IGF-1R在甲状腺相关眼病中的作用机制及靶向治疗进展.pdf

：基金项目：江苏省健计委面上项目（）；无锡市科技局项目（）作者单位：无锡，江苏省原子医学研究所附属江苏省江原医院内分泌科（周莹、高芸、包建东、陈侃）；江苏省原子医学研究所（程献）通信作者：陈侃（：）综述 在甲状腺相关眼病中的作用机制及靶向治疗进展周莹程献高芸包建东陈侃【摘要】甲状腺相关眼病（）是一种潜在的威胁视力的眼病，目前临床上采用的糖皮质激素、免疫抑制药物、眼眶局部放射及手术治疗等方法均未针对 的发病机制进行治疗。近年来研究发现眼眶成纤维细胞中的胰岛素样生长因子 受体（）活性增强引起透明质酸合成增多，导致 的发生，而抑制 的活性可以减弱或阻断信号通路。替妥木单抗（）作为治疗性的靶向 拮抗剂，药物临床试验表明此药物能够显著降低 的活动性、严重程度、改善疾病的临床结局，并且具有良好的安全性和持久性。因此，替妥木单抗是从病因学角度治疗 的新方法，值得临床医生给予更多关注。【关键词】甲状腺相关性眼病；胰岛素样生长因子 受体；替妥木单抗 临床眼科杂志，：，【】（），（）（），【】；，：甲 状 腺 相 关 眼 病（，）是一种器官特异性自身免疫性疾病，发病机制涉及遗传、自身免疫、环境因素等，但尚不完全清楚 。的特征是炎症导致水肿、发红和肿胀 ，以及骨性眼眶内的脂肪、结缔组织和肌肉扩张导致眼球突出、视力下降、斜视和复视 ，。对患者的生活质量和社会心理健康产生负面影响，并且在直接和间接成本方面构成重大公共卫生负担 。目前临床上用于活动性、中重度 的免疫抑制药物包括糖皮质激素、霉酚酸酯、托珠单抗（）、利妥昔单抗等，经过该类药物治疗后眼部炎症、症状和体征减弱，但突出、斜视和复视可持续存在，总体临床治疗效果欠佳 ，。然而 的治疗需要有效的药物来持久地终止炎症，显著地减少或逆转疾病的进展或严重程度。研究证实胰岛素样生长因子 受体（，）作为 的自身抗原，能够触发 的炎症反应、眼眶脂肪组织的生成、眼眶结缔组织的重构，最终促进 的发生 。目前 的靶向药物 替妥木单抗（）对 具有高亲和性，通过阻断 相关的信号传递，从而减弱炎症反应，最终减少眼眶组织的扩张 。替妥木单抗是美国食品和药物管理局于 年 月 日批准的首个治疗甲状腺眼病的药物。替妥木单抗在活动性、中重度 患者中成功开展并完成 期、期相关临床试验，研究结果证实替妥木单抗在改善突眼、复视、眼眶脂肪体积等方面均较好的疗效，并且药物的不良反应发生率较低，大多数是可控制、可逆转的 。本文将重点阐述 在 中的作用机制以及 的靶向治疗进展。一、的发病机制 的发病机制涉及遗传、免疫、环境等多方面因素，眼眶成纤维细胞（，）是 的效应细胞，促甲 状 腺 激 素 受 体（，）与 是 的共同抗原，和 信号共同启动、促进 的发生发展。眼眶成纤维细胞是 的效应细胞：通常存在于肌纤维、眼窝纤维和结缔组织之间的间隙之中，是 软组织肿胀的关键因素 。是自身免疫反应的靶细胞，分临床眼科杂志 年第 卷 期 ，为 和 ，不存在健康人眼眶中，但在 患者的眼眶中约占 的 ，并且 较 的 和甲状腺过氧化物酶的 水平明显上升 ，。研究发现，激活的 对促炎细胞因子表现出强烈的反应，在细胞因子和生长因子的刺激下能够分泌更高水平的促炎细胞因子，包括白介素（，）、巨噬细胞趋化蛋白 （，）、转化生长因子 （，），进而促进、加重炎症发生 ，。不仅能增殖、分化成肌成纤维细胞和脂肪细胞，而且还能产生过量糖胺聚糖，促进脂肪生成，并与单个核细胞积极相互作用，产生化学引诱剂和细胞因子，确保眼眶炎症永久存在 。综上所述，作为 的效应细胞，是 发生、发展的关键因素。和 是 相关的自身抗原：近年来，与 参与 的发病机制是研究者们关注的焦点。是最常见的 致病抗原，在眼眶结缔组织和眼外肌中均有表达，在体外培养的 和正常眼眶脂肪组织中低表达，但在 患者眼眶组织中高表达 ，并且 水平与 的临床活性和严重性密切相关 。作为膜酪氨酸激酶受体，广泛表达于包括 在内的人体细胞，具有调节免疫的功能，是自身免疫疾病的治疗靶点 ，。在雌性 小鼠模型中发现，高表达 并且脂肪生成增加，与对照动物相比，刺激 诱导透明质酸分泌水平显著升高 。患者的 表达高水平的 ，能够调节眼眶内淋巴细胞的转运、透明质酸与脂肪的生成，定义 淋巴细胞和 淋巴细胞的表型和功能 ，。此外，病（，）患者的 激活 后导致炎症因子的不恰当表达、透明质酸的产生和 的激活 ，。这些研究表明 是 的自身抗原，不仅在 的发病机制中发挥作用，而且在免疫系统也有一定的作用。和 共定位于眼眶细胞膜，形成一个蛋白质复合物，在生理与功能上是相互作用的 。基于这一认识，与 的信号通路可能相互重叠、相互作用，共同参与 的发病机制。二、的生物学作用和信号通路胰岛素样生长因子（，）系统由配体（、胰岛素）、受体（、胰岛素受体）和 结合蛋白组成，配体 和 主要通过 发挥作用 。是由 基因编码的二聚体（异四聚体）跨膜糖蛋白，与胰岛素受体具有相似的结构 。成熟 蛋白的细胞外区域包括 亚基和 亚基的元素，参与配体结合，而细胞内区域包含 亚基内的酪氨酸激酶结构域 。属于受体酪氨酸激酶家族，广泛存在于人体各组织中，参与多种机体的生长发育、代谢、能量消耗以及免疫监视等生理过程 ，。在生理配体浓度下，结合单个配体后发生显著的结构重排，与 结合后激活两条主要的信号通路 ：胰岛素受体底物启动的磷脂酰肌醇 激酶（）雷帕霉素（）通路哺乳动物靶蛋白，主要是控制代谢相关的功能；同源区 结构域蛋白（）丝裂原活化蛋白激酶（）通路，主要控制有丝分裂相关的功能，如细胞生长和分化等。三、在 发病中的作用机制功能性 存在于包括 淋巴细胞、淋巴细胞和单核细胞等具有专业免疫能力的细胞中，并且 信号通路在自身免疫性疾病患者中存在有所不同 。作为一种器官特异性的自身免疫性疾病，研究证实 在 患者的 细胞和 细胞中过表达，激活 后细胞因子和免疫球蛋白的表达增加 ，此外表达 的成纤维细胞在结缔组织中过度充填，并与 细胞趋化因子、表达相关 。一项临床研究发现，患者血清中针对 的免疫性蛋白能够诱导来自甲状腺、眼眶和皮肤的自体成纤维细胞表达 细胞趋化剂 ，。这些研究一致性表明了在 患者组织中 选择性高表达。等 报道 和 可能通过 介导的作用通过解剖部位选择性的方式增强透明质酸的产生，并且只有 患者的 会有这种反应。研究证实了 参与免疫炎症反应，并且 很可能参与 的发病机制。年 等 首次发现 对 患者的眼眶成纤维细胞的高度亲和性。等报道了 中的 具有广泛的 “刺激性”活性，通过 自磷酸化从而增强 的增殖、炎症因子分泌增加、糖氨基葡聚糖的产生增多 ，。研究证实了，患者的 诱导 表达 和趋化因子，而这些细胞因子可诱导 细胞活化和转移，使得自身免疫反应可以持续进行，但是阻断 则会抑制自身免疫过程 ，并且 与 受体结合能够促发局部炎症和免疫反应，导致 增殖和分化、组织扩张、细胞外基质增加、水肿和广泛的眼眶组织重塑 。上述内容表明 通过免疫炎症反应促进透明质酸的合成，从而导致眼眶组织的改变，最终促进 的发生、发展。抗体与 结合并干扰 依赖受体的激活和信号转导。抑制 、甲状腺上皮细胞或成纤维细胞中 的活性均会导致 的激活降低 ，。作为 抑制性单克隆抗体，能够抑制所有 信号传导、减低 信号，并通过细胞外凋亡途径导致 和脂肪细胞死亡 。以 患者的 为研究对象，予重组 处理后细胞透明质酸分泌增加，在处理细胞后能够抵消重组 的作用 。此外，抑制性的 抗体转染至 患者的 上，能够抑制 活性，并且能够阻滞 依赖性 和 （，）的增加 。研究表明 拮抗剂能够抑制 在 中的作用，也肯定了 在 发病机制中的重要作用。基于 的作用机制，针对 的拮抗剂有望用于 的靶向治疗。临床眼科杂志 年第 卷 期 ，四、与 的交互作用参与 的发病机制研究发现，在 成纤维组织中，刺激性 抗体的单抗 可以诱导 和 的双向作用并可以直接激活 、触发 信号，增加透明质酸的分泌 。新近研究证实，刺激性 抗体能够诱导 磷酸化并触发 和 信号通路 。是选择性的 拮抗剂，可以抑制依赖 和不依赖 的通路，比 抑制剂抗体 更能有效抑制 刺激的透明质酸分泌 。由此发现激活 或阻断 能够同步触发或阻断 的信号通路，最终影响透明质酸的合成。等 发现在 眼眶成纤维细胞中 不仅增加 的表达，还诱导 易位至细胞膜上，最终增强功能性 在细胞表面表达。抑制性单克隆抗体 能够抑制所有 信号传导、减低 信号 。的小分子抑制剂 可以抑制 对透明质酸的刺激作用 。上述内容表明激活或抑制 的作用能够同步影响 的功能。综上所述，与 之间存在相互作用、二者的信号通路之间存在协同作用。由于 与 作为自身抗原，是 发病的关键靶点，因此在 治疗过程中可能需要同时针对这两种受体进行治疗干预，靶向 和 拮抗剂有望给 的治疗提供新的治疗策略。五、目前 的治疗现状和治疗前景 目前 的治疗现状现阶段 的治疗方案是根据疾病的严重程度、活动性、临床症状而制定。目前活动性、中重度 可以选择糖皮质激素、球后放射治疗、眼眶降压术或其他免疫抑制、生物学治疗。糖皮质激素作为非特异性免疫调节剂，临床上被推荐为活动性 一线治疗方案，在部分患者中可以有效减轻炎症和局部充血，但在改善眼球突出和复视方面并不是可靠有效的 ，即使接受最高累积剂量（）治疗后亦不能改善 的结局 。利妥昔单抗是一种针对 细胞上表达的 表面抗原的人和小鼠嵌合单克隆抗体，研究发现利妥昔单抗在减少 优于甲强龙，但对眼球突出无效 。托珠单抗是一种针对 受体的人源化单克隆抗体，研究证实托珠单抗对改善活动性、中重度 的 、软组织体征改善比较明显，但不能改善眼球突出、并且治疗后感染和头痛的发生率较高 ，。当前活动性 的治疗局限于抗炎免疫抑制药物，治疗效果有限，也不能改善疾病的临床结局。一旦 达到稳定阶段，择期手术补救则成为了治疗的必要，但外科手术的危险包括不可预测的手术结果和重新激活疾病的可能 。因此，我们需要从 发病机制的角度开展相关治疗。在 的发病中发挥了关键性的作用，由此针对 的拮抗剂有望从病因方面有效得控制 的病情、改善疾病结局。替妥木单抗是治疗性的特异性 拮抗剂，属于 亚类的重组、全人源单克隆抗体，通过结合 细胞外区域配体结合口袋的半胱氨酸富区发挥作用，与 具有高亲和性，并不表现出任何对胰岛素受体的亲和性，其作为一种药理学、功能性抑制剂，阻断其内源性配体（和 ）对 的激活，导致受体内化，从而发挥治疗作用 ，。等 发现替妥木单抗能够降低 表面 和 水平，并阻断 诱导炎症 、的表达，表明替妥木单抗具有抑制 和 的双重作用，并能够减少炎症细胞因子。在药代动力学方面的研究表明，替妥木单抗在 患者中的药代动力学呈线性，具有较低的全身清除率、较长的清除半衰期（），具有良好的药代动力学特征，在整个暴露范围内具有良好的耐受性、安全性 。目前替妥木单抗在稳定性 、活动性 中重度 患者中开展了重要的临床试验并已完成，为 的临床治疗提供了更全面、更有效的选择。靶向 拮抗剂用于临床治疗 （）替妥木单抗对活动性、中重度 患者的疗效评估：至今已有两个关键性的临床试验重点关注替妥木单抗用于活动性、中重度 患者的治疗总体反应情况并评估药物治疗效果。等 开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 期临床试验，共纳入 例中重度活动性 患者，主要终点是第 周 较基线分且突眼度减少 ，研究结果显示：在治疗 周时，替妥木单抗组达到主要终点事件的患者比例为 ，显著高于安慰剂组（）。替妥木单抗的治疗起效快：在治疗第 周时，替妥木单抗组达到的患者比例为 ，显著高于对照组。替妥木单抗可全面改善患者的视力、突眼度、以及生活质量。后期随访研究还发现 患者突眼度的减少与眼眶减压手术后突出度减少相似，并且在吸烟者、非吸烟者、男性和女性的情况均有所改善，特别是基线水平较高的突出症患者 。等 开展的随机、双盲、安慰剂对照的 期临床试验，其中有 例中重度活动性 患者接受替妥木单抗治疗，例患者接受安慰剂治疗，研究发现：在第 周时进行评估，在接受替妥木单抗治疗组中突眼度减少 的患者比例高达 ，突眼度减少 且 减少分的患者比例高达 。在接受替妥木单抗治疗的 例患者中观察到眼外肌缩小、眼眶脂肪量减少。替妥木单抗组的总体缓解率、为 分或 分的比例、生活质量评分改善均显著优于安慰剂组。综合替妥木单抗的 期与 临床试验结果肯定了替妥木单抗的治疗效率，在改善眼球突出、复视和生活质量方面均有较好的临床治疗效果。（）替妥木单抗对慢性、非活动性 的疗效评估：替妥木 单 抗 已 经 在 慢 性、非 活 动 性 患 者 中 进 行 治疗 ，。一项针对病程持续 年以上、慢性稳定性的 患者，予以输注 次及以上替妥木单抗进行治疗，最后共纳入 个患者，替妥木单抗使用的平均次数 次 人，研究结果示 患者的眼球平均突出度减少 ，由 降至 、总体治疗反应率达 ，的患者复视有改善并且在完成完整治疗后有 患者的复视情况达到完全缓临床眼科杂志 年第 卷 期 ，解，并且眼眶肌肉组织和脂肪组织体积均有减小 。表明替妥木单抗可显著减少慢性 患者的眼球突出、炎症、复视和眼眶软组织体积。（）替妥木单抗治疗 伴压迫性视神经病变的效果：若干病例报道描述了替妥木单抗对严重性 伴压迫性视神经病变的患者的疗效，发现 替妥木单抗能够改善视力、相对性传入性瞳孔障碍、视野、眼球突出度、眼外肌缩小 。有一项研究纳入了 例患有活动性、慢性 合并压迫性视神经病变的患者，经过替妥木单抗治疗后 的患者有视力、相对性传入性瞳孔障碍的改善，突眼度平均改善 ，改善 分，色觉也有改善 。（）替妥木单抗药物的持久性与安全性：研究证实在首次输注替妥木单抗的 周内，有 以上的患者维持眼球突出改善的效果，有 的复视应答者可以达到至少一个等级或更多等级的复视情况改善，提示药物的治疗有较好的持久性 ，眼眶脂肪和眼外肌体积的缩小可以在停药 年后仍可以维持 。替妥木单抗在 患者中发生的治疗相关不良事件，包括肌肉痉挛、恶心、脱发、腹泻、高血糖、听力损伤，这些不良事件通常是短暂的，通过医学干预是可以缓解或恢复正常 ，。替妥木单抗引起的高血糖通常与 抑制有关，是可以逆转的，并且通过血糖监测和降糖药物的调整是可以控制 ，。在临床试验中，听力损害可发生在 的患者中，停药后缓解，但是不能完全恢复，但由于临床试验前期也缺乏对患者进行的正式听力检查，尚有待进一步验证 。在未来替妥木单抗临床试验开展中，需要在治疗前、中、后均常规开展听力检查，进一步全面、客观得评估药物对听力的影响。总体而言，相较于当前大剂量糖皮质激素、利妥昔单抗、托珠单抗等治疗方式，替妥木单抗的不良反应发生率较低，并且药物的不良反应相对较轻。六、结论与展望近年来，较多研究证实了 作为自身抗原，通过免疫炎症作用、以及 与 的交互作用在 的发病机制中发挥了关键性的作用。作为 的治疗靶点，有望能够从发病机制的角度进行治疗。替妥木单抗作为治疗性的特异性 拮抗剂，具有病因治疗、靶向治疗的特点，显著优于当前 的传统治疗方式。临床研究结果已证实替妥木单抗能够降低 的活动性和严重程度，具有良好的安全性、更小的副作用、治疗的持久性，并且可以提高患者的生活质量。替妥木单抗的有效性因其积极的利益风险谱而得到了强化，可以考虑作为 的一线治疗方式。目前替妥木单抗是唯一经美国 批准用于 的靶向 拮抗剂，未来能够更广泛被医院和病人接受，具有良好的临床应用前景。基于当前临床研究的缺陷，希望将来能够在活动性 患者中开展替妥木单抗与静脉注射糖皮质激素治疗的随机对照试验，并且在临床试验前、中、后期需要仔细评估患者的情况（包括听力情况），以此更加全面的评估替妥木单抗的有效性、安全性以及毒副作用。参 考 文 献 ，（）：，（）：，（），（）：，：，（）：，：，（）：，：（），（）：，（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：临床眼科杂志 年第 卷 期 ，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（），：，：？（），（）：，：（），（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（），：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：陈小玲，何为民，李薇 对甲状腺相关眼病眼眶成纤维细胞合成 的影响及其作用机制 四川大学学报（医学版），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：，：，：，临床眼科杂志 年第 卷 期 ，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，：，：，：，（）：，：，（）：，：，（）：（收稿：）消息 脑神经应用解剖学 一书出版由解剖学家韩建生教授和厦门大学附属厦门眼科中心刘旭阳教授共同编著的 脑神经应用解剖学 于 年 月经人民卫生出版社正式出版发行。脑神经应用解剖学 采用了大量原创脑神经图谱、实体解剖资料、临床病例及部分 及 等现代影像学检查图片，详细阐述了十二对脑神经起源、走行、分布及效应器官，内容深人浅出，详实生动，清晰易懂。该书的编辑注重密切联系临床实践，从解剖学角度分析典型病例的症状和体征，解答临床上一些脑神经相关疾病的关联问题，是一本名副其实的“应用”解剖学参考书，能为从事临床医学（特别是眼、耳鼻喉科和神经内外科）的医生提供一把释难解惑的钥匙。购买途径：脑神经应用解剖学 共 章，页，总计 余万字，零售价 元。全国新华书店、专业书店、人卫智慧服务商城（：）、人卫天猫旗舰店、京东、亚马逊、当当网等各大网站都有出售。人民卫生出版社购书热线 、。（刘旭阳）视网膜营养不良基因图谱（译著）一书出版 视网膜营养不良基因图谱 是由美国 等编撰的全球第一部以致病基因为主线的关于遗传性视网膜疾病的专著，由 出版社出版。该书译著版由河南省人民医院、河南省立眼科医院雷博遗传性眼病团队翻译，由天津科技翻译出版有限公司出版，中国科学院院士杨正林做序。全书共分 章，内容忠实于原著，分别对视网膜营养不良（即遗传性视网膜变性）的 个致病基因进行介绍和详述。从各章节能够了解和查阅相关基因的致病机制和流行病学知识，并提供相关疾病的临床表现。书中提供的大量典型病例详实具体，并附 余幅清晰的影像学图片，有助于读者系统学习遗传性视网膜变性疾病的有关知识，了解相关基因变异与所致眼病之间的关联，加深对遗传性视网膜疾病诊疗进展的认识。译著版不仅有助于中国的临床医师、遗传病咨询师、生物信息分析师、研究生、医学生等快速查阅有关遗传性视网膜变性疾病某一致病基因所致疾病的表型信息，也有助于了解相关基因的研究方法和致病机制。（郭庆歌）临床眼科杂志 年第 卷 期 ，