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生物制药技术新进展生物技术092班 高小娟 毛灵琪 翟莹 于玉珍摘要：目的发现和推广最新的制药技术。方法从医药文献和专利网络分析制药技术信息。结果确定五项创新的医药技术：口服蛋白质技术、外药物偶联系统、连翘苷代替抗生素、植物内生菌、植物耐氧化胁迫。结论:这五项创新技术对制药业未来发展非常重要。关键词：口服治疗蛋白质技术;植物内生菌; 研究进展; 内生菌内生菌；功能生物学作用; 开发; 应用一口服蛋白蛋白质容易在水和酶的作用下发生降解，一直是药剂学研究的难题之一。如何避免蛋白质降解，保持蛋白质的稳定和活性，成为无法绕过的技术课题。蛋白质稳定性研究，促进了口服蛋白质药物制剂技术的突破性创新。法国Nautilus生物技术公司的研究人员发明了新的技术制备第三代蛋白质药物，防止因口服经历的一系列蛋白酶造成的蛋白质降解，确保了具有治疗作用的蛋白质分子的稳定二外药物偶联系统 外药物偶联系统（EDCs）由3部分构成：特异靶向病变细胞的组分、药物、偶联剂。这与抗体-药物偶联系统（ADCs）类似，但EDCs无需药物的解离，也无需细胞对药物的内化，而这正是ADCs的主要缺陷。 对于ADCs，如果抗体的靶标也存在于正常细胞上，那么毒性就成了很大的问题。此外，在ADC抗体结合细胞后，整个ADC复合物必须被细胞内化，随后药物在抗体酶的作用下从抗体上释放进而被激活发挥作用。这种内化过程的效率低下而且需要利用毒性很大的药物以确保能起作用。因此，ADCs往往造成脱靶的副作用。 而EDCs利用单克隆抗体将药物靶向特定类型的细胞，如那些肿瘤细胞。则能克服这一直困扰ADCs的技术限制。 在Centrose公司的EDCs中，药物仅杀死疾病特定阶段的细胞，而且当抗体和药物靶标近在咫尺时才发挥作用。药物和抗体共同作用于靶标细胞的表面，触发胞内信号通路，导致细胞凋亡和（或）坏死。这种特异性避免了毒副作用。该公司称。EDC平台不仅可以用来开发针对癌细胞的药物，还可以用来开发其他疾病的药物。三 连翘苷代替抗生素 2月25日，一项从连翘中提取有效成分连翘素的创新性技术突破，得到了中国科学院院士孙汉董、中国工程院院士于德泉等鉴定专家们的肯定。 长期以来，传统中医仅以连翘果入药，对连翘叶等含有大量有效成分的部位利用程度不够。河南省生物技术开发中心的科研人员发现，在连翘叶中蕴涵的连翘苷、连翘酯苷等有效成分的总量是果实的10倍以上。 该研究中心人员称他们已经将连翘苷、连翘酯苷、熊果酸、黄酮苷等四个连翘有效成分进行全新的活性组配与优化，创新建立了有效地质控方法，开发出了具有显着抗菌作用的活性配伍新品12%连翘素，形成了高回收率、低成本、节能减排的连翘素提取新工艺。这不仅提升了连翘果的利用率，还消除了利用连翘叶的技术阻碍。 2011年10月我国颁布的饲料工业“十二五”发展规划中明确提出“利用植物提取物减少抗生素等药物饲料添加剂使用”。而用12%连翘素饲养肉鸡的实验结果表明，它可以替代氟苯尼考、粘杆菌素、莫能霉素、金霉素等抗生素，初步解决畜禽产品抗生素残留超标问题。对其进行深入开发，可减少人畜对抗生素的过分依赖。四 植物内生菌 植物内生菌( Plant Endophyte) 是指在其生活史中的某一段时期生活在健康植物组织内部, 不引起植物组织明显侵染及症状改变的一类菌, 包括真菌、细菌、放线菌。植物内生菌可产生丰富多样的具生物活性的代谢产物，范围非常广泛，有抗肿瘤物质、抗生素类物质、抗菌物质和生长调节类物质。 对植物内生微生物的研究始于19 世纪中，1977 Bacon 等发现高羊茅内生真菌与牛的中毒症状相关，植物内生微生物的研究工作广泛深入的发展起来。1993 年Strobel 首次报道了从短叶紫杉的树皮中分离出一株内生真菌能产生紫杉醇 , 对植物内生菌又有了更深的了解, 掀起了从植物内生菌中寻找新物质的热潮, 一些新的抗肿瘤、抗菌、抗虫物质先后从内生菌中分离出来。随后在研究植物内生菌的过程中引入了现代分子生物学技术, 从而使对内生菌的研究进入了分子水平。 细胞松弛素( cytochalasin) 既具有抗肿瘤活性，又具有抗菌活性，但其细胞毒性很强，目前已经由植物内生菌产生了5 种新的胞松素。试验证明均有抗肿瘤活性长春新碱是目前应用最广的天然植物抗肿瘤药物之一; 鬼臼毒素( podophyllotoxin) 是一种具有特效的细胞毒性物质; 目前已有研究表明从长春花以及鬼臼类植物中分离的某些内生菌也能产生类似的物质。 Torreyanicacid 是一种选择性的具有细胞毒的苯醌二聚物，由分离自佛罗里达榧树的内生真菌小孢拟盘多毛孢产生 ，该化合物具有较强的抗肿瘤作用，目前已被人工合成。 然而，从目前的研究成果来看，还存在一系列的问题需要解决: 1.很多内生菌分离出来后，很快失活，无法进行下一步工作，并且很多内生菌的次 生代谢产物，特别是未知的物质因为量少而很难被检测到; 2.不可培养内生菌在内生菌多样性中占据了很大一部分，到目前为止，研究比较多 的均是可培养的内生菌的功能，对不可培养的内生菌功能的了解还很少。五植物耐氧化胁迫研究中科院微生物所夏桂先研究组利用酵母筛选体系，从碱蓬中分离了一个耐逆相关新基因SsOEP8，并首次发现叶绿体包膜蛋白与植物的抗氧化胁迫相关。研究结果日前发表于国际期刊植物、细胞与环境。盐碱、干旱、极端温度等非生物胁迫是严重影响植物生长发育、造成农作物减产的主要原因。所有这些胁迫都会引发细胞内活性氧（ROS）的大量积累，从而给植物带来次级氧化胁迫。碱蓬是一种能耐受高盐、叶肉质化的真盐生植物，具有高度的耐逆能力。从碱蓬中分离耐逆相关基因、分析其细胞内功能和调控途径，对于揭示极端生境植物的耐逆机制以及耐逆植物基因工程具有重要意义。该研究组发现，耐逆相关新基因SsOEP8编码叶绿体外膜蛋白，和植物对氧化胁迫的耐受性紧密相关。研究表明，SsOEP8基因的表达受H2O2、NaCl等多种非生物胁迫诱导，其中受H2O2诱导最为明显；在烟草BY-2细胞和拟南芥植株中表达SsOEP8能显著提高转基因细胞或烟草的抗氧化胁迫能力。进一步研究发现，在拟南芥中异位表达SsOEP8可引起叶绿体向叶肉细胞边缘聚集，同时叶绿体运动相关蛋白的表达受到抑制，包括AtCHUP1（参与由微丝细胞骨架介导的叶绿体定位）等。在烟草BY-2细胞中异位表达SsOEP8基因可以引起微丝骨架的结构变化。这表明，SsOEP8可通过改变依赖于微丝骨架的叶绿体的分布，抑制叶绿体中ROS的产生，从而增强对氧化胁迫的耐受性。参考文献：1国家药典委员会中华人民共和国药典北京：化学工业出版社，2005版，(部)，2112中华人民共和国卫生部药典委员会编中华人民共和国卫生部药品标准一中药成方制剂第十册，北京：化学工业出版社，1995，1411 .Borrelly Gilles， Drittanti U a， Manuel Vega， et a1Oral dosage formulations of proteaseresistant polypetides2008，US patent：200802608202. Pillion DJ，Gargiulo C，Wang RX，Meezan E，et a1Insulin delivery in nosedrops： new fomulations containing alkylglyeosidesEndoerinology，1994，135 (6)：2386913. http：wwwepagovgreenehemistrypub sd6csaward entries_ andrecipients20084.Wu Chengbin， Ying H， Grinnell C， et a1Simultaneous targetingof multiple disease mediators by a dualvariabledomain immunoglobulin Nature Biotechnology，2007， 25：129012975.The Persistence of Thought Evidence for a Role of Working Memory in the Maintenance of Task-Unrelated Thinking Levinson, Daniel B.; Smallwood, Jonathan; Davidson, Richard J.6.Original PaperA dendroclimatic investigation of radial growthlimate relationships for the riparian species Cercidiphyllum japonicum in the Shennongjia area, central ChinaDong He, Ming-Xi Jiang and Xin-Zeng Wei Trees - Structure and Function第 26卷 第期 503-512页7. Xu S，Ge HM，Song YC，Shen Y，Ding H，Tan RX Cytotoxic cytochalasin metabolites of endophytic Endothia gyrosa Chemistry Biodiversity，2009，6( 5) : 739-745Mitchell AM，Strobel GA，Moore E，et al Volatile antimicrobials from Muscodor crispans，a novel endophytic fungus Microbiology，2009，156( Pt1) : 270-78. 高天鹏. 菌根真菌对C O2 浓度升高和N 沉降的响应 J . 中国沙漠, 2009, 29( 1) : 131- 135.9.石晶盈, 陈维信, 刘爱媛. 植物内生菌及其防治植物病害的研究进展 J . 生态学报, 2006, 26( 7) : 2395- 2401.