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抗肿瘤药物发展综述
于玲1学号200821109
（1．江苏盐城卫生职业技术学院08药剂（2）班）
摘要：近几年来抗肿瘤药物新进展，包括新的细胞毒性抗肿瘤药，针对关键靶点的新型抗肿瘤药如摘要:细胞色素P450(CYP)代表了一大类可催化大量内源性和外源性底物代谢的亚铁血红素酶
系.肿瘤治疗中靶向CYP酶系的第一个成功应用是治疗乳腺癌的高效CYP19抑制剂(芳香酶)的
开发.芳香酶抑制剂为雌激素依赖型肿瘤的激素去势疗法开辟了新纪元.本文首次全面分析了在
药物开发中通过抑制或利用CYP酶系治疗肿瘤的策略.
关键词:细胞色素P450酶系统;抗肿瘤药
1.正文
细胞色素P450(CYP)是一类普遍存在的包含
单铁原卟啉Ⅸ辅基的亚铁血红素的蛋白质大家族.
大多数CYP(分为Ⅰ,Ⅱ级)以各种单氧合酶形式存
在.按功能,CYP可分为两类:(1)在内源性分子代
谢中起特异性作用(如激素);(2)非特异性作用于
外源性分子(如药物,化学药,天然产物等).所有
这些CYP都可为化疗及化学防护提供可能的靶点.
绝大多数的CYP曾经被认为是特异性肝酶.
研究表明,负责维生素A(全反式维A酸;ATRA)和
维生素D(1α,25二羟基维生素D)抗肿
瘤代谢产物代谢的CYP表达,是由其在靶细胞中
(包括肿瘤)的底物所诱导的.已确定CYP家族中
的CYP1,CYP2,CYP3存在于健康和癌变肝外组织
中.最近已确定CYP2W1具有肿瘤特异性表达.
这些结果表明,CYP在肿瘤的形成和发展中有重要
作用.利用天然或合成小分子靶向CYP在肿瘤预
防和治疗中有巨大应用前景.靶向CYP的策略包
括:(1)设计能抑制酶的分子;(2)设计能被酶激活
的前药;(3)能靶向酶免疫反应的免疫治疗;(4)在
肿瘤细胞中表达特异CYP的基因治疗.本文重点
介绍了基于(1)(2)策略的能靶向CYP的小分子,
包括治疗和预防肿瘤的激素,维生素及生物异源物
质代谢.
2 CYP和激素依赖性肿瘤
2.1 芳香酶(CYP19)
治疗乳腺癌(BCa)的芳香酶抑制剂的开发是抑
制CYP应用于肿瘤治疗中的成功范例.多年来,绝
经后妇女激素依赖型BCa的标准药物治疗是使用
抗雌激素药他莫昔芬阻断雌激素(E)与雌激素受体
(ER)结合.但他莫昔芬有许多缺点,它在许多组织
中是部分ER激动剂,且会产生他莫昔芬耐药性.
一种替代他莫昔芬治疗的方法是抑制雌激素合成.
此方法的靶点是芳香酶,它能催化由雄激素到雌激
素转化(芳香化)的限速步骤.第一个成功的芳香
酶抑制剂是福美坦(4羟雄烯二酮,4OHA)在1977
年被证明对BCa有效.由此又开发了几个芳香酶
选择性抑制剂,都已被批准用于治疗BCa,且临床试
验证明作为一线治疗药物对治疗患有激素敏感型
BCa的绝经后妇女较他莫昔芬更有效.
2.2 17α羟化酶/17,20裂解酶(CYP17)
芳香酶抑制剂的临床成功提出一个问题,即类
似方法是否可用于治疗雄激素依赖性肿瘤,如前列
腺癌(PCa).目前雄激素去除仍是进展性PCa的标
准疗法.一般通过促黄体素释放激素(LHRH)或促
性腺素释放激素(GnRH)激动剂和抗雄激素药(AR
拮抗剂,如比卡鲁胺,氟他胺)治疗而达到去除雄激
素的目的.但LHRH和GnRH激动剂不能完全阻
止肾上腺(大概合成总睾酮的10%)合成睾酮,且抗
雄激素药可作为表达变异和(或)过度表达AR的
PCa细胞的弱激动剂.总之雄激素在激素顽固性
PCa中起到重要作用.而且最新研究表明,脂肪组
织可产生雄激素.因此可全身性抑制雄激素产生的
化合物(与全身性抑制BCa中雌激素产生相似)能
更有效地治疗PCa.
生成睾酮的最后一步需要同一种酶[17α羟化
·26·InternationalJournalofPharmaceuticalResearch 2008Feb;35(1)
酶/17,20裂解酶(CYP17)]催化两个连续反应.因
此,CYP17成为全身性抑制雄激素生成的靶点.酮
康唑是抗真菌药物,可非特异性抑制许多CYP酶,
已成为临床上治疗进展性激素顽固性PCa的二线
用药,且对抗雄激素药氟他胺不敏感的患者有效.
尽管酮康唑疗效很好,但研制更有效的选择性
CYP17抑制剂必然比酮康唑更具治疗优势,如阿比
特龙(abiraterone)已进入Ⅱ期临床试验.已研发出
几种能直接抑制CYP17及雄激素受体的分子,其中
VNl1241是目前唯一在体内抑制PCa生长疗效好
于去势的CYP17抑制剂/抗雄激素药.
3 抑制维生素代谢
3.1 25羟基维生素D
3
24羟化酶(CYP24)
维生素D是通过皮肤暴露于紫外线B光谱
(UVB)辐射而合成的.维生素D的一个活性代谢
产物1,25D
3
能起到类似睾酮(T),E的激素作用.
但与T和E不同,由于1,25D
3
能在包括结肠,前列
腺在内的许多肿瘤细胞中抑制增殖,促进分化并诱
导凋亡,1,25D
3
被认为有抗癌作用.1,25D
3
用于
预防肿瘤也得到流行病学研究的支持,研究表明某
些肿瘤发病率与日光暴露呈负相关.1,25D
3
由
CYP24催化在C24位通过羟基化而失活.与相应
正常组织相比,CYP24在肺和结肠肿瘤中的显著过
度表达支持了其在肿瘤起始和发展中的作用.因此
控制CYP24酶活性有利于1,25D
3
的抗肿瘤活性.
限制CYP24活性的策略包括下调酶表达或抑制酶
本身.染料木黄酮(genistein,一种天然酪氨酸激酶
抑制剂)是一种天然的具有抗肿瘤活性的类异黄
酮,同CYP27B1(25羟基维生素D1α羟化酶)一样
能抑制CYP24转录.临床前研究已广泛评价了染料
木黄酮及不同合成衍生物,结果表明作为化学防护和
辅助化疗手段效果较好,需临床试验进一步评价.
最近合成了能抑制CYP24表达的1,25D
3
类似
物QW1624F
2
2.QW1624F
2
2不具有1,25D
3
的
血钙副作用.已证明在裸鼠中QW1624F
2
2比
1,25D
3
类似物EB1089能更有效地抑制异体移植的
成神经细胞瘤.而且QW1624F
2
2在1,25D
3
存在
时也能抑制CYP24表达,并与1,25D
3
协同作用抑
制细胞增殖.这些临床前研究结果说明可将QW
1624F
2
2开发成抗肿瘤药.很显然,能与CYP24结
合并直接抑制酶活性的小分子同样对某些肿瘤有
效.目前由于非选择性CYP抑制剂酮康唑可抑制
CYP17,已用作治疗激素顽固性PCa的辅助用药.
利阿唑(liarozole)最初设计为可抑制CYP26的
CYP抑制剂,现已证明也能抑制1,25D
3
羟基化,并
与1,25D
3
协同作用于非雄激素依赖性DU145PCa
细胞.但利阿唑和酮康唑对CYP27B1抑制作用比
对CYP24抑制作用更强,这就严重限制了其疗效.
由于以上限制,选择性CYP24抑制剂更具治疗优
势.已开发了强效吡咯类CYP24抑制剂,其先导化
合物VID400对CYP24的选择性远远高于
CYP27B1.最近也开发了1,25D
3
的砜类似物,已证
明其先导化合物NH苯砜亚胺对CYP24特异性很强
(IC
50
为74nmol·L-1),而CYP27B1的IC
50
为554
nmol·L-1,CYP27A1的IC
50
>1000nmol·L-1.
3.2 全反式维A酸(ATRA)羟化酶(CYP26)
ATRA是维生素A最具生物活性的代谢产物.
尽管ATRA治疗急性早幼粒细胞白血病的临床前疗
效和临床效果较好,但ATRA对人类肿瘤的总体临
床疗效并不佳,其局限性在于患者抵抗性的产生.
同1,25D
3
类似,抗性的产生部分归因于在体内
ATRA通过C4位羟基化快速代谢.这就需要设计
研发能抑制ATRA代谢的新药,这种药被称为维A
酸代谢阻滞剂(RAMBA).
某些癌症包括急性早幼粒细胞白血病,PCa,
BCa和非小细胞肺癌都高水平表达CYP26.这使人
们对可特异性靶向CYP26的RAMBA产生了浓厚
兴趣.利阿唑是第一个也是唯一临床上用于肿瘤患
者的RAMBA类药物.利阿唑在PCa临床前模型中
及作为去除雄激素失败的二线用药均疗效较好.随
后研究的化合物R115866和R116010均为CYP26
更强效的选择性抑制剂,且在临床前肿瘤模型中疗
效较好.已开发的新型化合物还包括吡咯类维生素
A,苯乙酸衍生物和2,6双取代萘,所有上述化合物
均具针对CYP26的强抑制作用.研究结果证明了
RAMBA对激素顽固性肿瘤的有效性.
4 外源代谢CYP和肿瘤
4.1CYP1
CYP1酶在人体中表达3种类型:CYP1A1,
CYP1A2和CYP1B1.CYP1家族的所有成员仅在肝
外组织表达,但CYP1B1很独特,它在许多与正常组
织相关的肿瘤中过度表达.这使人们对CYP1B1产
生了很大兴趣.CYP1B1在肿瘤发生中的作用得到
以下证据支持:(1)表达增加;(2)能激活几种致癌
·36·国际药学研究杂志 2008年2月 第35卷第1期
物,其化学类型包括多环芳烃(PAH),杂环胺,芳香
胺和硝基多环烃.最重要的是CYP1B1在雌二醇代
谢中可催化雌二醇C4位羟基化.C4位羟基化在
雌激素相关肿瘤发生中有重要作用,这包括2个原
因:(1)4羟雌二醇是强效雌激素受体(ER)激动剂,
它对ER的亲和力比雌二醇高15倍;(2)4羟雌二
醇接下来转变为3,4醌雌二醇,它可与DNA结合形
成可产生变异的不稳定加成产物.
化学预防的一个显著策略是抑制CYP1B1.
CYP1B1敲除小鼠对7,12二甲基苯[a]蒽(DMBA)
诱导形成的肿瘤有强抵抗性.这些研究说明能阻断
CYP1B1表达或活性的化学预防药物的潜在疗效和
安全性.如前所述,CYP1家族成员受多环芳烃受
体(AhR)转录调控.由于CYP1A1和CYP1B1是通
过AhR诱导CYP1表达的多种致癌物活化所必需
的,所以用AhR拮抗剂治疗是切实可行的化学预防
策略.最近黄酮类———山萘酚被证明可抑制与
AhR结合的激动剂,能诱导AhR/ARNT/DNA复合
物形成及CYP1A1表达的激动剂.其他天然的
CYP1家族表达抑制剂包括可抑制CYP1A1表达和
活性的5,7二甲氧基黄酮及芪类植物雌激素白藜
芦醇.
除AhR抑制剂外,已评价了一系列天然和合成
化合物直接抑制CYP1家族酶活性的能力.已确证
多种化合物分子为强效抑制剂,如合成芳香族,香豆
素,类黄酮和二苯乙烯类化合物.基于CYP1化疗
的另一个策略是将非活性前药活化成细胞毒性化合
物.据报道白藜芦醇在肿瘤细胞里通过CYP1B1可
被活化成活性抗癌药piceatannol.另一个化合物
phortress是苯并噻唑的前药,已进入Ⅰ期临床试验.
此药在体内外对抗敏感性肿瘤均表现出良好的临床
前疗效.
继phortress之后,aminoflavone[2(3氟4氨基
苯)5氨基6,8二氟7甲基4H1苯并吡喃4酮]
最近也进入Ⅰ期临床试验.目前尚不清楚phortress
或aminoflavone的长期疗效.如前所述,某些肿瘤
发生涉及到AhR活化及诱导CYP1家族蛋白.从
长远角度看,诱导CYP1表达的弊大于利.phortress
和aminoflavone的优良临床前结果能否转化成良好
的临床疗效尚需时间验证.
设计成能被肿瘤特异性CYP1B1活化的前药还
具有另外的安全性优势:不必诱导CYP1酶.DMU
135即是一种这样的分子.DMU135在肿瘤内被
CYP1B1转化成活性代谢产物DMU117,DMU117
是强效非选择性酪氨酸激酶抑制剂(也可能是一种
COX抑制剂).DMU135正被开发成化学防护药,
是第一个特异性靶向于CYP1B1激活的前药.
4.2 CYP2
在肝外组织中发现了许多CYP2家族成员.值
得注意的是人类基因组计划发现了4个新型CYP:
CYP2S1,CYP2R1,CYP2U1和CYP2W1.这些酶在
异物代谢及内源性代谢中均很重要.目前尚不清楚
这些酶在肿瘤发生和进展中的潜在作用.由于最近
CYP2W1被确证为一种肿瘤特异性CYP(尤其在肠
肿瘤和肾上腺肿瘤中),所以对其尤为感兴趣.进
一步研究需确定此酶是否能作为肠肿瘤和肾上腺肿
瘤预防或治疗的潜在靶点(无论通过抑制或活化前
药).
4.3 生物还原性前药AQ4N
拓扑异构酶抑制剂前药AQ4N{1,4二[2(二
甲氨基N氧化物)乙氨基]5,8二羟基蒽9,10二
酮,Novacea}以独特的方式诱导肿瘤细胞内外源性
代谢CYP的表达.已知肿瘤微环境常处于缺氧状
态,而AQ4N仅在缺氧肿瘤微环境中才被CYP3A4,
CYP1A1和CYP1B1活化成其碱性胺AQ4.由于缺
氧细胞能抵抗化疗和放疗,AQ4N正被开发成辅助
治疗手段.AQ4N已进入Ⅰb/Ⅱa期临床试验.
5 结语
靶向CYP酶的肿瘤治疗研究已取得很大进步,
如芳香酶抑制剂已改变了雌激素依赖性肿瘤(如
BCa)的治疗方法,同时类似方法也为抑制雄激素生
成而战胜ARPCa铺平了道路.能阻断负责1,25
D
3
和ATRA(即RAMBA)代谢的CYP分子在对抗某
些肿瘤的维生素治疗中也具有优势.生物异源物质
代谢物CYP1A1和CYP1B1在致癌物活化和化疗药
钝化中的潜在作用说明抑制这些酶能产生较好疗
效.而且利用肿瘤细胞中的CYP表达设计在肿瘤
中能被CYP活化的前药,如phortress,氨基黄酮,
DUM135和AQ4N.
在所讨论的药物中,只有芳香酶抑制剂已取得
临床成功.其他CYP导向疗法的临床前成功是否
能在临床中实现尚需进一步研究.但无疑CYP导
向药物为肿瘤化疗提供了一条崭新的途径.
·46·InternationalJournalofPharmaceuticalResearch 2008Feb;35(1)酪氯酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂以及基因疗法等。
参考文献：
［1］ 国家药典委员会. 中华人民共和国药典2005年版二部［S］. 北京：化学工业出版社.
［2］ 国家药典委员会. 中华人民共和国药典2000年版二部［S］. 北京：化学工业出版社.
　 ［3］ 王明娟，胡昌勤，金少鸿. 高效液相色谱蒸发光散射检测法分析庆大霉素C组分［J］. 药物分析，2002，22(6)：461.
［4］《药理学》张庆祝主编 《基础药理学》高等教育出版社.