参芪地黄汤加减治疗IgA肾病临床疗效的Meta分析.pdf

参芪地黄汤加减治疗 肾病临床疗效的 分析 本课题为黑龙江省自然科学基金青年基金面上项目(.)黑龙江省中医药学会青年中医药科技创新项目(.)黑龙江中医药大学附属第一医院(哈尔滨)黑龙江中医药大学(哈尔滨)黑龙江中医药大学佳木斯学院(佳木斯)通讯作者金丽霞 穆琳琳 张晓东 刘海洋 摘 要 目的:系统评价参芪地黄汤治疗 肾病()的临床疗效为治疗 提供参考 方法:通过计算机检索、和 中文数据库以及、图书馆外文数据库收集关于参芪地黄汤加减联合西药常规治疗 的临床随机()和半随机对照实验 检索时限均从建库到 年 月 日 由 位研究者独立筛选文献、提取资料以及采用 进行风险评估及 评分量表进行方法学质量评价后采用 .软件进行 分析 结果:纳入 篇文献总共 例 肾病患者其中治疗组 例对照组 例 分析结果显示:在反应治疗 总体有效率方面(.)常规西医基础上加用参芪地黄汤组优于对照组 在西医常规基础上加用参芪地黄汤组在降低 尿蛋白(.)、减少尿沉渣红细胞数(.)、降低血肌酐(.)、提高肾小球滤过率(.)水平方面差异无统计学意义 结论:在常规西医治疗的基础上加用参芪地黄汤其临床总体有效率相比单纯的西医治疗有明显提高 常规西医基础上加用参芪地黄汤组相对于单纯常规西医治疗能更好地改善 肾病患者的蛋白尿、尿沉渣红细胞水平明显改善肾功能(血肌酐、肾小球滤过率)指标对尿素氮指标没有明显的影响 但由于纳入文献的数量、质量的限制尚需要更高质量、更大样本的相关研究加以验证关键词 参芪地黄汤 肾病 分析 肾病(简称)是以 为主的免疫复合物广泛沉淀于系膜区的原发性肾小球疾病是进展缓慢的慢性肾脏病之一 本病以血尿作为主要的临床表现伴或不伴有蛋白尿、高血压 国内外研究证明:是最后发展为肾衰竭的重要因素之一其发生机制尚不明确 目前 的治疗主要以降血压、减少尿蛋白及改善肾功能为主 临床上常用/、糖皮质激素、免疫抑制剂进行治疗 其带来的副作用和缺乏特异性治疗等局限性也不能忽视 中医药有着悠久的历史在联合西医治疗不仅能够提高治疗效果而且能够减轻西药的毒副作用和肾脏负担方面有着重要的作用二者优势互补 多年的研究和实践证明中医药对于慢性肾脏病的治疗有着显著的优势 许多医家通过临床实践得出依据本病的临床表现对参芪地黄汤进行加减治疗 肾病其安全性和有效性得到肯定 有药理学研究发现:参芪地黄汤通过抗感染、信号通路发挥疗效为治疗 临床实践找到了理论依据 参芪地黄汤是中医名家李学铭治疗 的经验方可以减少患者的尿蛋白 提前对 进行药物干预和治疗减轻蛋白尿 对于减少并发症、避免加速进展到慢性肾脏病的后期提高患者的幸福感和减轻家庭、社会负担有着重要的意义对此深受启迪 通过查询国内外各个数据库尚未发现关于参芪地黄汤治疗 的全面系统的评价 故对参芪地黄汤治疗 的临床疗效进行系统评价全面搜索关于参芪地黄汤治疗 随机或半随机的临床对照实验期望对治疗 提供相关循证医学依据资料与方法 纳入标准及排除标准.纳入标准()文献类型:应用参芪地黄汤治疗 的随机或半随机临床对照实验()研究对象:参照内科学拟定的关于诊断 肾病的诊断标准()基线情况:治疗组和对照组的基线情况基本一致具有可比性()干预措施:治疗组采用西医常规治疗的基础上加上参芪地黄汤加减对照组则采用西医常规治疗()有明确的实验室检查指标:治疗的有效率、尿蛋白计量、尿沉渣红细胞计数、血肌酐、尿素氮、肾小球滤过率及规范的疗效评价标准 纳入文献基本情况见表.排除标准()诊断不明确判定标准不规范()不是随机对照的临床研究比如系统综述、经验总结、动物实验等研究()实验设计不严谨干预措施不符合比如对照组使用中草药及其它辅助的中医治疗比如艾灸治疗组使用中草药加西医治疗或治疗组单纯用中药治疗不配合西医常规治疗对照组采用西医常规治疗()缺乏具有评价治疗效果的实验室性指标如:只有一项总体治疗效果无其它具体的诊断数据()重复文献只保留一篇 检索策略以中文关键词“参芪地黄汤、肾病”计算机检索、和 中文数据库以英文关键词检索、数据库 检索时限均从各个数据库建库起至 年 月 日 中文检索词:参芪地黄汤、肾病 英文检索词:、中国中西医结合肾病杂志 年 月第 卷第 期 .表 纳入文献基本情况文献病例数治疗组/对照组治疗方法对照组治疗组疗程观察指标戴梅/常规西医常规西医 参芪地黄汤 个月王军涛/常规西医常规西医 参芪地黄汤加减 个周刘滢/常规西医常规西医 参芪地黄汤 个月袁怀彬/强的松 贝那普利 常规基础常规基础 参芪地黄汤 个月葛文姝/常规西医常规西医 参芪地黄汤 个月马红珍/常规西医常规西医 参芪地黄汤 周黄亮智/常规西医常规西医 参芪地黄汤 个月龙萍/常规基础 培哚普利叔丁胺片常规基础 培哚普利叔丁胺片 参芪地黄汤 个月刘晓雨/常规西医 常规基础常规基础 参芪地黄汤 周 注:尿蛋白定量:尿中血红细胞计数:血肌酐:尿素氮:肾小球滤过率:综合临床疗效:不良反应 文献提取及质量评价标准 位研究者先对文献进行筛选将检索到的有关文献导入.通过软件去掉重复文献然后继续阅读剩余文献摘要、全文剔除不符合纳入标准的文献 详细阅读全文的过程中如果发现有数据缺失联系原创者以获取有关资料 在筛选完成后研究人员再对其进行检查以确保准确无误以免漏筛、错筛 当遇到不确定模棱两可的文献时对其进行标注 先进行讨论分析查阅相关资料问题仍没有解决时再请第三名研究者最后确定结果进行 分析 认真阅读符合纳入标准的所有文献看是否为随机对照、对随机序列产生的方法是否有表述、文章中对随机分配方案隐藏有没有明确说到、关于盲法有没有说明、对于脱落、退出的现象有没有表达采用 评分(总分为 分 到 分为高质量研究剩余的为低质量)按照 进行风险评价里面包含随机分配的方法、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源 个方面进行评价根据各个方面将其进行风险评估分为低风险、高风险、未知风险从而判断文献的质量 统计学方法 采用.软件进行数据分析对其进行异质性检验(包括、检验和森林图)当检验结果 检验:.时提示有异质性则采用随机效应模型计算当.提示没有异质性则采用固定效用模型计算 出现异质性则进行敏感性分析判断异质性原因 对于计数资料:用()进行分析统计 采用()对计量资料进行分析统计当测量单位不同时则采用 计算都用的置信区间表示 检验中 .说明本次研究具有统计学意义 采用漏斗图来表示发表的偏倚性如漏斗图虽在置信区间内但存在严重不对称则说明有阴性结果没有发布或者是样本量太小结 果 文献检索的结果 通过中文、外文数据库的检索一共检索到 篇相关文献通过对其进行阅读查看去掉重复性文献 篇去掉非、综述类、动物实验、经验总结文献 篇详细阅读全文剔除不具体、不充分文献 篇去掉干预措施不符合本次研究要求的文献 篇 最终只有 篇文献 符合本次 分析的要求 纳入研究文献的流程图见图 研究对象 篇文献中共有 例 患者其中治疗组 例对照组 例 两组的性别比例平衡年龄不受限制 干预措施:治疗组是常规西医治疗的基础上再加参芪地黄汤加减对照组是常规的西医治疗疗程是 个月不等图 1文献筛选流程通过中文数据库检索：知网（n40）、万方（n30）、维普（n18）、CBM（n12）、外文数据库（n0）剔除非 RCT、综述类、动物实验、经验总结（n26）剔除重复文献（n59）干预措施不符合要求（n3）通过阅读全文剔除不具体、不充分（n12）符合纳入要求的文献（n9）纳入研究的质量评价()纳入的所有 篇文献 中对照组和治疗组基线都具有可比性()有两名研究者采用 风险评估工具进行评估:有 篇文献有提及随机分组分别采用随机数字表和投硬币的方法说明其风险性比较低有 篇文献并没有提及随机分组的方式风险性未知有 篇文献虽采用随机抽取但是其分配方式采用奇偶数分组风险性较高 篇文献 均未说到随机方案的隐藏有 篇文献提及签署知情同意书属于非盲风险性高其余的 篇文献 对于盲法均未说到属于风险性未知有 篇文献中说到有 例脱落其中对照组和治疗组各 例出现不良反应终止实验治疗组 例不遵守不遵循要求数量属于可控范围风险性也不高剩余的 篇 数据结果均完整风险性低选择性报告结果均完整风险性低其它偏倚 篇文献均没有明确写风险性未知()评分有 篇 在 分 篇 分 篇 分说明纳入的研究质量一般 风险评估详情见表 图 纳入实验的总有效率分析纳入的所有文献中有 篇 对有效率进行了报道 治疗组 例 对照组 例异质性检验得到的结果为(.)具有异质性所以对其进行敏感性分析去掉袁怀彬中国中西医结合肾病杂志 年 月第 卷第 期 .异质性检验得到的结果为(.)无异质性故采用固定效应模型 分析结果显示:参芪地黄汤加减治疗 明显优于西医常规治疗差异具有统计学意义(.)森林图见图 表 风险评估表编号作者年代基线可比性随机分配方法分配方案隐藏盲法结果数据的完整性选择性报告研究结果其它偏倚来源戴梅满足平行随机对照(随机数字表)不详细非盲不清楚王军涛满足随机对照未提及分配方式不详细不清楚不清楚刘滢满足随机对照未提及分配方式不详细不清楚不清楚袁怀彬满足平行随机对照(投硬币)不详细非盲不清楚葛文姝满足随机对照(奇偶数分配)不详细非盲不清楚马红珍满足随机对照未提及分配方式不详细不清楚不清楚黄亮智满足随机对照(未提及分配方式)不详细不清楚不清楚龙萍满足随机对照(随机数字表)不详细不清楚不清楚刘晓雨满足随机对照未提及分配方式不详细不清楚不清楚图 2Cochrane 风险评估表Random?sequence?generation（selection?bias）Allocation?concealment（selection?bias）Blinding?of?participants?and?personnel（performance?bias）Blinding?of?outcome?assessment（detection?bias）Incomplete?outcome?data（attrition?bias）Selective?reporting（reporting?bias）Other?bias0%25%50%75%100%Low?risk?of?biasUnclear?risk?of?biasHigh?risk?of?bias图 3总有效率森林图ExperimentalStudy?or?subgroupEventsTotal2823505840453023419153347373020164TotalWeight11.4%9.3%20.1%28.7%0.0%18.3%12.2%100.0%Control1.36 1.02，1.831.34 0.98，1.831.33 1.07，1.671.17 1.02，1.341.08 0.98，1.191.40 1.12，1.751.35 1.02，1.791.30 1.19，1.430.1M-H，Fixed，95%CIRisk?ratio25214455404227214Heterogeneity：Chi22.97，df5（P0.70）；I20%Test?for?overall?effect：Z5.66（P0.000?01）1Favours controlFavours experimental292250584045302340.10EventsM-H，Fixed，95%CI10010Risk?ratio刘晓雨 2017刘滢 2009戴梅 2016葛文姝 2019袁怀彬 2014黄亮智 2017龙萍 2021Total（95%CI）Total?events 对 尿蛋白定量的影响 纳入的所有文献都对 尿蛋白定量有所描述其中治疗组 例对照组 例 异质性检验结果()具有异质性故采用随机效应模型 结果显示(.)差异具有统计学意义(.)所以在治疗 降低 方面在常规西医的基础上加用参芪地黄汤加减优于单纯常规西医治疗 见图 对尿沉渣红细胞计数的影响 有 篇文献提及了对尿沉渣红细胞计数的影响治疗组 例对照组 例异质性检验显示:说明有较高的异质性从而采用随机效应模型 结果显示(.).差异具有统计学意义 故在治疗 降低尿沉渣红细胞计数方面常规西医治疗的基础上加用参芪地黄汤加减比单纯的常规西医治疗效果更加突出 见图 对肾脏功能的影响.对血肌酐的分析 有 篇 文献提及到了对血肌酐的影响治疗组 例对照组 例 异质性检验:说明有较高的异质性故采用随机效应模型 结果显示(.)差异具有统计学意义(.)即在治疗 降低尿素氮方面常规西医治疗的基础上加用参芪地黄汤加减和单纯的采用常规西医治疗没有差异 见图 中国中西医结合肾病杂志 年 月第 卷第 期 .图 424?h 尿蛋白定量森林图刘晓雨 2017刘滢 2009戴梅 2016王军涛 2016葛文姝 2019袁怀彬 2014马红珍 2012黄亮智 2017龙萍 2021Total（95%CI）ExperimentalStudy?or?subgroupMean0.880.480.610.370.420.2881.3650.4370.93407Total282350525840304530356Mean1.170.991.390.710.860.67041.2560.5820.9606TotalWeight11.3%9.3%10.3%11.3%13.2%12.2%6.8%13.3%12.3%100.0%Control-0.29 -0.46，-0.12-0.51 -0.77，-0.25-0.78 -0.99，-0.57-0.34 -0.51，-0.17-0.44 -0.49，-0.39-0.38 -0.50，-0.260.11 -0.27，0.49-0.14 -0.19，-0.10-0.03 -0.14，0.09-0.32 -0.46，-0.18-50，Random，95%CIMean?differenceSD0.380.530.510.540.170.32060.7420.1060.2101SD0.260.320.570.30.110.23080.7620.1130.24596Heterogeneity：Tau20.04，Chi2120.37，df8（P0.000?01）；I293%Test?for?overall?effect：Z4.44（P0.000?1）0Favours controlFavours experimental292250525840304530356，Random，95%CI-10050100Mean?difference图 5尿沉渣红细胞计数森林图刘晓雨 2017刘滢 2009龙萍 2021Total（95%CI）ExperimentalStudy?or?subgroupMean14.1825.7?4.47Total28233081Mean4.8531.9?2.04TotalWeight42.5%12.7%44.8%100.0%Control-7.87 -10.15，-5.59-22.10 -36.54，-7.66-1.90 -2.83，-0.97-7.00 -13.06，-0.94-50，Random，95%CIMean?differenceSD22.0547.8?6.37SD3.8913.6?1.63Heterogeneity：Tau221.12，Chi229.44，df2（P0.000?01）；I293%Test?for?overall?effect：Z2.26（P0.02）0Favours controlFavours experimental29223081，Random，95%CI-10050100Mean?difference图 6血肌酐森林图刘晓雨 2017刘滢 2009戴梅 2016王军涛 2016葛文姝 2019袁怀彬 2014马红珍 2012黄亮智 2017龙萍 2021Total（95%CI）ExperimentalStudy?or?subgroupMean67?88.7?62.82?79.24?77.72?93.5100.39?78.36?61.3Total282350525840304530356Mean67.76?90.4?66.31?93.02?98.06?92.5102.18?99.37?64.57TotalWeight14.2%3.5%11.7%10.6%12.8%16.3%5.1%11.1%14.7%100.0%Control-0.76 -6.47，4.95-1.70 -29.36，25.96-3.49 -12.74，5.76-13.78 -24.50，-3.06-20.34 -28.11，-12.571.00 -0.08，2.08-1.79 -23.48，19.90-21.01 -31.05，-10.97-3.27 -8.28，1.74-7.38 -13.26，-1.49-50，Random，95%CIMean?differenceSD292250525840304530356SD10.7746.524.7528.221.99?2.251.7123.2510.05Heterogeneity：Tau254.84，Chi255.08，df8（P0.000?01）；I285%Test?for?overall?effect：Z2.46（P0.01）0Favours controlFavours experimental11.2348.122.3927.620.68?2.731.6225.31?9.75，Random，95%CI-10050100Mean?difference图 7尿素氮森林图刘晓雨 2017刘滢 2009龙萍 2021Total（95%CI）ExperimentalStudy?or?subgroupMean4.744.955.76Total28233081Mean1.093.371.19TotalWeight52.8%3.9%43.3%100.0%Control-0.11 -0.66，0.44-0.07 -2.08，1.94-0.03 -0.63，0.57-0.07 -0.47，0.32-50，Random，95%CIMean?differenceSD4.855.025.79SD1.013.51.19Heterogeneity：Chi20.04，df2（P0.98）；I20%Test?for?overall?effect：Z0.37（P0.72）0Favours controlFavours experimental29223081，Random，95%CI-10050100Mean?difference .对肾小球滤过率的分析 篇 文献对肾小球滤过率有所表达治疗组 例对照组 例 对其进行异质性检验:.提示没有异质性故采用固定效应模式 结果显示(.)差异具有统计学意义(.)即在治疗 增加肾小球滤过率方面常规西医治疗的基础上加用参芪地黄汤加减比单纯常规西医治疗优势更加明显 见图 偏倚检验 以临床总体有效率为指标对纳入的 篇文献 通过绘制漏斗图进行分析以考察本次研究是否存在发表偏倚漏斗图对称意味着不存在发表偏倚此次研究的漏斗图详情见图 中国中西医结合肾病杂志 年 月第 卷第 期 .图 8肾小球滤过率森林图刘晓雨 2017戴梅 2016王军涛 2016葛文姝 2019马红珍 2012黄亮智 2017Total（95%CI）ExperimentalStudy?or?subgroupMean128.51110.2?98.5694.1981.6893.53Total285052583045263Mean112.3105.7?78.92?77.01?79.9?76.32TotalWeight10.8%15.8%15.9%28.2%9.6%19.7%100.0%Control16.21 2.81，29.614.50 -6.58，15.5819.64 8.60，30.6817.18 8.89，25.471.78 -12.41，15.9717.21 7.30，27.1213.99 9.59，18.39-50，Random，95%CIMean?differenceSD295052583045264SD25.9229.129.4623.2831.3723.27Heterogeneity：Chi27.75，df5（P0.17）；I235%Test?for?overall?effect：Z6.23（P0.000?01）0Favours controlFavours experimental25.727.427.9522.2724.2724.68，Random，95%CI-10050100Mean?difference图 9有效率漏斗图0.10.01110100RR00.050.100.150.20SE（log?RR）从图 可以清晰的看到本次研究的文献不存在发表偏倚漏斗图基本大致上是对称的结 论 肾病属于中医学中“血尿”“肾风”的范畴 众多中医学家认为本病基本病机属于本虚标实本虚为气阴两虚标实为风邪、湿热、瘀血阻络病位在肾 聂莉芳等认为益气滋阴扶助正气是治疗气阴两虚证 的治疗方法其中以参芪地黄汤为主治疗效果显著 参芪地黄汤具有益气滋阴补益脾肾的功效在临床上应用于多种疾病的治疗 参芪地黄汤是沈氏尊生书中的经典方剂由六味地黄丸减泽泻加党参、黄芪、山药、石韦、棕榈炭、藕节组成 黄芪、党参补气滋阴黄芪又能利水消肿有药理学研究证明:黄芪能减少肾小球足细胞的损害调节免疫减轻炎症减少蛋白尿党参能增强动物细胞免疫增加红细胞和血红蛋白水平减少尿血带来的红细胞的丢失 六味地黄丸及山药补益脾肾国内一些研究表明:加减六味地黄丸是治疗 肾病重要方药之一一些实验研究发现其有防治大鼠肾纤维化、改善肾功能减轻病理损伤的作用 彭亚军等研究发现其在一定程度上能减少 大鼠尿蛋白和尿红细胞数改善 在肾脏的沉淀 有研究证明:熟地、枸杞子能加强人体的造血机能、调节免疫萸肉、茯苓、牡丹皮、山药有抗炎提高机体免疫力的功能 石韦、棕榈炭、藕节能够止血能够减轻 尿血的主要临床表现 动物实验研究发现:参芪地黄汤通过抑制足细胞相关组织 和 表达的减少减少蛋白尿的漏出 故参芪地黄汤在治疗 方面具有很好的疗效通过本次对参芪地黄汤加减治疗 的临床疗效进行系统分析发现:在常规西医治疗的基础上加用参芪地黄汤比单纯使用常规西医治疗能够明显减轻尿蛋白、尿红细胞的数量降低尿肌酐增加肾小球滤过率以提高肾脏功能延缓病情的进一步发展、恶化 在降低尿素氮方面两组治疗效果相当 但从总体有效率上说明参芪地黄汤加减联合西医常规治疗相比于单纯西医常规治疗 效果显著 值得一提的是本次收集的文献质量一般只有 篇文献 评分是 分 篇文献只有 分 篇文献均为 分 在纳入的所有文献中仅有 篇文献对于参芪地黄汤治疗 的不良反应有所表达:其中治疗组参芪地黄汤加常规西医治疗与对照组单纯西医治疗各出现了一系列不良反应 剩余文献均未有所提及 故很难判断参芪地黄汤治疗 的安全性 有 篇文献仅表达随机分组但没有明确表达具体随机化的方法故很难确定是否随机有 篇文献中提及治疗组中 例患者中途不服从医嘱出现脱落治疗组和对照组各 例因不良反应而退出临床观察研究有 篇文献采用非盲即明确表达患者签署知情同意书其余 篇文献均未明确提及盲法纳入的文献数量也比较少 因此参芪地黄汤加减治疗 肾病值得应用于临床疗效肯定为 患者带来福音 但由于本次研究的局限性仍需要大样本、随机双盲、高质量的文献对其进行有效性及安全性的系统分析参 考 文 献.陆再英钟南山.内科学.北京:人民卫生出版社.():.:.():.史伟.肾病.北京:人民卫生出版社.何嘉礼张旭桥.加味参芪地黄汤合潘生丁片治疗无症状性蛋白尿和(或)血尿 例.中医药导报():.李鸣李亮李伟男等.参芪地黄汤治疗 肾病作用机制的网络药理学研究.中国医药导报():封 封.马红珍陈红波何灵芝等.加减参芪地黄汤治疗 肾病“气阴两虚”证临床疗效观察.浙江中医药大学学报():.戴梅熊秀萍.参芪地黄汤辅助治疗 肾病的平行随机对照临床研究.中医药导报():.王军涛.参芪地黄汤联合四物汤治疗 肾病的临床观察.临床医药文献电子杂志():.刘滢.参芪地黄汤联合西药治疗 肾病疗效观察.中国基层医药():.中国中西医结合肾病杂志 年 月第 卷第 期 .袁怀彬.参芪地黄汤联合西药治疗气阴两虚型 肾病随机平行对照研究.实用中医内科杂志():.葛文姝.加减参芪地黄汤治疗 肾病“气阴两虚”证效果观察.世界最新医学信息文摘():.黄亮智.加减参芪地黄汤治疗 肾病“气阴两虚”证临床疗效探析.中医临床研究():.龙萍.加味参芪地黄汤对气阴两虚型 肾病蛋白尿、血尿影响的临床观察.南宁:广西中医药大学.刘晓雨.加味参芪地黄汤治疗 肾病气阴两虚型的临床研究.济南:山东中医药大学.聂莉芳徐建龙余仁欢等.肾病中医临床实践指南概览.中国中西医结合肾病杂志():.李守然温进范婷.张根腾教授应用参芪地黄汤加减治疗慢性肾病的经验浅析.环球中医药():.申晓芳金华.黄芪、党参药理归经作用和临床应用.实用中医内科杂志():.陆慧瑜蒋小云陈丽植等.黄芪对 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因此本研究以网络药理学方法主要从活性成分、靶点、通路等方面探寻肾康栓治疗 的作用机制为深层次研究提供基础资料与方法 肾康栓药物活性成分及作用靶点的筛选肾康栓含“大黄”“黄芪”“丹参”“红花”四味中药初始利用 检索这四位中药的单体化学成分根据药物动力学()参数设置口服生物利用度()及类药性().进行筛选 于同平台获取活性成分对应的预测靶点通过 软件处理所得靶点最后利用 蛋白质数据库对所得靶蛋白进行名称标准化中国中西医结合肾病杂志 年 月第 卷第 期 .