GLP-1 RA应用于2型糖尿病合并脑卒中的研究进展.pdf

，药品评价 作者简介 鞠惠，女，研究生，研究方向：老年慢病护理。：通讯作者 王湘云，女，副主任护师，研究方向：老年慢病护理。：应用于 型糖尿病合并脑卒中的研究进展鞠惠，王湘云，牟静，吴淑敏，葛磊（中山大学护理学院，广东 广州 ；日照市人民医院，山东 日照 ）摘要 脑卒中具有高发病率、高致残率、高死亡率的特点，脑卒中与糖尿病息息相关，二者常伴随发生。近年来发现胰高血糖素样肽 受体激动剂（，）应用于 型糖尿病合并脑卒中的患者可以有效改善其脑血管结局，提示 在脑卒中的预防和治疗领域存在应用潜力。多项研究表明，可以通过降低脑卒中危险因素、保护脑组织、改善认知等机制来发挥其防治作用。本文就 应用于脑卒中的机制进行综述，并从不良反应的视角探讨合理用药及防治措施。关键词 胰高血糖素样肽 受体激动剂；脑卒中；糖尿病；不良反应 中图分类号 文献标志码 文章编号 （），（，；，），（），；是一类肠促胰素类降糖药物，它具有平稳控制血糖（空腹和餐后均可）、优化胰岛功能、改善整体代谢及心脏获益等优点，在改善 型糖尿病（）患者的心血管及肾脏结局方面具有突出优势，在临床应用中得到了广泛认同 。最新研究表明，可能对糖尿病合并卒中患者产生有益作用，它可以抑制氧化应激反应，增强神经元对缺氧环境的耐受，同时刺激神经细胞分化、增强突触可塑性，并能通过保护脑组织减少脑梗死的面积，最终改善卒中结局 。本文总结了 在脑卒中治疗的潜在作用证据，并就不良反应的发生机制、发生频率、应对策略等方面进行阐述。概述新型降糖药物 是天然胰高血糖素样肽 （，）衍生物，它与广泛分布于全身的 受体（）结合发挥不同的作用。在胰腺中它激活 以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，通过抑制摄食中枢控制食欲、延缓胃排空，在平稳降糖的同时能够有效减少脂肪和体重，在 的治疗中发挥显著的优势作用。值得注意的是，中枢神经系统本身可以合成 ，而且在多个脑组织中均发现 ，这提示 不仅是一种单纯的胃肠激素，也可能是一种脑神经肽 。研究发现，能够通过血 脑屏障与脑内 结合，在中枢神经系统中能发挥良好的神经保护和抗感染作用 ，这也给 年第 卷第 期 可用于脑卒中的防治领域提供了科学依据。糖尿病与脑卒中风险脑卒中（）俗称中风，是由于脑部缺血导致脑组织损伤表现出一系列临床症状的疾病。脑卒中起病急、致残致死率高，严重危害我国公众健康 。脑卒中与糖代谢异常关系密切，中国脑卒中防治报告 将糖尿病列为卒中的独立危险因素。研究表明，患者卒中发病风险是正常人的 倍，血糖代谢异常的急性脑卒中患者卒中复发率也较正常患者高，这种关联的机制尚不完全清楚，但提示了 治疗药物 应用于脑卒中治疗的优势 。葛均波工作组在 年发布的 改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议 指出 能够显著降低糖尿病患者发生非致死性卒中的风险。虽然目前以 为基础疗法治疗脑卒中的研究较少，但多项临床前研究表明，在脑卒中的预防和治疗中具有良好的临床应用潜质。应用于脑卒中的依据 预防脑卒中发病脑卒中是一种急性脑血管病，由多种危险因素长期影响引发。中国脑卒中防治报告 中指出高血压、糖尿病、血脂异常、超重或肥胖等 项危险因素与 的卒中发生有关，早期干预卒中危险因素是降低卒中致死率、致残率的关键 。具有低血糖风险小，兼具降低体重和血管保护等代谢获益的优点，同时它能够控制多项卒中危险因素，例如通过中枢性抑制食欲，延缓胃的排空，使患者体重得到控制，改善血脂紊乱 ；其次，它可以促进心房利钠肽（）和血管内皮细胞 的合成释放，舒张血管，增加血管通透性，促使钠的排出，通过降低心脏前后负荷的机制达到降低血压的效果 ；另外，脑动脉粥样硬化是缺血性脑卒中发病的根本原因，能够减少动脉粥样硬化斑块形成，稳定斑块，同时保护动脉内皮细胞来延缓动脉粥样硬化的进展 ；最后，能够减少血小板激活和聚集 ，降低斑块破裂后继发血栓的风险。综上，从减少脑血管病终点事件的意义上来说，能够全程干预脑血管事件链，有助于早期阻断脑卒中的发生。保护脑组织脑卒中发生后，核心区脑组织处于完全坏死状态，常规治疗将很难逆转，但梗死区周围脑组织的损伤是可干预的，因此治疗脑卒中的关键是使梗死区周围健存的脑组织进行部分功能的代偿，使濒亡的神经细胞恢复功能。有实验发现，卒中后梗死周围 表达增强 ，这似乎与疾病进展存在一定联系，但是这种表达往往是一过性的，可能与生理性的 的含量水平低、易被机体分解有关。目前临床前研究表明，能够推迟动物模型卒中发病的时间、减少脑组织梗死范围 ，这提示利用 使 持续高表达可能对改善疾病预后有帮助。兴奋性毒性是被广泛认可的卒中后缺血性损伤的机制之一，可以阻止谷氨酸诱导的神经元 内流，阻断兴奋性毒性导致的蛋白酶激活、活性氧生成、线粒体损伤，避免细胞坏死或凋亡。除了兴奋性毒性机制外，脑血流的中断会引起细胞氧 葡萄糖剥夺、胞内有害代谢物质积聚，导致神经元逐渐死亡，已被证实可以保护原代脑皮质神经元免受缺氧触发的细胞死亡 。另外，能促进脑缺血后微血管内皮细胞和星形胶质细胞增生，从而促进新生血管的成熟和稳定 ，促进神经功能的恢复，修复脑组织。最后，氧化应激反应在脑卒中中也起到关键作用，已被证明不仅可以减弱促炎细胞因子（）的合成，而且可以阻断 介导的氧化应激反应，保护神经细胞，抑制细胞凋亡 。保护认知功能卒中后认知功能障碍是指在卒中发病后半年内出现的一系列认知功能障碍的综合征。研究显示，卒中认知功能障碍占脑卒中人群的 。突触可塑性在生物脑的认知过程中起着至关重要的作用，其中长时程增强（）被普遍认为与人类的学习、记忆和推理等高级认知功能密切相关。动物实验中发现将 可调节海马神经元的活性，易化 ，从而增强突触的可塑性，相反，基因被敲除的大鼠，与对照组相比产生了明显的 损害 。最新一项荟萃分析指出，对认知功能障碍的患者具有一定的认知改善作用，对认知功能减退的危险因素高血糖、低血糖、高血脂、肥胖具有一定积极调节作用 。综上，可通过控制多项卒中危险因素以阻止脑卒中发病，卒中发生后不仅能够减少脑组织梗死的面积、保护神经细胞，还可通过提高突触可塑性改善患者认知功能障碍。因此，在卒中负担日益加重的今天，似乎为脑卒中防治领域提供了一个新的思路。不良反应为了优化 在临床中的应用，本研究将 ，药品评价进一步阐述其不良反应的发生机制及应对策略。消化道反应胃肠道反应是 最常见的不良反应，一般表现为恶心、呕吐、腹胀、腹泻等，这可能与 抑制迷走神经导致胃肠道运动减慢有关，但是上述症状多为轻至中度，且为一过性，多数患者均可耐受。可延迟胃排空，并可能加重原有胃肠道疾病患者的胃肠道负担，例如，患有炎症性肠病和胃轻瘫的患者在使用 后病情可能恶化，因此这些患者应谨慎使用这类药物。本身肝肾毒副作用小，目前已报道的发生急性肝肾损伤的病例考虑可能与慢性肝炎和慢性肾病的既往史有关 ，。据 报 道，接 受 利 拉 鲁 肽 治 疗 的 少 数（）患者患有急性胰腺炎，但与健康人相比，患者本身患急性胰腺炎的风险更高 。在一项 实验中对接受度拉糖肽治疗的 名中国 患者进行为期 周的追踪调查发现，其胰酶水平在正常范围内略有升高，且与胰腺炎临床事件不相关，这表明中国 患者使用度拉糖肽与胰腺安全问题无关 。年，美国食品和药物管理局（）和欧盟药品管理局（）联合评估了欧美已上市和正在研发的肠促胰岛素药物的数据，一致认为目前的研究数据不支持肠促胰岛素药物与胰腺炎或胰腺癌之间存在因果关系 ，但说明书仍提示肠促胰岛素药物与胰腺炎之间存在一定的相关性，所以，在获得更多证据之前，胰腺炎仍将视为这类药物的禁忌证。综上所述，最常见的不良反应是剂量依赖性的胃肠道反应，随着治疗时间的延长，其不良反应可逐渐减轻。建议临床使用时，剂量可从小剂量逐渐增加。此外，医护人员应当采取适当的措施，使患者的不良反应降至最低：首先，应该向患者详细介绍药物可能导致的食欲减退等一系列不良反应，消除患者疑虑，对于出现严重胃肠道反应的患者，及时调整药物剂量或停药，避免剧烈呕吐引发脱水；在饮食上尽量避免油腻及刺激性食物的摄入，以防恶心、呕吐，鼓励患者少食多餐、细嚼慢咽，避免腹胀的发生；出于安全性考虑，对于既往有肝肾疾病、高脂血症的患者，用药期间应指导其定期监测肝肾功和血尿淀粉酶的变化，警惕急性肝肾衰竭和急性胰腺炎的发生。如果怀疑或者已确诊胰腺炎的患者，应当禁止使用 。对于胰源性糖尿病患者，的使用也存在很大的争议，在获得更多循证医学证据之前，应谨慎使用此类药物。心血管影响多项研究证实，能显著降低动脉硬化性心血管病合并 患者的心血管不良事件的发生率，最新的一项 研究也得出了类似的结论 。临床应用专家指导意见指出其对心脑血管具有安全性，并指出利拉鲁肽、利司那肽、艾塞那肽均可有效降低心血管终末事件的发生，其中度拉糖肽是唯一具备心血管疾病一级预防证据的药物 ，但说明书中表明该药有心动过速、度房室传导阻滞 间期延长的不良反应，司美格鲁肽在 期临床试验中也曾发生过心率增快的问题（每分钟增加 次），但是这些不良反应发生率极低，其中机制可能与 激活交感神经、抑制副交感神经兴奋有关，也可能与剧烈呕吐导致的血容量不足有关。因此，对于既往有心律失常的患者在应用 时，医务人员应告知患者保持心情舒畅，保证充足的睡眠和休息，休息时，一般建议患者取仰卧位或右侧卧位，以利于呼吸顺畅、防止压迫心脏，减少心律失常发作；饮食上嘱患者多进食富含纤维素的食物，预防便秘的发生；避免饱餐及摄入刺激性食物如咖啡、浓茶等；最后，做好患者心理护理，告知 导致心血管不良反应的发生率极低，消除患者紧张、焦虑和恐惧心理，指导其劳逸结合、有规律地生活。过敏反应患者在注射 后可能出现过敏反应。度拉糖肽被报道的罕见皮肤系统不良反应主要有剥脱性皮炎、坏疽性脓皮病、大疱性类天窗疮，发病时间在用药后 个月内 ，；有关艾塞那肽不良反应的报道中，患者出现了注射部位红肿瘙痒、全身荨麻疹，部分患者甚至出现喉头水肿、过敏性休克等严重不良反应 ，大多在再次用药 天内发病。经调查，这些患者往往自身患有过敏性疾病或者既往有其他药物过敏史，这提示医护人员在给患者用药前应详细询问过敏史，首次应药或者再次应药 天内应该注意有无过敏反应的发生，对于患者用药后产生的轻症过敏反应，可结合病情给予对症处理，而对于过敏症状较重或难以控制者应立即停用 ，同时给予相应的抗过敏药物，密切观察患者病情变化，必要时专科治疗。联合其他药物治疗的不良反应 在体内发挥作用主要以葡萄糖浓度依赖的方式刺激 细胞分泌胰岛素，因此单独使用该药物引起低血糖事件的概率非常小，但是与其他传统 年第 卷第 期降糖药物（尤其是与易致低血糖事件的药物）联合使用时需警惕低血糖的发生 ，因此在与其他药物配伍时，医务人员应告知患者监测血糖以及出现低血糖时的应急处理措施，必要时可由医师将配伍的降糖药剂量减量。另外需要注意的是，若胰岛素用量突然降低或随意停用会导致糖尿病酮症酸中毒 ，因此使用 期间，医师应跟据患者血糖逐步调整胰岛素用量，切忌单次调整胰岛素量过多过快。结语 作为一种新型降糖药物，可以控制多项卒中发病危险因素、抑制氧化应激反应、增强脑组织对缺氧的耐受、增强突触可塑性，为脑卒中的治疗提供了一个新的用药思路。另外 最常见的不良反应为胃肠道反应，但是症状多较轻，且可采取适当的预防手段，使之降至最低。应用 出现心血管不良事件、过敏反应及低血糖事件的概率极低，且相关机制尚不明确，也缺乏 直接导致的相关证据。综上，在脑卒中防治领域具有潜在的应用价值，对于 作用于脑卒中患者的有效性和作用机制有待进一步开展临床研究予以证实。参考文献 葛均波，霍勇，高秀芳，等 改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议 中华高血压杂志，（）：，：，（）：崔艳敏，宋岳涵 抑制剂与 受体激动剂治疗 型糖尿病患者的有效性研究 河北医药，（）：，（）：，（）：王陇德，彭斌，张鸿祺，等 中国脑卒中防治报告 概要 中国脑血管病杂志，（）：中国脑卒中防治报告 概要 中国脑血管病杂志，（）：，：，：，（）：，：，（）：，（）：，（），（），（）：，（）：，（）：杜月 受体激动剂艾塞那肽对大鼠脑缺血再灌注模型炎症反应的影响 山东第一医科大学，范伟超，曾庆，张卓栋，等 虚拟现实技术在脑卒中后认知功能障碍康复中的研究进展 中国康复，（）：，（），（）：张鑫芳 新型降糖药物 受体激动剂的认知改善作用 兰州大学，（）：，：，：，（）：，：（），（）：，（）：，（）：，？：，（）：，（）：，：（），（）：，（）：，？，：（收稿日期：）