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风湿病学过去现在将来唐福林.pptx

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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,风湿病学研究的过去现在和将来,中国医学科学院,中国协和医科大学,北京协和医院,唐福林,Rheuma-flowing,古希腊,,“,体液论,”,Gutta(,滴),-gollt 13-18,世纪,恶性体液滴入衰 弱关节,Willian Heberden 1802,年,各种酸痛和疼痛的 通称,David Dundas 1808,年,急性风湿热的心力 衰竭,AJ Landre-Beavais 1800,年,提出痛风的亚型,-RABC Brodie 1819,年,,RA,是滑膜炎和关节 软骨破坏,Cazenave 1851,年,盘状红斑狼疮,Strempell-Marie 1898,年,,AS,是,RA,的中轴型,Garrod 1907,年,,OA,不同于,RAHargraves 1948,年,,LE,细胞,Schlosstein 1973,年,,HLA-B27,与,AS,风湿病,-,已达数百种,ILAR,:,International League Against Rheumatism 1927,年,PANLAR:Pan American League Against Rheumatism 1944,年,EULAR:European League Against Rheumatism 1947,年,APLAR:Asia Pacific League Against Rheumatism 1963,年,AFLAR:African League Against Rheumatism 1989,年,1982,年 中英风湿病学学术研讨会,1985,年 中华医学会风湿病学会成立 (南宁),每四年召开全国 大会,1988,年 加入,APLAR,和,ILAR,已成立:上海 广东 辽宁 成都 山西 湖北 江苏 安徽 甘肃 河北 陕西 黑龙江 吉林 新疆 湖南 重庆 福建 北京 青海 天津 四川 贵州 云南 重庆未成立:西藏 广西 江西 海南 宁夏 浙江 内蒙古,研究骨骼、关节及其周围软组织(如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、韧带)为主要表现的学科,-,结缔组织,-,结缔组织病命名不确切,-,结缔组织病为风湿病的一部分,感 染,病毒,细菌,衣原体,螺旋体代 谢,-,痛风等内分泌,-,肢端肥大,甲旁亢遗传性,-,粘多糖病等退行性,-,骨关节病等肿 瘤,-,多发性骨髓瘤等环 境,-,大骨节病等自身免疫,-RA,,,SLE,,,SSc,,,SS,等神经或功能性,-,纤维肌痛症等其 它,-,血友病,原发性淀粉样变等,病 因,风湿病易感基因,疾病,HLA,基因,频率(),患者,对照,相对危险度,强直性脊柱炎,B27,90,8,90,瑞特综合征,B27,70,8,40,肠病性关节炎,B27,50,8,10,系统性红斑狼疮,DR2,45,20,3.5,DR3,50,25,3,类风湿关节炎,DR4/DR1,70,30,6,1.,弥漫性结缔组织病,2.,与脊柱炎相关的关节炎,3.,骨关节炎(骨关节病,退行性关节病),4.,感染所致风湿综合征,5.,伴有风湿疾病的代谢性或内分泌疾病,6.,肿瘤,7.,神经血管疾病,8.,骨及软骨疾病,9.,关节外疾病,10.,其它有关节表现的疾病,分 类,中国患病率,患病人数(万),RA -0.34%,400,AS -0.26%,300,SLE-0.07%,65,SS -0.33%-0.77%,800,OA -10.6%16-30,岁,14.8%31-40,岁,3000,29.1%41-50,岁,95.9%60,岁,风湿病的共同特点,反复发作,临床症状,:,发热、皮疹、关节炎、浆膜炎、淋巴结肿大等,多系统损害:心、肺、肾、消化、神经、血液、骨骼肌肉,血清学检查:多种自身抗体,现 状,患者多,误诊误治多,专科医生少,发展快,易误诊的风湿病,系统性红斑狼疮,血小板减少,血细胞减少,溶贫,蛋白尿,抽搐,癫痫,昏迷,黄疸,腹痛,腹泻,皮疹,指(趾)血管炎,肺间质变,发热、乏力(关节痛),血液,急诊,肾内,神内,急诊,消化,传染,皮肤,呼吸,?,易误诊的风湿病,干燥综合征,腹泻吸收不良,消化,肝功异常,传染,皮肤淤点,淤斑,血液,白细胞,/,血小板减少,血液,反复肺感染,肺间质变,呼吸,腮腺(颌下腺)肿大,口腔、肿瘤,口干,口腔,/,内分泌,眼干,眼科,肾小管酸中毒,肾科、内分泌,皮肌炎,/,多肌炎,血管炎,,AOSD,等,内科,国内现状,自身抗体的测定不普遍,对其意义了解尚少,欠规范,67,抗,ENA,82%,抗,dsDNA,96%,ANA,50,家医院的抗核抗体检测正确率,自身抗体测定的价值,1.,在典型风湿病,-,肯定诊断,发热、关节炎、口腔溃疡、光过敏、血小板减少,抗,dsDNA,或抗,Sm,阳性,SLE,2.,在不典型风湿病,-,提示诊断,早期,/,老年,(SLE/RA):,关节炎,(,血清阴性,/,血清阳性,),3.,评估预后及指导用药,抗,dsDNA,、高滴度,ANA,病情重 用药规范,RA,的特异性抗体,特异性,(%),敏感性,(%),名称,92,70,抗,P68,抗体,70-90,50,隐性类风湿因子,98,60-70,抗,CCP,抗体,70-90,48-92,抗核周因子,87-95,33,角蛋白抗体,78-97,37,SA,抗体,99.6,24-45,RA33/36,抗体,89,50-70,类风湿因子,系统性红斑狼疮,87,71,抗端粒酶抗体,95,5,PCNA,抗体,75,20-40,磷脂抗体,40,15,SSB,抗体,70,25-35,SSA,抗体,87-94,50,U1-RNP,抗体,50,30-80,组蛋白抗体,99,25,Sm,抗体,92,85,核小体抗体,97,80,膜,DNA,抗体,95,70,抗,dsDNA,80,99,抗核抗体,(ANA),特异性,(%),敏感性,(%),抗体,风湿病的自身抗体,抗核抗体,(ANA),Jo-1,抗体,PM-1,抗体,皮肌炎,/,多肌炎,(DM/PM),抗核抗体,(ANA),抗着丝点抗体,(ACA),Scl70,抗体,硬皮病,(PSS),M3,受体抗体,a,-,胞衬蛋白抗体,(A,a,FA),类风湿因子,(RF),抗核抗体,(ANA),SSA,抗体,SSB,抗体,干燥综合征,(SS),风湿病的自身抗体,抗核抗体,(ANA),高滴度,U1RNP,抗体,(70kd),混合性结缔组织病,(MCTD),狼疮抗凝物,抗磷脂抗体,(APL),抗磷脂抗体综合征,抗中性粒细胞胞浆抗体,(ANCA),血管炎,PBC,(原发性胆汁性肝硬化),并非少见,抗线粒体抗体(,AMA,),抗丙酮酸脱氢酶,E,2,(,AM,2,A,),抗跨膜蛋白(,gp210,),抗核内膜蛋白(,LBR,),抗,p62,风湿病治疗原则,病人教育,早期治疗,联合用药,方案个体化,保持功能,风湿病治疗策略的转变,P.Brooks,4.,新的生物及免疫制剂出现,4.,激素及免疫抑制剂应用不规范,3.,对激素、免疫抑制剂及免疫净化再认识,3.,过分强调,MTX,、,SSZ,的副作用,2.DMARDs,联合治疗,2.,早期不用,DMARDs,1.,早期应用,DMARDs,1.,强调,NSAIDs,缓解症状,1980s,1980s,风湿病治疗分类,非甾体抗炎药,慢作用抗风湿药:柳氮磺吡啶、羟氯喹等,免疫抑制剂:甲氨喋呤、环磷酰胺、来氟米特,糖皮质激素(激素),免疫及生物学治疗,靶分子治疗(,HLA,、,TCR,疫苗及基因治疗),免疫净化(免疫吸附),免疫重建,抗痛风药,软骨保护剂,植物药,生物制剂,I,T,细胞,HLA/gp-39,复合物,III,T/B,细胞,CII,I,IL-1,受体,IL-1Ra,II,HLA-DR4,HLA-DR4,多肽,II,TCR,TCR,多肽,I,自身反应性,T,细胞,T,细胞疫苗,已批准,CD4,抗,CD4,单抗,II,P35MAKP,VX-745,II,CD80/CD86,CTLA4Ig,I,IL6,受体,MRA(,抗,IL6,受体抗体,),上市,TNF,a,D2E7(Adalimumab),上市,TNF,a,Anakinra,肯定,上市,TNF,a,Remicade,肯定,上市,TNF,a,Enbrel,效果,临床阶段,靶分子,/,细胞,制剂,新型免疫及生物制剂,TNF,抑制剂,-,目前最有效和最有希望的 生物制剂,-,已在美国上市的有二种,infliximab(Remicade),-,为一重组的单克隆抗体,其,3/4,为人源性,为功能区;,1/4,为鼠源性,为抗原结合区,-,可结合可溶性及细胞膜上的,TNF,,从而阻 断由,TNF,介导的炎症反应,-,单独使用或与,MTX,联用,均显示明显的疗效,etanercept(Enbrel),-,为一可溶性,TNF,受体,可中和,TNF,的 体内活性,-,单独使用与,MTX,疗效相当,副作用小于,MTX,-,费用为,$12,000/,年,-,目前最有希望和疗效最为肯定的生物 制剂,-,已在美国上市,多肽,/,疫苗类制剂,1.HLA-DR4/DR1,多肽,对关节肿痛及晨僵效果良好,患者耐受较好,(1.3,4,13mg,皮下注射,1,次,/6-8,周,),Clair,J Rheum,2000,2.TCR-V,b,疫苗,I,R501(V,b3,14,17,mix)-,可缓解关节肿痛及晨僵,无明显不良反应,(,肌注,90-300,m,g,1,次,/4,周,),Moreland,A&B,1998,3.,非抗原性多肽,(HLA-DR,b1,结合肽,Copolymers),动物试验阶段,初步结果较好,-,造血干细胞移植,(HSCT),-,基因治疗,-,免疫吸附,强化免疫抑制治疗(,HDIT,)和,/,或自身周围血干细胞移植(,ASCT,)的建议适应征,疾病,成人或儿童,系统性硬皮病,成人,+,儿童,自身免疫性肺动脉高压,成人,坏死性血管炎,成人,+,儿童,类风湿关节炎,成人,系统性红斑狼疮,成人,抗磷脂抗体综合征,成人,严重皮肌炎,儿童,HDIT/ASCT,步骤,高剂量环磷酰胺,4g,分,2d,静脉注入,继以,G-CSF,收集外周血的干细胞,收集来的,T,细胞去除,T,淋巴细胞(也可包括,B,细胞),留下干细胞培养,外周血干细胞移植,(PBSCT),北京协和医院,SLE RA SSc PsA SS -,南京鼓楼医院 河南医学院 南方医院 珠江医院 河北医大三院,首例,RA,基因治疗,1996,年,7,月美国匹斯堡医学中心对一例,68,岁患严重,RA,患者在关节置换前试用基因治疗:,第一掌指关节中分离滑膜细胞,体外培养,半数细胞通过逆转录病毒载体转录人,IL-1Ra cDNA,,半数未转录基因细胞用于对照,双盲、随机将等量转录和为转录细胞注入患者同一手的,2-5,四个受累掌指关节,一周后关节置换,分析滑膜细胞的基因治疗。,至今,已有,9,例患者获得治疗。,RA,的治疗基因,针对,RA,的发病机制可将治疗基因分为二大类:,1.,抑制关节炎症的细胞因子和细胞因子受体,IL-1Ra,、,sTNFR,、,IL-10,、,IL-4,、,IL-13,等,2.,特异性干扰激活和凋亡的信号传导途径,FasL,、,P53,、,JunD,、,C-MYC,等,我科,RA,基因治疗的研究工作,应用逆转录病毒和腺病毒载体,通过逆转录病毒载体将,hIL-1,基因导入关节腔内,成功建立了兔关节炎模型,腺病毒介导的人类,IL-1Ra,基因转移治疗,RA,的实验正在进行中,造模后,14,天兔双侧膝关节大体解剖所见,造模后,1,周兔膝关节滑膜病理组织切片(,HE,染色,150,),对照侧,(,正常的兔滑膜),造模侧,示滑膜结节状增生,炎性渗出,造模侧,示滑膜细胞层数增多,新生血管形成,血管充血,炎性细胞浸润,造模侧,示关节软骨破坏,继而被肉芽组织侵蚀,软骨细胞明显减少。,造模兔注射,Ad-IL-1Ra,治疗后,3,天膝关节解剖所见,造模侧,治疗侧,Ad K L T C T C T C T C,410bp,(,tubulin,),265bp,(,IL-1Ra),RT-PCR,法检测,hIL-1Ra mRNA,在兔滑膜组织中的转录,Ad,:,Ad-IL-1Ra,病毒原液;,K,:人角质形成细胞;,C:,注射,PBS,侧;,T,:注射,Ad-IL-1Ra,侧,未治疗的对照组(,300,),注射治疗基因组(,300,),目前面临的主要挑战是缺乏理想的导入系统,不能使治疗基 因长期、高效、按需表达,随着,RA,发病机制研究的深入和分子生物学技术的不断进步,将能选择更有效的具有治疗作用的基因,并且有办法将这些基因转移至病变部位,并使其长期、高效、按需表达,最近,在分离和培养人体干细胞上取得的重要进展,可能为,RA,及其它风湿性疾病的治疗提供新的途径,免疫吸附疗法,以纯化蛋白,A,柱与血浆置换相结合,分离后血浆通过,A,柱时,,RA,病人血浆,IgG,和,IgM,的复合物如,RF,和循环免疫复合物被蛋白柱,A,所吸附,并不再输回到病人体内,对病人可能有一定疗效,免疫吸附对顽固性风湿病治疗作用的评价,疗效,:,免疫吸附治疗对顽固性风湿病有明显疗效,副作用少,.,适应症,:,正规治疗无效,Ig,明显增高,多种自身抗体阳性,无重要脏器受累等,.,方法,:1,次,/W*4-8;,或每日一次*,3,联合治疗,:,联合免疫抑制剂治疗,或,CTX,小冲击,既有近期疗效,又可能取得远期的效果,.,误区,(1980s):,1.,免疫清除滥用,(,适应症及方法,).,2.,忽视与药物联合,免疫清除只能使病情在短期内得到缓解,仍需用药,.,J Bertram,J Rheum,1999;B Weissman,J Rheum,2000,自身免疫性肝病,自身免疫性肝炎(,autoimmune hepatitis,AIH,),原发性胆汁性肝硬化,(primary biliary cirrhosis,PBC),原发性硬化性胆管炎,(primary sclerosing cholangitis,PSC),自身免疫性胆管炎,(autoimmune cholangitis,AIC),共同特点,发病与免疫有关,带有自身免疫病的一些表现,带有自身抗体,带有肝酶异常和高球蛋白血症,激素和免疫抑制治疗,中晚期预后差,AIH,诊断:,型,,型,,型,无活动性病毒感染标志,无过度饮酒、输血史及服用致肝损药物史,型:抗核抗体(,ANA,)阳性;,型:肝肾微粒体(,LKM-1,)抗体阳性;,型:可溶性肝抗原阳性(,SLA,)抗体阳性,血清,球蛋白或,IgG,水平正常上限,1.5,倍以上,血清转氨酶升高,病理有碎屑样坏死伴或不伴小叶样肝炎,无胆系病变:肉芽肿、铁铜沉积症等其他表现,应除外,SLE,的肝损害,排除病毒性肝炎(如乙型、丙型和巨细胞病毒和药物诱发的肝病),PBC,诊断:,中年女性不明原因皮肤瘙痒、乏力、黄疸和体重下降伴右上腹不适,血清碱性磷酸酶和,IgM,水平升高,,AMA,滴度大于,1:80,并且,AM,2,A,阳性(,AM,2,A,阳性往往有,PBC,典型组织病理特点)。肝组织活检对诊断,PBC,或判断预后并非必要,PBC,鉴别诊断:,AIH,:可有,AMA+,,但有,ALT,、,AST,明显增高,,Ig,中的,IgG,增高为主,活检肝细胞损害为主而胆管损害较轻,PSC,:与,PBC,临床上相似,活检二者均可见门脉区炎症、纤维化和胆管缺乏。,PSC,男性多见,,AMA,阴性,常伴炎性肠病,胆管造影可见典型的胆管串珠样和不规则样改变,肝结节病:血管紧张素转化酶升高,PSC,诊断:,有炎性肠病史,有原因不明的,AKP,升高,波动性黄疸伴发热和肝区不适,特征性的胆管影象学改变,除外其他因素引起的继发性硬化性胆管炎,药物和病毒性肝炎引起胆汁性淤积症等,AIC,诊断:,ANA,或,SMA,阳性,伴或不伴高丙球蛋白血症,AMA,阴性,活动性肝细胞炎症的生化表现,伴有淤积性改变的临床表现,实验室和,/,或组织学表现,HBsAg,和抗,HCV,阴性,排除其他引起肝损害(如,AIH,,,PBC,,,PSC,,药物,肿瘤等),WHO,骨关节十年规划(,2000-2010,),-,提高公众对风湿病正逐渐成为社会负担的认识,-,准许病人参与制定治疗方案,-,提供支出,-,效益比合理的预防和治疗,-,通过研究增进对风湿病的了解以改善预防和治疗,21,世纪风湿病学展望,内分泌,免疫,神经网络研究将揭示风湿性疾病的本质。疾病的重新分类和改进诊治方法。,重视患者一方,加强身心治疗,准许患者参与制定治疗方案,推出,Benefit/Risk,的预防和治疗。,21,世纪风湿病学展望,COX2,抑制剂(,celecoxib,rofecoxib,)、免疫抑制剂、生物制剂(,Enbrel,)和 新疗法(干细胞移植)的疗效再评价。,人类基因组研究的揭秘,造血干细胞的基因定点修复,将有望根治某些疾病。,THANK YOU!,
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