D-二聚体在妇科恶性肿瘤预后评估中的研究进展.pdf

*基金项目南通市野十四五冶科教强卫工程医学创新团队领军人才计划项目*作者简介朱春玉袁女袁汉族袁生于 1997 年 3 月袁江苏省南通市人袁硕士袁研究方向院妇科恶性肿瘤遥*通信作者杨晓清袁电话院0513-85524618袁E-mail:南 通 大 学 学 报 渊 医 学 版 冤Journal of Nantong University(Medical Sciences)2023 颐 43渊4冤DOI:10.16424/32-1807/r.2023.04.013引文格式院 朱春玉,杨晓清.D-二聚体在妇科恶性肿瘤预后评估中的研究进展J.南通大学学报(医学版),2023,43(4)颐351-354.宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤，临床多使用组织学类型、分级、肿瘤大小、浸润深度、是否发生淋巴结转移等指标来判定肿瘤预后1-2，但这些指标均需术后病理的评估。截至目前，仍缺乏可供临床应用的术前风险评估指标。D-二聚体作为临床常用的凝血功能检测指标，目前已被证实对消化道恶性肿瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌的预后具有指导意义3-4，且其显著升高与肿瘤的分期、转移、预后密切相关。D-二聚体在妇科恶性肿瘤中的预后评估作用已成为研究热点，本文对 D-二聚体在评估妇科恶性肿瘤患者预后的研究进展进行阐述，以期为妇科肿瘤的治疗与预后提供理论依据。1D-二聚体的生物学意义D-二聚体作为一种可溶性纤维蛋白降解产物(fibrin degradation products,FDP)，需要凝血酶、活化因子育(因子育a)和纤溶酶的协同作用5。凝血酶在促使纤维蛋白原分解为纤维蛋白单体的同时，提供活化因子育及纤溶酶形成的模板，再者纤维蛋白单体与被激活后的育因子结合，生成含 D-结构域共价键的纤维蛋白聚合物。最后，纤溶酶降解交联的纤维蛋白，释放 FDP 并暴露 D-二聚体抗原，即产生 D-二聚体6-7。D-二聚体在凝血和纤溶活性方面具有重要的作用，广泛用于排除静脉血栓栓塞症8。2D-二聚体的截断值及临床应用目前，D-二聚体常用的截断值为 500 滋g/L，但由于检测方法的不同，这个数值有一定差异。除血栓性疾病以外，仍有较多可致 D-二聚体升高的生理或病理情况，如炎症、手术、创伤、恶性肿瘤、年龄、妊娠等6。由于 D-二聚体浓度随着年龄的增长而升高，其对栓塞的特异性降低，R.A.DOUMA 等9建议对年龄跃50 岁的患者，D-二聚体截断值更改为(患者年龄伊10)滋g/L。H.J.SCHOUTEN 等10研究也证实经年龄调整后 D-二聚体截断值在不改变敏感性的情况下特异性显著增加，提高了 D-二聚体测定在逸50 岁人D-二聚体在妇科恶性肿瘤预后评估中的研究进展*朱春玉1*袁杨晓清2*(1南通大学医学院袁南通 226001曰2南通大学附属医院妇产科)摘要纤维蛋白降解产物要要要D-二聚体是凝血激活的标志物袁已广泛用于排除静脉血栓栓塞遥近年来越来越多的研究表明袁D-二聚体与多种恶性肿瘤的不良临床预后密切相关遥然而袁该生物标志物在预测妇科恶性肿瘤临床预后方面的研究尚无定论遥 本文就 D-二聚体在妇科恶性肿瘤中预后价值的最新研究进展进行综述袁旨在为临床医师对该类肿瘤预后评估时提供理论依据遥关键词卵巢癌曰宫颈癌曰子宫内膜癌曰D-二聚体曰预后中图分类号R737.3文献标志码A文章编号1674-7887渊2023冤04-0351-04Research progress of D-dimer in prognostic evaluation of gynecological malignant tumors*ZHU Chunyu1*,YANG Xiaoqing2*(1Medical School of Nantong University,Nantong 226001;2Department of Obstetricsand Gynecology,the Affiliated Hospital of Nantong University)AbstractThe fibrin degradation product要D-dimer is a marker of coagulation activation and has been widely used toexclude venous thromboembolism.In recent years,more and more studies have shown that D-dimer is closely related to thepoor clinical prognosis of a variety of malignant tumors.However,there has not been a unified conclusion about the biomarkerin predicting the clinical prognosis of gynecological malignant tumors.This article reviews the latest research progress on theprognostic value of D-dimer in female malignant tumors,aiming to provide ideas for clinicians to evaluate the prognosis.Key wordsovarian cancer;cervical cancer;endometrial cancer;D-dimer;prognosis351窑窑南 通 大 学 学 报(医 学 版)2023 颐 43渊4冤群中的应用价值。癌症患者的凝血纤溶系统被激活形成高凝状态，成为驱动癌症进展的关键因素，但凝血系统在癌症发病机制中作用尚未明确。目前研究11认为癌细胞直接参与凝血，或诱导血小板聚集，或调节内皮细胞和炎症过程，从而促使凝血功能与癌症进展双向调控，导致血栓或出血的同时，促进肿瘤生长、侵袭、间质形成和转移等。W.H.LI 等12的一项荟萃分析证实 D-二聚体升高与较差的总生存期(overall survival,OS)、无进展生存期(progression-free survival,PFS)、无病生存期和肿瘤特异性生存期皆显著相关。Y.LIN等4同样发现，消化系统癌症中血浆 D-二聚体水平升高与更差的 OS 相关，且在结直肠癌 D-二聚体水平对 OS 的影响最大。3D-二聚体在评估妇科肿瘤预后中的研究进展3.1D-二聚体与卵巢癌根据 2022 年美国癌症协会(American Cancer Society,ACS)发布的统计数据，虽然卵巢癌发病率位于女性恶性肿瘤 10 名以外，但死亡率却高居女性恶性肿瘤的第 5 位13，其高死亡率、预后差的特性严重威胁广大女性的健康。目前CA125 在卵巢癌患者预后中的作用已被广泛认可14，但其并不是反映卵巢癌预后的充分指标，急需寻求新的生物标志物。研究15发现，卵巢癌患者血清 D-二聚体水平明显高于良性卵巢肿瘤患者。Y.YAMADA等16-18研究发现，D-二聚体为上皮性卵巢癌(epithelialovarian cancer,EOC)患者 OS 的独立预后因素，D-二聚体水平越高，生存率越低，预后越差。此外，L.QIAO等17的研究明确了术前 D-二聚体水平与 CA125 呈正相关；P.LIU 等18发现血浆 D-二聚体水平升高的卵巢癌患者比低值患者具有更高的化疗耐药率，进一步表明 D-二聚体可能在 EOC 患者的预后中扮演重要角色。卵巢癌的一线治疗包括细胞减灭术和基于铂和紫杉烷的化疗，大多数晚期患者易在 18 个月内出现复发并产生化疗耐药性19，限制了进一步治疗方式的选择。晚期卵巢癌患者 5 年生存率仅 25%，如何评估预后情况，积极干预，改善晚期卵巢癌患者预后刻不容缓。刘建军等20发现血浆 D-二聚体跃300 滋g/L是影响卵巢癌患者化疗生存预后的独立危险因素。W.CHEN 等21-22通过回顾性研究表明，D-二聚体升高是 FIGO玉c郁期卵巢透明细胞癌(ovarian clear cellcarcinoma,OCCC)患者一线铂类化疗反应不佳和临床预后差的潜在生物标志物，后将纳入研究的临床分期扩大至 OCCC 的任何阶段，单因素量分析同样证明 D-二聚体为 OCCC 患者铂耐药的影响因素。J.N.YANG 等23通过联合检测 D-二聚体和国际标准化比率(international normalized ratio,INR)指标发现高D-二聚体-INR 患者与较差的 RFS 和 OS 显著相关；再根据临床分期进行分层分析，临床早期患者(FIGO玉、域期)的 D-二聚体-INR 与 EOC 预后无显著关系，FIGO 芋、郁期患者的 D-二聚体-INR 与 EOC 的无复发生存期(recurrence-free survival,RFS)、OS 显著相关，表明高 D-二聚体-INR 水平可能是卵巢癌复发和预后不良的危险因素。因此，D-二聚体是预测卵巢癌预后的一个具有前景的临床指标，但最佳截断值尚未确定。CA125 与D-二聚体联合指标已应用于卵巢癌的诊断及卵巢良恶性肿瘤鉴别，但对预后评估的临床价值仍值得进一步研究。此外，卵巢癌化疗过程中还应评估不同时段 D-二聚体水平，通过对 D-二聚体的动态观察选择最合适的化疗方案及剂量，进一步改善患者 5年生存率。3.2D-二聚体与宫颈癌宫颈癌是生殖系统恶性肿瘤中最常见的一种，治疗以手术为主，辅以放化疗，一旦复发，预后差。研究24-25发现，宫颈癌患者在行根治性手术前，高 D-二聚体水平者 5 年 OS 明显低于低水平者，但两者研究的截断值分别为 500 滋g/L 和300 滋g/L。C.XU 等26回顾性分析了接受开腹根治性子宫切除术治疗的早期宫颈癌(FIGO玉B1、域B2 期)95 例患者，依据是否复发分为进展组与非进展组，结果表明 D-二聚体在两组间差异有统计学意义，单因素分析提示 D-二聚体与宫颈癌患者 PFS 相关，但多因素分析显示 D-二聚体水平不是 PFS 的独立预后因素。K.NAKAMURA 等27同样发现，D-二聚体水平不是宫颈癌患者 PFS 的独立预后因素，但多因素分析表明 D-二聚体为宫颈癌患者 OS 的独立预后因素。由于目前在宫颈癌方面的研究仍局限于单中心，且 D-二聚体的截断值未能确定，因此仍有待于进一步临床大样本、多中心、随机前瞻性研究予以证实。3.3D-二聚体与子宫内膜癌子宫内膜癌居中国女性生殖系统恶性肿瘤的第二位，在发达国家居首位28。在子宫内膜癌预后风险评估中，目前尚无临床认可的生物学指标。研究29发现 CA125 可用于预测子宫内膜癌的预后，但其灵敏度及特异度较低，存在一定局限性。D-二聚体与子宫内膜癌预后的相关研究较少，血浆 D-二聚体水平是否提示子宫内膜癌患者术后复发和预后尚不清楚。Q.LI 等30-31发现不同年352窑窑龄、绝经前后状态、FIGO 分期、肿瘤分级、肌层浸润深度、组织学类型和淋巴管间隙浸润患者术前 D-二聚体水平均存在显著差异，但 D-二聚体水平是否为子宫内膜癌的独立预后因素尚无定论。而 Y.J.HUANG 等32认为，术后第 1 天血浆 D-二聚体水平可以预测子宫内膜癌复发的高危因素，如低分化、晚期、更深的肌肉浸润、淋巴血管间隙浸润、淋巴结转移和宫颈浸润。肥胖、高血压、糖尿病被称为子宫内膜癌三联征。目前肥胖、高血压、糖尿病与 D-二聚体关系的研究多针对妊娠期妇女及儿童，妊娠期糖尿病患者 D-二聚体水平显著高于正常妊娠者33，单纯性肥胖儿童血浆 D-二聚体水平较健康儿童明显增高34，但在健康非妊娠期成人中研究甚少。一项关于高凝状态是否受内脏脂肪组织、代谢综合征和代谢标志物影响的研究35表明，在病态肥胖(BMI40 kg/m2)患者中纤溶标志物、纤溶酶原激活物抑制剂和 D-二聚体显著升高，体脂肪分布与促凝血、抗凝血参数显著相关，BMI 与促凝因子峪、纤维蛋白原、D-二聚体亦显著相关。由于术前血浆 D-二聚体水平对子宫内膜癌预后的预测价值及截断值尚无定论。肥胖与高凝指标间的相关性可能提示 D-二聚体在子宫内膜癌预后的预测价值及其机制值得进一步研究。综上所述，D-二聚体在妇科恶性肿瘤预后评价中具有重要价值，且廉价、便捷，其临床应用前景广阔，但有关 D-二聚体预后意义的研究多为回顾性分析，也缺少与其他指标联合应用的研究，尚需多中心、大样本、联合应用的前瞻性研究来判定其评估预后的准确性。同时，D-二聚体对不同分型妇科肿瘤的预后评估前景有待进一步探索。参考文献1ZHANG X J,LV Z F,XU X X,et al.Comparison of ade鄄nocarcinoma and adenosquamous carcinoma prognoses inChinese patients with FIGO stage IB-IIA cervical cancerfollowing radical surgeryJ.BMC Cancer,2020,20(1):664.2LI Z,ZHANG W,LUO Z,et al.Clinical study of the clini鄄cal characteristics and prognosis of 1219 cases of endome鄄trial cancer with lymph node metastasisJ.Hum Exp Toxi鄄col,2021,40(10):1601-1611.3LI J L,WANG Y,LI J,et al.Prognostic value of pretreat鄄ment D-dimer level in small-cell lung cancer:a meta-anal鄄ysisJ.Technol Cancer Res Treat,2021,20:1533033821989822.4LIN Y,LIU Z H,QIU Y 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