然升高，而加重脑水肿，,生脉注射液,可提高患者,体内超氧化物歧化酶的含量，保护血脑屏障，改善脑血屏障,减轻脑水肿,(,一,).,治疗中医急症,治疗心律失常,：,如,参附注射液,对心律具有双向调节作用，既能治疗快速心,律失常，也能治疗慢性心律失常。,治疗高血压,：,黄芪注射液,在改善高血压病患者临床症状、减少并发症、保,护靶器官方面具有独特的优势。,治疗慢性心功能不全,：,香丹注射液,含丹参、降香，具有活血化瘀、理气开,窍的功能，有扩张血管、增加冠脉血流量的作用，适用于慢,性心力衰竭中医辩证为血瘀型者。,治疗病毒性心肌炎,：,黄芪注射液,被广泛用于治疗病毒性心肌炎,治疗冠心病,：,复方丹参注射液、川芎嗪注射液、红花注射液,都具有扩张血,管、改善血液流变学等作用，广泛用于冠心病心绞痛的治疗,(,二,).,治疗心血管疾病,(,三,).,治疗呼吸系统疾病,中药注射剂的优势（与抗生素相比较）,不产生耐药菌株,同时具有,抗病毒,和,抗菌,双重作用,疗效确切,作用迅速,抗菌范围广,副作用少,中药注射剂的优势（与化疗药相比较）,价格便宜,减少骨髓抑制,降低消化道反应不良反应,提高患者的生存质量,(,四,).,治疗肿瘤,(,五,).,用于重大急性传染病的防治,可改善症状,促进炎症吸收,防治肺间质纤维化,有效缩短患者住院时间,减少后遗症和并发症,中华中医药学学会修订的,传染性非典型性肺炎中医诊疗指南,早期治疗,：清热解毒类中药注射剂（清开灵注射液等）,中期和重症,：活血化瘀类中药注射剂（丹参注射液等）,各期正气亏虚患者,：扶正类中药注射剂（参麦注射液）,传染性非典型肺炎（,SARS,）,七、中药注射剂的分类,中药注射剂,分 类,按,功效,分类,按,分散系统,分类,按,处方组成,分类,补益类,：是指具有补益作用，用于各类虚证的中药注射剂。如参麦注射液、生脉,注射液、黄芪注射液、参芪扶正注射液、人参糖肽注射液等。,活血类,：是指以通利血脉、消散瘀血为主要作用，主要用于心、脑血管疾病的中,药注射剂。如丹参注射液、灯盏花素注射液、血栓通注射液等。,驱风湿类,：是指以祛除风寒湿邪、治疗风湿痹症为主要作用的一类主要用于风湿,性关节炎的中药注射剂。如当归寄生注射液、丁公藤注射液等。,抗肿瘤类,：中药注射剂对肿瘤的治疗侧重于抑制肿瘤生长和提高机体免疫力两方,面，主要用于放化疗的减毒增效，作为抗癌的辅助治疗药物，提高患者,生存质量。如蟾酥注射液、鸦胆子油乳注射液、香菇多糖注射液等。,清热类,：具有清热解毒功效的中药注射剂占多数，多用于抗细菌和病毒感染，用,于耐西药的细菌及病毒感染、不耐受抗生素的患者群体。如双黄连注射,液、茵栀黄注射液、柴胡注射液、桑姜感冒注射液等。,其他类,：治疗皮肤病的驱虫斑鸠菊注射液、治疗痔的消痔灵注射液；治疗咳嗽气,喘的止喘灵注射液；治疗子宫收缩的益母草注射液。,中药来源的化学药物类,：最初从中药中提取分离、现已人工合成的单体为主要成,分的注射剂，如葛根素注射液、穿琥宁注射液、丹皮酚注射液等。,(,一,).,按功效分类,溶液型注射剂,：以水或复合溶剂制成的注射液。内含易溶于水或复合溶剂（如,水溶液中加入一定比例的乙醇、丙二醇、甘油等溶剂），而且在该溶剂体系中,有稳定性较好的中药有效提取物质，如柴胡注射液、板蓝根注射液等。,乳剂型注射剂,：将植物油（或其他油溶性药物）、乳化剂和注射用水经乳化制,成的,O/W,（油,/,水）型、供人体注射的注射液。此类为近,20,年出现的新剂型，多用,于静脉注射，如鸦胆子油乳注射液、康莱特注射液等。,混悬型注射剂,：将不溶性固体药物分散于液体溶剂中制成的注射剂。内含有效,成分为水难溶性药物或者注射后要求延长药效时间的药物。这类注射剂临床应用,较少，一般仅供肌内注射或局部注射。,注射用灭菌粉针,：俗称“粉针”，系将供注射用的灭菌粉状药物装入安瓿或其他适宜,容器中，或将无菌溶液装入安瓿或其他容器中经冷冻干燥法制得无菌粉末，使用,之前用适当的溶剂溶解或混悬的制剂。某些药物稳定性较差，制成溶液后易分解,变质，为了保持稳定亦制成注射用粉针剂。如：注射用红花黄色素、注射用血塞,通冻干粉。,(,二,).,按分散系统分类,单方类,：指单方即,单味中药,制成的注射剂，即,有效成分明确,、,疗效确切,1.,有效部位,：如葛根素注射液、灯盏花素注射液、银杏叶提取物注射液,2.,以原植物提取制成,：如板蓝根注射液、益母草注射液、丹参注射液,复方类,：是指以中医药理论为指导，按照,君、臣、佐、使,配伍组成的复方,为来源，通过现代制备工艺制备的注射剂。复方中药注射剂多是在传统经,方、验方基础上改制而成。如：清开灵注射液、脉络宁注射液,(,三,).,按处方组成分类,八、中药注射剂的给药途径,中药注射剂,给药途径,肌肉注射,静脉注射,穴位注射,局部注射,皮下注射,腱鞘注射,1.,肌肉注射,上臂三角肌,臀肌,柴胡注射液,2.,静脉注射,静脉推注,静脉滴注,丹参注射液,脉络宁注射液,3.,穴位注射,肌肉劳损,关节疼痛,当归寄生注射液,4.,局部注射,痔核内注射,消痔灵注射液,：肛门镜下内痔局部注射,5.,皮下注射,鹿茸精注射液：,皮下,或肌肉注射,6.,腱鞘注射,复方当归注射液,九、正确区分,中药注射剂的不良反应,/,事件,中药注射剂的不良反应,（,adverse drug reaction,ADR,）,合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。,包括：,副作用、毒性反应、变态反应、继发反应、特异质反应,不包括,因药物滥用、超量误用、不按规定方法使用及中药注射剂本身质量问题等情况下所引起的有害反应。因此，由于误用、不合理用药、药物质量问题导致的不良事件，不能称为中药注射剂的不良反应。,中药注射剂的不良事件,（,adverse drug event,ADE,）,是指药物治疗过程中出现的任何有害的怀疑与药品有关的医学事件。中药注射剂不良事件是患者或临床试验受试者接受中药注射剂后出现的任何不利的医学事件，但这类事件并非一定与中药注射剂有因果关系。,中药注射剂不良反应的临床表现,损害的系统 临床表现,皮肤及附件损害,局部或全身皮肤潮红、斑丘疹、荨麻疹、瘙痒等,重度全身性损害 全身不适、过敏性休克、发热、寒战等,呼吸系统 呼吸困难、气促、咳嗽、双肺布满干湿啰音等,循环系统 心慌、心悸、胸前不适、静脉炎等,消化系统 恶心、呕吐、腹痛、腹泻、呃逆等,血小板异常 为血小板减少等。,泌尿系统 肉眼血尿、少尿、急性肾功能衰竭等,肝胆系统 为巩膜黄染、肝功能改变等,神经系统 烦躁不安、癫痫样发作等,肌肉及骨骼系统 关节剧痛、肌肉酸痛、活动困难等,中药注射剂不良反应的特点,普遍性,：中药注射剂均可能发生不良反应，几乎涉及目前临床应用的所有中药注,射剂品种。但不同品种的不良反应,/,事件程度与发生率差异性很大，清热,解毒和活血化瘀类中药注射剂多用于扶正补益类中药注射剂。,多样性,：中药注射剂引起的不良反应可造成多系统、多器官功能损害，涉及心血,管系统、血液系统、神经系统、泌尿系统、呼吸系统、消化系统，可引,起过敏反应、过敏性休克、皮肤反应、肝脏损害、铅中毒等不良反应。,不可预知性,：目前大多数中药注射剂的潜在不良反应,/,事件仍有待系统的临床药物,流行病学研究予以发现。由于中药成分中能产生过敏反应物质的不确定,性及过敏种类无法通过预试验识别，因而中药注射剂的不良反应存在不,可预知性。,种类不确定性,：因为缺乏系统的上市后临床安全性研究，对许多中药注射剂现在,还不能确切地知道可能会发生多少种不良反应,/,事件，如复方丹参注射液,有报道的不良反应临床表现多达十几种。由于受药材质量、生产工艺及,质量检验标准等方面的影响，不同批次、厂家的注射剂所发生的中药注,射剂不良反应有差异。,时间差异性,：中药注射剂不良反应,/,事件发生时间变动范围较大。主要集中在用药,后,30min,内,中药注射剂发生不良反应,/,事件的原因,制剂因素,使用因素,患者因素,制剂因素,使用因素,患者因素,未辨证施治、改变给药途径、溶剂使用不当、,剂量过大、滴速不适宜,中药材及成分、制备工艺、附加剂、药理作用,质量控制,个体差异、性别、年龄、病理、营养,颜色由黄变红时，红花苷、红花醌含量最高,1.,制剂因素,(1),中药材及成分,红花,甘草,甘草甜素：开花前甘草甜素含量为,10%,开花后为,4.5%,绿原酸,绿原酸：抗菌、抗病毒。高致敏物质,1.,制剂因素,(1),中药材及成分,蛋白质,水牛角（蛋白质）,异体蛋白，进入人体，作为抗原,刺激免疫系统，引起变态反应,1.,制剂因素,(2),制备工艺,蛋白质,由静脉进入血液：引起过敏反应,树脂,鞣质,变态反应和血细胞凝集,进入体内，引起脏器损伤,水提醇沉,醇提水沉,蒸馏法,综合法,1.,制剂因素,(3),附加剂,马鸿雁,丛英,张明令,等,.,中药注射剂中吐温,80,用量解析,J.,亚太传统医药,2010,6(8):17,1000mL,，,1.08g/mL,冯文宇,肖顺汉,刘明华,等,.,含,吐温,80,中药注射剂对不同动物过敏反应,J.,泸州医学院学报,2007,30(2):92,部分溶血,完全溶血,1.,制剂因素,(3),附加剂,苯甲醇,注射剂溶媒、防腐剂、止痛剂,婴儿脑出血、溶血、低血压、局部刺激、臀肌挛缩症,1.,制剂因素,(4),药理作用,局部静脉反应,5-,羟色胺,刺激神经末梢的痛觉感受器,引起滴注静脉收缩痉挛而致疼痛，,长期刺激导致静脉非特异性炎症,恶心,/,纳差,5-,羟色胺,作用于肠肌丛引起肠道,平滑肌收缩所致,心律失常,蟾蜍色胺,及蟾蜍中极少溶于水的蟾,毒配基引起的,中药注射剂发生不良反应,/,事件的原因,1.,制剂因素,(5),质量控制,：中药注射剂成分复杂。其不良反应不能简单的以一个或几个已知成分,的含量来判断，需要进行科学的实验设计和实验研究。但是由于中药注射剂在上,世纪后期发展快，大多数品种质量控制存在一定缺陷。,SFDA,从,2000,起重视中药注,射剂的指纹图谱研究。除了少数新药外，多数中药注射剂的质量标准有待提高。,参芪扶正注射指纹图谱,2.,使用因素,(1),未辨证施治,未辨证施治,发烧用清开灵、感染用双黄连,用 药 误 区,中药注射剂使用应辨证施治，而非辨病施治,辨 证 施 治,适用于热症发热；而不是寒症发热,清开灵注射液,适用于外感风热,/,热毒内盛；而非风寒型感冒,双黄连注射液,(2),擅自改变给药途径,：擅自把仅供肌注的中药注射剂改成静滴使用,2.,使用因素,肌肉注射,静脉注射,(3),溶剂使用不当,：中药注射剂的说明书中一般都有推荐溶剂及溶剂用量,如果不按推荐使用溶剂或溶剂用量少，有可能增加不溶性颗粒,2.,使用因素,0.9%,氯化钠为溶剂,5%,葡萄糖为溶剂：溶液偏酸性,酚酸类成分析出形成不溶性微粒,2.,使用因素,(4),剂量过大,一次,10,20mL,一次,30mL,(5),滴速：,有的中药注射剂在静脉滴注过程中，因滴注速度过快，也易引起不良,反应，如双黄连注射液。如刺五加注射液输液速度就不宜过快，成人以,4050,滴,/min,为宜；又如患者在静脉输注,丹参多酚酸盐注射液,时，滴速过快可致,轻度头痛,成人,：,60,80,滴,/min,儿童,：,20,40,滴,/min,老幼心肺功能不全,：宜慢,2.,使用因素,中药注射剂发生不良反应,/,事件的原因,3.,患者因素,(1),个体差异,：由于遗传基因和体内代谢酶的差异，人类对药物的反应不同，有过敏,体质的人对多种过敏物质敏感，容易造成过敏反应,(2),性别,：女性比男性更易发生中药注射剂不良反应,(3),年龄,：儿童、成人和老年人的剂量不同,儿童身体未发育成熟,老年人身体功能逐渐衰退，对药物的耐受能力和代谢能力比成年人差,(4),病理,：肝功能不全，使用主要经过肝脏代谢的药物易出现,ADR,。肾功能不全时,药物排泄减慢血药浓度高易产生,ADR,(5),营养,：营养不良的患者对药物较敏感，耐受性也差,中药注射剂发生不良反应,/,事件的治疗,1.,过敏反应,：出现过敏反应后应停药，必要时可给予抗过敏药物，如地塞米松、异,丙嗪、马来酸氯苯那敏、维生素,C,、葡萄糖酸钙等。,2.,皮疹,：减慢滴速或立即停止静滴，并注意观察皮疹消长情况；使用抗过敏药物。,如非那根（异丙嗪）,25mg,肌注或苯海拉明,20mg,加胶性钙,2ml,肌注；若情况较严重,可口服及外搽抗过敏药物。,3.,恶心及呕吐,：减慢滴速，注意观察，必要时停止输液；患者恶心呕吐又吐不出者,可用冬青油、驱风油等涂抹双太阳穴和人中穴，亦可嗅吸柠檬、橙子等水果的香,味，以减轻恶心感；患者取半卧位，注意保持其衣物、床铺清洁，如有沾污及时,更换；呕吐后应当漱口，保持口腔清洁，以免诱发恶心呕吐；使用止吐药，如胃,复安（甲氧氯普胺）,10mg,肌注。,4.,疼痛,：针刺样疼痛与静滴,10%,氯化钾所出现的疼痛相似，一般在调慢滴速后可以,缓解。在调慢滴速后不能缓解者，可以一边静滴一边用热水袋（或热毛巾）热敷,痛处，基本可缓解。,中药注射剂发生不良反应,/,事件的治疗,5.,发热,：减慢滴速或停止静滴；给予抗过敏药物和退热药，如非那根（异丙嗪）,25mg,肌注，高热者给予柴胡注射液,4ml,肌注；物理降温，如冰敷头部、双腋窝，,如经上述处理仍未能降温，可行酒精擦浴帮助降温；如患者出现恶寒发热、寒热,往来的症状，应在恶寒时适当增加衣被，注意保暖，发热较甚时则不宜用冰敷、,擦浴等物理降温法，可用发汗法帮助退热；患者多饮水，饮食以清淡、易消化的,半流质为主，并辅以新鲜水果；中药汤剂宜温服，通过发汗以助退热。,6.,静脉炎,：减慢滴速，注意观察，如症状未能缓解，可换药，待症状缓解后再行输,入该中药注射剂或更换肢体重新注射；抬高患肢，局部用热水袋热敷，或热毛巾,湿敷；可用中成药外敷。,7.,过敏性休克,：,立即给患者吸氧，并将肾上腺素,0.51mg,皮下或者静脉推注，必要时,可重复多次使用，同时给予糖皮质激素、抗组胺药、血管活性药及扩容剂等。,8.,呼吸及心跳停止,：立刻进行人工呼吸、胸外心脏按压、静脉给药等心肺复苏术。,十、不良反应,/,事件的安全防范,中药注射剂不良反应,/,事件的安全防范,(,一,).,宏观调控与政策层面,严把立项关：审慎开发大处方,加强中药注射剂上市前的临床研究和审批管理,规范说明书内容,加强上市后的再评价,1.,采用,GAP,基地药材或固定药材产地,(,二,).,制剂因素,田大力,等,.,参附注射液风险控制体系构建,.,中国中药杂志,2012,37(18):2814,人参、附子的原料基地，通过国家,GAP,认证,不良反应,/,不良事件的累计发生率仅为,0.106%,中药注射剂不良反应,/,事件的安全防范,(,二,).,制剂因素,2.,采用新制备工艺,超滤,工艺技术是以多孔性半透膜为过滤介质，常温下依靠施压和,流速，使提取液流经膜面而使高分子杂质被截留，达到除去杂质、提高药液澄明度,的一种膜分离技术，在中药注射剂的生产工艺中已经应用了,20,多年。与通常精制工,艺方法相比，超滤具有明显的优点：,不需加热,，热敏性物质不易被破坏，比冷冻,干燥或蒸发所需能源少；,不需添加化学试剂,，产品回收时不发生盐沉或溶剂蒸发,时的化学变化；,能有效滤除溶液中的各种微粒,、胶体、细菌、热原和大分子溶质,；,破坏有效成分少,、能量消耗少、工艺流程短。一般说来，超滤膜的孔径范围大,体在,5,1000nm,，可截留粒径半径范围为,1,20nm,，相当于分子量为,300,300000,的,各种蛋白质和高分子化合物，也可以截留相应粒径的胶体微粒。用分子量截留值在,10000,30000,的超滤膜基本上可以保证有效成分的通过，而将分子量数万至数百万,的杂质和热原阻截，可达到除去杂质、保留有效成分的目的。,中药注射剂不良反应,/,事件的安全防范,(,二,).,制剂因素,3.,提高质量控制手段,建立,多维指纹图谱,，多维指纹图谱通常采用,色谱,-,质谱,联用,如液相色谱,-,质谱联用（,LC-MS,），可获得多信息相互佐证的多维指纹图谱，从而更能有效地判断及控制中药质量。因此，色谱,-,质谱联用技术是建立中药指纹图谱的一项强有力的工具。以,LC-MS,和气相色谱,-,质谱联用（,GC-MS,）为典型代表的色谱,-,质谱联用技术以广泛应用于中药化学成分分析和中药质量控制研究,(,二,).,制剂因素,4.,采用严格的质量控制项目,性状,、,鉴别,、,检查,（,pH,、蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、,K+,、热原,异常毒性、溶血与凝聚等,),、,含量测定,（野黄芩苷、总咖啡酸酯）,灯盏细辛,注射液,性状,、,鉴别,、,指纹图谱,、,检查,（,pH,、蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、,K+,、重金属、砷盐、无菌、热原、溶血与凝聚等,),、,含量测定,（金银花,-,绿原酸，黄芩,-,黄芩苷、连翘,-,连翘苷）,注射用双黄连,冻干,性状,、,鉴别,、,指纹图谱,、,检查,（山银花、溶液颜色、,pH,、帜灼残渣、,总固体、有关物质、蛋白质、树脂、草酸盐、重金属、异常毒性、,过敏反应、热原、溶血与凝聚等,),、,含量测定,（胆酸、猪去氧胆酸、,栀子、黄芩苷、总氮量）,清开灵,注射液,中药注射剂不良反应,/,事件的安全防范,(,三,).,使用因素,1.,辨证施治,中医认识和治疗疾病，既辨病又辨证，病与证之间的关系是相互联系而又相互独立,存在的，只有将辨病与辩证结合起来，才能提出正确的治疗方案。,传统中医诊治疾病讲究的是,辩证论治,，其精髓所在是注重区分“证”的性质，分辨清,“证”的寒、热、虚、实，再施以相应的温热、寒凉、补益、消泻药性的药物。,中药注射剂主要来源于疗效确切的中药经典方，利用现在制剂技术制成的注射剂，,既具有注射剂的优点，又具有鲜明的中药药性及药效。一方面以现代药理作用表达,其疗效，另一方面体现为传统中药的功效,。因此，中药注射剂的使用必须遵循中医,药理论指导，做到辨病与辨证的结合。,若不辨证用药，仅按现代药理学的理论来使用，不仅影响疗效，也可能增加不良事,件的风险,。严格掌握适应证 如清开灵注射液具阴寒药性，用于表证有遏制阳气之,弊，故表症患者，无论表寒、表热或表里同病，均不能使用清开灵注射液；又如双,黄连药性寒凉，受凉后发热咳嗽或虚寒腹泻用双黄连静滴，也数错用。,国家,ADR,监测中心调研显示：,合并使用抗菌药物的高达,82.79%,；,合并解热镇痛药的超过,25%,2.,药物配伍要谨慎,*,*,中药注射剂宜,单独使用,，说明书上也要求避免与其它药物混合静滴，但两组或,两组以上液体,序贯静滴,的情况还较普遍。,确实需要两组或两组以上液体治疗的情况下，,需适当间隔一定时间,，防止两种,药物在血液中混合而引起不良反应。,中药注射剂不良反应,/,事件的安全防范,(,三,).,使用因素,3.,按说明书选择适宜的给药途径,：不能将只能肌内注射的进行静脉给药。凡能口服的,避免肌内注射，能肌内注射用药的不静脉用药,4.,注意配伍,：静脉滴注中药注射剂时，注意选用适宜的溶剂，以减少不溶性微粒；并,且尽量单独给药，减少配伍用药，不宜与其他中药注射剂或西药混合后给药,5.,剂量准确,：严格掌握剂量，不可超剂量使用,药品不良反应涉及到的剂型分布,中药注射剂成分复杂，应根据理化性质选择不同的溶剂。选用不合理溶剂很容易引,起药物在体内外发生物理化学变化，常呈现,混浊、沉淀、变色或产生气泡,等现象。,最主要的原因为混合后,pH,发生变化，使有效成分或杂质析出。,灯盏细辛注射液,在酸性条件下，其酚酸类成分可能游离析出，形成沉淀，所以必须,用,0.9%,氯化钠,注射液作为溶液稀释，而不能用偏酸性的,葡萄糖注射液,，因此使用中,药注射剂时，必须按照药品说明书选择适宜的溶剂稀释，,苏秀玲,.,中药注射剂溶媒的选择与配伍禁忌,.,海峡药学,2015,27(3):213,(,三,).,使用因素,6.,选择适宜的溶剂,静脉配制中心：专职人员、万级洁净密闭、无菌配制,(,三,).,使用因素,7.,净化配制环境，加强无菌操作,中药注射剂不良反应,/,事件的安全防范,(,三,).,使用因素,8.,安瓿的正确锯割与抽吸操作：,锯痕应,小于,1/4,周，并用酒精棉签消毒，,倾斜,45,掰开,安瓿，可减少玻璃碎屑。在抽液时针头选用,小号,，避免使用大号针头，应将针头置,于安瓿,中下部,，可减少微粒污染。,9.,胶塞穿刺操作,应尽量,减少,对输液瓶塞的穿刺次数,针头不宜过粗,垂直穿刺易引入微粒,应将针头,斜面向上,呈,60,75,度,角刺入,(,三,).,使用因素,(,三,).,使用因素,10.,皮试试验,黄芪多糖粉针皮试液,吸取,10mL,生理盐水加至黄芪多糖粉针,250mg,中，振摇至药品完全溶解，吸取药液,1mL,至,500,毫升生理盐水中摇匀。此时药液浓度为,5%,，可做皮试液使用,结果,皮试部位的反应,患者感觉,阴性,无反应或皮丘直径小于,3mm,不痒,可疑,风团直径,3-5mm,不痒,阳性,风团不明显，但局部充血伴瘙痒，或风团直径大于,5mm,瘙痒,强阳性,风团直径大于,10mm,，周围充血并伴有皮试部位以外的反应,瘙痒,中药注射剂不良反应,/,事件的安全防范,(,三,).,使用因素,11.,输液速度适宜,输液速度过快可使循环血量急剧增加，加重心脏负荷，引起心力衰竭和肺水肿,不宜滴注过慢，否则容易发生水解、氧化、变色、,pH,改变而导致不良反应的发生,输液速度常根据患者的年龄、病情、药物性质来调节,成人：,60,80,滴,/min,儿童：,20,40,滴,/min,老年人、体弱者、婴幼儿及患颅脑心肺严重疾病的患者输液均宜以,缓慢,的速度,中药注射剂不良反应,/,事件的安全防范,(,三,).,使用因素,12.,加强监护,：使用中药注射剂的过程中，应密切观察患者的反应,尤其应加强,首次,使用患者和,开始给药,30min,内,的观察,郭海平,等,.10,种中药注射剂不良反应文献分析,中国药物应用与监测,2007,中药注射剂不良反应,/,事件的安全防范,(,三,).,使用因素,13.,有条件时可使用精密输液器,中药注射剂不良反应,/,事件的安全防范,(,三,).,使用因素,13.,有条件时可使用精密输液器,中药注射剂不良反应,/,事件的安全防范,(,四,).,患者因素,1.,个体差异,过敏反应占中药注射剂不良反应的,2/3,之多，因此过敏反应的预防就显得尤其重要,医护人员详细了解过敏史,，包括,食物,、,花粉类,及,药物过敏史,或,家庭过敏史,对于过敏性体质者，过敏反应的发生率高，应避免使用中药注射剂,曾有对某种中药注射剂中的成分过敏者，不宜使用含有此种成分的中药注射剂,尤其是花粉类物质过敏者，应避免使用由花类提取的注射液，如红花注射液等,中药注射剂不良反应,/,事件的安全防范,(,四,).,患者因素,2.,特殊人群,尽量避免将中药注射剂用于,老年人,、,体弱者,、,儿童,或,肝肾功能不全,的患者,如果用药，必须谨慎用药并密切观察，一旦发生过敏反应，立即停药及时处理,3.,患者状态,输液过程中要严格按照药品说明书规定控制滴速，密切观察病人的反应,尤其是对小儿及老年体弱患者更应注意,中药注射剂不良反应,/,事件的安全防范,(,五,).,不良反应的呈报,根据,药品不良反应报告和监测管理办法,，药品生产、经营企业和医疗机构获知,或者发现可能与用药有关的,ADR,，应当通过,国家药品不良反应监测信息网络,报告,不具备在线报告条件的，应当通过,纸质,报表报所在地,ADR,监测机构，由所在地,ADR,检测机构代为在线报告，在,30,日内报告完毕；有随访信息的，应当及时报告,同时，还应当积极配合药品监督管理部门、卫生行政部门和,ADR,监测机构对,ADR/ADE,的调查并提供调查所需资料。市级、县级,ADR,检测机构应当在,15,个工作,日内，对收到的,ADR,报告的,真实性,、,完整性,和,准确性,进行审核,各级,ADR,监测机构对收到的,ADR,报告和监测资料进行统计和分析，并以适当形式反,馈。,国家药品不良反应监测中心,根据对,ADR,报告和监测资料的综合分析和评价结果,及时发布,ADR,警示信息,十一、中药注射剂的临床技术规范,中药注射剂的临床技术规范,中药注射剂,说明书使用,技术规范,中药注射剂,临床合理使用,技术规范,中药注射剂,联合用药,技术规范,中药注射剂,配液操作,技术规范,中药注射剂,储存和保管,技术规范,中药注射剂,儿童用药,技术规范,中药注射剂,老年人用药,技术规范,十二、中药注射剂的说明书与安全性,中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则,国食药监注（,2006,）,283,号,中药制剂说明书内容,核准日期和修改日期、特殊药品,/,外用药品标识、说明书的标题、警示语、药品名称、成分、性状、功能主治,/,适应症、规格、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、,孕妇及哺乳期妇女用药、儿童用药、老年用药、,药物相互作用,临床试验、药理毒性、药代动力学、贮藏、包装、有效期、执行标准、批准文号、生产企业等,共计,26,项,中药注射剂说明书示例,中药制剂说明书内容,药品名称,成分,功能主治,用法用量,不良反应,禁忌,注意事项,药物相互作用,贮藏,包装,有效期,执行标准,批准文号,生产企业,结 语,中药注射剂作为我国的,特有,剂型，是对传统中医药的传承与创新，我们理应客观看待。目前中药注射剂发展尚处于,初级,阶段，发展中暴露出的,安全性、稳定性,等问题是暂时的。人类的发展在于探索未知，中医药的未知需要我们药学技术人员的共同努力求索。,中药注射剂发展到今天是我国几十年来的临床实践取得的宝贵经验和教训，要求我们既要,审慎思考，加强中药注射剂的基础研究，建立中药注射剂产学研体系，同时也要注重质量管理和标准建设,，,给予中药注射剂一定的成长空间,，在发展中逐步解决安全性、稳定性等问题。,主要参考书目,主要参考文献,1.,胡婧文,.,绿原酸在中药注射剂中是否产生致敏性的探讨,J.,时珍国医国药,2015,27(1):215-217.,2.,曹娅,刘俊,.50,例痰热清注射液不良反应及相关因素分析,J.,吉林医学,2014,35(1):42-44,3.,何永亮,易勇,王红星,等,.,含吐温,-80,中药注射剂对犬致过敏的研究,J.,中药药理与临床,2005,21(1):55,4.,廖建萍,柯巧芸,.,华蟾素注射液致静脉炎临床护理对策分析,J.,中国社区医师,2015,31(32):151-152.,5.,于红权,.,柴胡注射液的药理及不良反应分析,J.,临床医药文献杂志,2016,3(1):167-168.,6.,冯焕村,徐雅玫,林清雯,.2010,2013,年某院中药注射剂使用情况分析及合理性评价,J.,中国医药导报,2014,11(11):97-100,104.,7.,朱绍光,.,双黄连注射剂与西药配伍研究的系统评价,J.,当代医学,2016,22(409):151-152.,8.,张莉,周鸣,.416,例药品不良反应报告回顾性分析,J.,中国业,2016,25(1):90-92.,9.,何伟,.,应围绕证候开展中药上市后临床安全性再评价,J.,中草药,2014,45(2):300-302,10.,高军,房志雄,.,我国中药国际化迈出关键一步：康莱特注射液获准在美进入,期临床试验,J.,首都食品与,医药,2015,15:38,11.,于风平,代秀梅,.,超滤技术对中药注射剂安全性和有效成分影响的研究进展,J.,中国药房,2013,24(31):2972-2974,12.,曹玲,刘莉莉,王连芝等,.,多维指纹图谱在中药质量评价中的应用,J.,中国医药导报,2014,11(24):164-167,感谢聆听 敬请指正,山东中医药大学,药学院制药系,