Dyrk1A基因的结构、功能与神经退行性疾病的研究进展.pdf

基金项目:国家自然科学基金项目(8 1 9 6 0 2 4 3)作者简介:杨新玲(1 9 6 7-),女,教授,主任医师,博士生导师,研究方向:帕金森病发病机制的研究,E-m a i l:p o p l a r 8 6 2s o h u.c o m。专题研究 作者简介:杨新玲,医学博士,主任医师,教授,博士生导师,新疆医科大学副校长,享受国务院特殊津贴专家,新医名医。担任中国医师协会神经内科分会常务委员、中华医学会神经病学分会全国委员、中国老年学学会老年医学委员会老年神经病学专家委员会常务委员、中国康复医学会慢病康复专业委员会副主任委员、中国医院协会卫生健康质量认证认可专业委员会常务委员、中国医药教育协会神经内科专业委员会常务委员、中华医学会神经病学分会帕金森病和其他运动障碍疾病学组全国委员、中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组委员、中国神经科学学会神经毒素分会委员会委员、中国神经科学学会神经退行性疾病分会委员、中华医学杂志 编辑委员会编辑委员、新疆医学会副会长、新疆医学会神经内科学主任委员等。长期致力于神经病学临床实践和研究,擅长神经系统变性疾病帕金森病、肌张力障碍性疾病(面肌痉挛和痉挛性斜颈)、头痛及脑血管疾病等的诊治。作为新疆医学会神经内科学主任委员、神经病学领军人物,带领团队多次申报并立项国家级、省部级重大科研项目,为神经内科事业发展起到积极作用。先后主持和参加国家自然科学基金6项、省部级和厅局级9项;5次获得新疆维吾尔自治区科学技术进步二等奖;2 0 2 3年获新疆医学科技进步一等奖。2 0 1 6年获自然科学论文二等奖;多次获得西部神经病学学术论坛二等奖和三等奖;2 0 1 9年主持的 新疆老年帕金森病的分子流行病学和发病机制及临床的相关研究 获中国老年保健医学研究会科技进步二等奖。发表学术论文2 0 0余篇(其中高水平论文 6 0余篇),培养博硕士生9 2名。2 0 1 0-2 0 1 1年获“新疆医科大学优秀共产党员”荣誉称号;2 0 1 1年获“新疆医科大学优秀科研工作者”荣誉称号;2 0 1 2-2 0 1 9年2次被新疆维吾尔自治区天山英才工程选拔为“天山英才”;2 0 2 2年获“天山英才高层次领军人才”;2 0 1 3年荣获“新疆医科大学科研管理先进个人、科研工作先进个人”荣誉称号;2 0 1 4年获“新疆维吾尔自治区第十批有突出贡献优秀专家”荣誉称号;2 0 1 4年至今多次荣获新疆医科大学优秀研究生指导教师奖;2 0 1 7和2 0 2 0年2次荣获“改善医疗服务优秀管理者”;2 0 1 8年被授予“开发建设新疆奖章”;2 0 2 0年获“新疆维吾尔自治区优秀共产党员”荣誉称号;2 0 2 1年荣获“白求恩式好医生”荣誉称号;2 0 2 3年荣获“新疆最美科技工作者”荣誉称号。帕金森病铁沉积发病机制最新进展帕金森病(P a r k i n s o n s D i s e a s e,P D)是一种中老年人常见的中枢神经系统变性疾病,晚期多伴有痴呆,严重影响患者生活质量,给社会和家庭带来沉重的经济负担。P D确切的发病原因尚不明确,本课题组前期在临床、动物和细胞水平验证了P D的发病与环境、遗传、免疫炎症及交互作用等密切相关。研究发现铁的异常聚集参与了中脑多巴胺(D o p a m a n e,D A)能神经元细胞的损伤,铁死亡(F e r r o p t o s i s)作为铁离子依赖性的细胞死亡方式,是否会引起多巴胺能神经元细胞中铁含量增加尚不明确。本课题组研究证实铁死亡的脂质过氧化机制引起了D A能神经元细胞的损伤,P 6 2可激活细胞内K e a p 1-N r f 2-A R E通路而抑制脂质过氧化的铁死亡,对D A能神经元细胞起到保护作用。本专题在前期研究基础上,聚焦P D前沿研究方向,通过临床和基因水平的预测,以期发现新的基因、神经营养因子,异常铁蛋白及炎症因子与P D发病的关系,为后续进一步研究黑质铁沉积发病机制提供新的研究基础。本文引用:杨新玲,雍雨暄.D y r k 1 A基因的结构、功能与神经退行性疾病的研究进展J.新疆医科大学学报,2 0 2 3,4 6(1 2):1 5 6 3-1 5 6 7,1 5 7 4.d o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-5 5 5 1.2 0 2 3.1 2.0 0 1D y r k 1 A基因的结构、功能与神经退行性疾病的研究进展杨新玲1,雍雨暄2(1新疆医科大学,乌鲁木齐 8 3 0 0 1 7;2新疆医科大学第二附属医院神经内科,乌鲁木齐 8 3 0 0 6 3)摘要:双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1 A(D u a l-s p e c i f i c a l l y t y r o s i n e p h o s p h o r y l a t i o n r e g u l a-t e d k i n a s e 1 A,D y r k 1 A)位于2 1号染色体,编码7 6 3个氨基酸,在中脑黒质、纹状体中表达丰富。D y r k 1 A参与神经发育、细胞增殖与分化等生理过程。此外,D y r k 1 A基因在神经退行性疾病的病第4 6卷 第1 2期新 疆 医 科 大 学 学 报V o l.4 6 N o.1 2 2 0 2 3年1 2月J o u r n a l o f X i n j i a n g M e d i c a l U n i v e r s i t yD e c.2 0 2 3 理发生过程及信号通路调控方面也发挥重要作用。本文就D y r k 1 A基因编码、结构和表达谱及其参与细胞信号转导通路、神经元发育和细胞周期、突触形成和神经元功能等相关生理功能与神经退行性疾病的关系作一综述。关键词:D y r k 1 A;神经退行性疾病;阿尔茨海默病;帕金森病中图分类号:R 7 4 1 文献标识码:A 文章编号:1 0 0 9-5 5 5 1(2 0 2 3)1 2-1 5 6 3-0 5d o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-5 5 5 1.2 0 2 3.1 2.0 0 11 D y r k 1 A基因编码、结构和表达谱 双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶(D u a l s p e c i-f i c i t y t y r o s i n e-r e g u l a t e d k i n a s e,D y r k)与细胞周期依赖性蛋白激酶家族(C D K s)、丝裂原活化蛋白激酶家族(MA P K s)、糖原合酶激 酶家族(G S K s)和C D K相关蛋白激酶家族(C L K s)属于CMG C组蛋白激酶1。按其功能分为D y r k 1 A、D y r k 1 B、D y r k 2、D y r k 3、D y r k 4等5种亚型。在白细胞中表达,并广泛分布于脑、肾、心脏等组织器官,其中D y r k 1 A 在纹状体表达丰富2。双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1 A(D u a l-s p e c i f i c a l l y t y r o s i n e p h o s p h o r y l a t i o n r e g u l a t e d k i n a s e 1 A,D y r k 1 A)位于2 1号染色体(2 1 q 2 2.1 3),该 区 域 被 称 为 唐 氏 综 合 征 临 界 区(D o w n s y n d r o m e c r i t i c a l z o n e,D S C R),由N端信号区、C端P o l y S e r-P o l y H i s S e r/T h r-r i c h重复序列、P E S T蛋白降解区组成,编码7 6 3个氨基酸,在中脑黑质、纹状体中表达丰富3。有研究发现,D y r k 1 A参与-突触核蛋白(-s y n u c l e i n,-s y n)残基磷酸化修饰作用,通过对S e r 1 2 9、S e r 8 7、T h r或T y r等位点的磷酸化修饰参与中脑多巴胺能(D o p a m i n e,D A)神经元的发育及其功能的维持,在帕金森病(P a r-k i n s o n s D i s e a s e,P D)的发生发展中起着重要的作用4。D y r k的5种亚型中,D y r k 1 A型在唐氏综合征(D o w n s y n d r o m e)、阿尔茨海默病(A l z h e i m e r s d i s e a s e,A D)、路 易 体 痴 呆(D e m e n t i a w i t h L e w y b o d i e s,D L B)及P D等疾病中起重要作用,可介导-s y n多个氨基酸位点的磷酸化修饰。同时,D y r k 1 A基因S N P s分布呈种群差异,可能影响不同种群的P D罹 患 风 险。在 已 报 道 的8个S N P s中,r s 8 1 2 6 6 9 6-T/T与欧洲早发型P D密切相关,携带者易发展为帕金森病痴呆或路易体型痴呆5-6。目前,国内外关于D y r k 1 A基因变异介导的-s y n磷酸化修饰在疾病发展过程中的分子机制研究、其它潜在变异与中国散发性P D发生、发展的关系方面的研究尚不完善。根据其R NA表达谱,D y r k 1 A参与啮齿动物生长发育全过程,尤其在中枢神经系统(C e n t r a l n e r v-o u s s y s t e m,C N S)区域表达较强。小鼠的胚胎发育过程中能检测到D y r k 1 A基因表达,即D y r k 1 A基因参 与 神 经 系 统 增 殖 区 的 生 长 发 育7。同 时,D y r k 1 A基因在中枢神经系统中的表达也呈动态的时空表达模式,即该基因在循环神经源性祖细胞和分化的神经元中表达丰度呈现出时空动态变化过程。有研究表明,D y r k 1 A在小鼠发育中的大脑神经元祖细胞和分化的神经元中的定位主要集中于细胞质8,且其表达在出生前、出生后达到高峰,但在成年前一直保持在较低水平。在成年小鼠的中枢神经系统中均能检测到D y r k 1 A且不同位置呈现出不同的表达水平9。在小鼠中枢神经系统中,D y r k 1 A主要分布于细胞核和细胞质1 0。在人体大脑中,D y r k 1 A在各类神经元细胞质和细胞核、星形胶质细胞、室管膜细胞和内皮细胞中广泛存在。表明在不同细胞类型和不同脑区中,该激酶发挥着不同的生理功能和作用。2 D y r k 1 A 参与细胞信号通路 D y r k 1 A与骨架蛋白HAN 1 1相互作用调节糖原合成酶1 1。在神经末梢的生长锥中,D y r k 1 A通过磷酸化S p r o u t y 2直接作用于受体酪氨酸激酶,并发挥作用1。D y r k 1 A通过调控S p r e d 1和S p r e d 2的相互作用,减少对其激酶结构域的接触,从而抑制D y r k 1 A磷酸化作用。研究发现,在小鼠正常的生物钟中,隐花色素基因2(C r y p t o c h r o m e 2,C R Y 2)是糖原合成酶激酶3(G S K 3)介导的磷酸化的启动步骤,而D y r k 1 A通过磷酸化C R Y 2中的S e r 5 5 3位点,促进C R Y 2的蛋白质降解,改变小鼠的生物钟过程1 2。研究表明,D y r k 1 A位于内吞网中,D y r k 1 A磷酸化突触伸蛋白1(S y n a p t o j a n i n 1,S YN J 1)并修改4651 新 疆 医 科 大 学 学 报第4 6卷 其与端突黏蛋白及相互作用蛋白的结合1 3。在果蝇中,S YN J 1的磷酸化主要依赖于运动神经元的内吞相互作用和S YN J 1在S e r 1 0 2 9位点的磷酸化,以反馈促进运动神经元调节突触囊泡1 4。一方面,在神经母细胞S Y 5 Y中D y r k 1 A存在S e r 2 9 3位点的磷酸化。另一方面,D y r k 1 A通过谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMD A)的N R 2 A亚单位(G l u N 2 A)中S e r 1 0 4 8位点的磷酸化调节神经发育和突触可塑性。作 为D y r k 1 A另 一 个 靶 点 的-突 触 核 蛋 白S e r 8 7(S e r 8 7-s y n u c l e i n)也参与突触前信号传导和膜转运的控制1 5。3 D y r k 1 A参与神经元发育和细胞周期 有研究表明,D y r k 1 A和运动神经元一样,通过控制细胞周期调节蛋白的表达,可抑制神经祖细胞的细胞周期进程1 6。在S H-S Y 5 Y神经母细胞瘤细胞中,D y r k 1 A的过度表达诱导细胞周期的完成和神经元的分化,这与促进蛋白质降解和细胞周期蛋白-D 1的 磷 酸 化 增 加 有 关1 7。在 鸡 脊 髓 中,D y r k 1 A的过表达可诱导细胞周期的消退,并在转录水平上上调p 2 7 k i p 1的表达1 8。在大鼠胚胎海马区域祖细胞中,D y r k 1 A磷酸化位于转录因子p 5 3的S e r 1 5位点上,导致包括 p 2 1 c i p 1在内的多个p 5 3靶基因的表达增加和增殖减少1 4。细胞周期的调节,特别是G 1期到S期的进展,对于新皮层发育过程中产生适当数量的神经元至关重要。这些神经元是由室周围心室区(V e n t r i c u l a r z o n e,V Z)的多能性心尖前体细胞(也称为放射性胶质前体细胞)或室下区(S u b v e n t r i c u l a r z o n e,S V Z)的神经原性基底前体细胞产生1 9。在小鼠胚胎中,D y r k 1 A基因在神经祖细胞中表达,并在整个中枢神经系统的发生过程中保持表达2 0。有研究发现,D y r k 1 A在皮质发育中期的过表达会抑制细胞增殖,导致 基底前体和 新生神经元 的高级分化,而D y r k 1 A的 过 表 达 降 低 细 胞 周 期 蛋 白-D 1的 水平2 1。但在前体细胞中,D y r k 1 A的过表达可促进细胞周期的退出,导致分化停滞2 2。推测D y r k 1 A过表达下调前体细胞的细胞周期,其在前体细胞中的表达水平呈动态变化。用D y r k 1 A B A C t g小鼠模型能够研究D y r k 1 A对皮层神经发生的影响,该模型以空间和时间调节的方式过表达D y r k 1 A,该模型中的小鼠神经元细胞周期产生延迟,导致新皮质神经元的缺陷,该缺陷一直延续至小鼠出生后,研究者推测该细胞周期的延迟是由于基底前体细胞的增加是以神经元的损失为代价造成的,这与神经发生开始时顶端前体细胞周期延长的G 1期有关2 3。相反D y r k 1 A+/-顶端祖细胞核周期蛋白C y c l i n D 1过多聚集,产生更多的神经元,损害基底祖细胞2 4。这表明D y r k 1 A蛋白表达水平可能通过D y r k 1 A介导的C y c l i n D 1磷酸化机制改 变顶端放射 状胶质祖细 胞 的 分 裂模式。成年小鼠脑的活动性神经发生仅限于侧脑室的S V Z和海马区的颗粒区(S u b g r a n u l a r z o n e,S G Z)。有研究表明,成体S V Z神经干细胞(N e u r a l s t e m c e l l,N S C s)子细胞间的表皮生长因子受体分布存在差异,不同受体数量的遗传决定该祖细胞类型的干细胞潜能2 5。在这些神经干细胞中,D y r k 1 A在有丝分裂过程中呈对称或非对称分布,而表皮生长因子受体(E p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r,E G-F R)的水平和在神经干细胞子细胞中的分布取决于遗传性D y r k 1 A的数量,推测可能D y r k 1 A抑制细胞内吞介导的E G F R信号降解。在D y r k 1 A+/-小鼠模型中,E G F R信号依赖性细胞决定神经干细胞的发育2 6。以上表明D y r k 1 A也在成年海马区的神经发生中起作用,但其潜在的机制尚未明确。4 D y r k 1 A参与突触形成和神经元功能 在中枢神经系统中,D y r k 1 A的表达具有多种时空功能特征。D y r k 1 A在神经突触的后期发育过程中表达,且可在生长轴突中和轴突生长锥的树突顶端检测到2 7。D y r k 1 A在已分化神经元中的表达表明其在神经突的形成中发挥作用。有研究报道,轴突生长、树突树枝化或树突棘因D y r k 1 A表达的改变导致的功能增强或丧失模型(转基因小鼠、含s i R NA的细胞培养等)的改变2 8。例如,在小鼠皮层神经元中过表达的D y r k 1 A可通过破坏R E S T/N R S F-SW I/S N F染色质重塑复合体,降低树突的生长和复杂性。此外,在培养的大脑皮层神经元中,D y r k 1 A的基因敲除导致神经元具有更短、更多分支的轴突和更少的轴突2 9。这一结果与该领域相关研究结果一致。该研究表明,D y r k 1 A基因敲除5651 第1 2期 杨新玲,等:D y r k 1 A基因的结构、功能与神经退行性疾病的研究进展小鼠皮层锥体神经元与野生型动物相比,其树突侧枝化和树突分 支明显减少,树突棘也较 少2 9-3 0。D y r k 1 A基因的过表达可抑制海马区神经元树突棘的形成3 1。说明D y r k 1 A基因的表达水平对树突棘的正 常 发 育 至 关 重 要。然 而 也 有 研 究 表 明,D y r k 1 A的过度表达可增加皮层锥体神经元的脊柱密度5。5 D y r k 1 A 参与神经退行性疾病 A D患者大脑皮层、内鼻皮质和海马区散在的神经元细胞质和细胞核中D y r k 1 A表达均有增加。D y r k 1 A存在于阿尔茨海默病大脑中的不溶性神经纤维缠结中,这些部分富集在磷酸化t a u蛋白中,提示D y r k 1 A可能与神经原纤维缠结病理学特征有关3 2。与 对 照 组 相 比,A D患 者 海 马 区D y r k 1 A mR NA水平显著升高2 6。在A D患者脑中,钙蛋白酶(C A L P A I N)的异常激活与D y r k 1 A C末端的截断有关。以上均提示,D y r k 1 A基因参与A D的发生发展过程。临床研究发现,D y r k 1 A和A D患病风险之间存在显著的相关性,D y r k 1 A r s 2 8 3 5 7 4 0基因型会显著提高A D的患病率3 3。以上研究均表明,D y r k 1 A参与了神经退行性疾病。-s y n是一种可溶性、未折叠的蛋白质,在中枢神经系统的神经元突触前末梢中高度富集。帕金森病中主要表现为-s y n在S e r 1 2 9位点广泛磷酸化。在P D果蝇模型中,S e r 1 2 9位点的磷酸化是介导-s y n神经毒性和包涵体形成的关键。D y r k 1 A使-s y n在S e r 8 7位点磷酸化,导致-s y n聚集和细胞活力下降。此外,-突触核蛋白的S e r 1 2 9位点磷酸化在细胞和动物模型中促进了原纤维的形成3 4。目 前,D y r k 1 A是 否 也 能 磷 酸 化S N C A的S e r 1 2 9位点尚不清楚。有研究报道,在P D中-s y n诱导的神经毒性作用可能是由于S e r 1 2 9位点磷酸化和S N C A在T y r 1 2 5和S e r 8 7位点磷酸化之间产生 异 常 聚 集 体 所 致2 2。研 究 证 实,D y r k 1 A的r s 8 1 2 6 6 9 6多态性是形成-s y n相关性痴呆的危险因素3 5。上述数据表明,D y r k 1 A在病理性脑区可能有助于-s y n的聚集。同时也是A D患者大脑中淀粉样斑块的主要组成部分。在D y r k 1 A B A C t g小鼠模型中,D y r k 1 A表达的增加与注射1-甲基-4-苯基-1,2,3,6四氢吡啶(MP T P)的动物中脑多巴胺能神经元存活率的增加有关3 6。D y r k 1 A可能参与P a r k i n基因表达的调控,多种激酶在不同位点磷酸化P a r k i n并调节其泛素E 3连接酶的活性3 7。在体外模型中,D y r k 1 A直接在S e r 1 3 1位点磷酸化P a r k i n,抑制P a r k i n的泛素E 3连接酶活性,减少6-羟基多巴胺诱导的S H-S Y 5 Y细胞的神经毒性作用3 8。在P D中,-突触核蛋白聚集体和聚合骨架蛋白S e p t i n 4(S e p t 4)共染。在酵母双杂交筛选中,S e p t i n 4能与D y r k 1 A相互作用,在小鼠神经元中共定位3 9。提示D y r k 1 A在多巴胺能神经元中的保护作用。综上,D y r k 1 A基因结构和功能的研究为神经退行性疾病的治疗提供了新的思路和方法。未来的研究应更加深入地探讨D y r k 1 A基因在神经退行性疾病中的作用机制,以便为临床治疗提供更多的理论依据和实践经验。同时,开展遗传学、生物化学、生物物理学等多元化的研究方法,将有助于更全面地了解D y r k 1 A基因与神经退行性疾病的关系。参考文献:1 A RM S T R ONG M J,OKUN M S.D i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f P a r k i n s o n d i s e a s e:A r e v i e wJ.J AMA,2 0 2 0,3 2 3(6):5 4 8-5 6 0.2 KA R G B O R B.S e l e c t i v e D y r k 1 a i n h i b i t o r f o r t h e t r e a t m e n t o f n e u r o d e g e n e r a t i v e d i s e a s e s:A l z h e i m e r,P a r k i n s o n,H u n t i n g-t o n,a n d D o w n S y n d r o m eJ.A C S M e d C h e m L e t t,2 0 2 0,1 1(1 0):1 7 9 5-1 7 9 6.3 HO P W,L E UN G C T,L I U H,e t a l.A g e-d e p e n d e n t a c c u-m u l a t i o n o f o l i g o m e r i c S N C A/a l p h a-s y n u c l e i n f r o m i m p a i r e d d e g r a d a t i o n i n m u t a n t L R R K 2 k n o c k i n m o u s e m o d e l o f P a r-k i n s o n d i s e a s e:R o l e f o r t h e r a p e u t i c a c t i v a t i o n o f c h a p e r o n e-m e d i a t e d a u t o p h a g y(CMA)J.A u t o p h a g y,2 0 2 0,1 6(2):3 4 7-3 7 0.4 F RU C TUO S O M,GU Y C,KA S S I S N,e t a l.E t h a n o l-i n-d u c e d c h a n g e s i n b r a i n o f t r a n s g e n i c m i c e o v e r e x p r e s s i n g D y r k 1 aJ.M o l N e u r o b i o l,2 0 2 0,5 7(7):3 1 9 5-3 2 0 5.5 S E KA R S,T AGH I B I G L OU C.E l e v a t e d n u c l e a r p h o s p h a t a s e a n d t e n s i n h o m o l o g(P T E N)a n d a l t e r e d i n s u l i n s i g n a l i n g i n s u b-s t a n t i a n i g r a l r e g i o n o f p a t i e n t s w i t h P a r k i n s o n s d i s e a s eJ.N e u-r o s c i L e t t,2 0 1 8,6 6 6:1 3 9-1 4 3.6 K I M Y M,L E E Y J,P A R K J H,e t a l.H i g h d i a g n o s t i c y i e l d o f c l i n i c a l l y u n i d e n t i f i a b l e s y n d r o m i c g r o w t h d i s o r d e r s b y t a r-g e t e d e x o m e s e q u e n c i n gJ.C l i n G e n e t,2 0 1 7,9 2(6):5 9 4-6 0 5.6651 新 疆 医 科 大 学 学 报第4 6卷 7 P A L A Z Z I L,F ONGA R O B,L E R I M,e t a l.S t r u c t u r a l f e a-t u r e s a n d t o x i c i t y o f a l p h a-s y n u c l e i n o l i g o m e r s g r o w n i n t h e p r e s e n c e o f D O P A CJ.I n t J M o l S c i,2 0 2 1,2 2(1 1):6 0 0 8.8 B O S E K,WA GH A,M I S HR A V,e t a l.L o s s o f G S K-3 b e t a m e d i a t e d p h o s p h o r y l a t i o n i n H t r A 2 c o n t r i b u t e s t o u n c o n t r o l l e d c e l l d e a t h w i t h P a r k i n s o n i a n p h e n o t y p eJ.I n t J B i o l M a c r o-m o l,2 0 2 1,1 8 0:9 7-1 1 1.9 S AHA S,P A L D,N I M S E S B.R e c e n t a d v a n c e s i n t h e d i s-c o v e r y o f G S K-3 i n h i b i t o r s f r o m s y n t h e t i c o r i g i n i n t h e t r e a t-m e n t o f n e u r o l o g i c a l d i s o r d e r sJ.C u r r D r u g T a r g e t s,2 0 2 1,2 2(1 2):1 4 3 7-1 4 6 2.1 0 F AN K,T AN G B S,WANG Y Q,e t a l.T h e G B A,D y r k 1 a a n d M S 4 A 6 A p o l y m o r p h i s m s i n f l u e n c e t h e a g e a t o n s e t o f C h i n e s e P a r k i n s o n p a t i e n t sJ.N e u r o s c i L e t t,2 0 1 6,6 2 1:1 3 3-1 3 6.1 1 WAN G S,HE H,C HE N L,e t a l.P r o t e c t i v e e f f e c t s o f s a l i-d r o s i d e i n t h e MP T P/MP P(+)-i n d u c e d m o d e l o f P a r k i n s o n s d i s e a s e t h r o u g h R O S-NO-r e l a t e d m i t o c h o n d r i o n p a t h w a yJ.M o l N e u r o b i o l,2 0 1 5,5 1(2):7 1 8-7 2 8.1 2 Z HA I H,KAN G Z,Z HAN G H,e t a l.B a i c a l i n a t t e n u a t e d s u b s t a n t i a n i g r a n e u r o n a l a p o p t o s i s i n P a r k i n s o n s d i s e a s e r a t s v i a t h e mT O R/AK T/G S K-3 b e t a p a t h w a yJ.J I n t e g r N e u r o s c i,2 0 1 9,1 8(4):4 2 3-4 2 9.1 3 A R A B H H,S A F A R M M,S HAH I N N N.T a r g e t i n g R O S-d e p e n d e n t AK T/G S K-3 b e t a/N F-k a p p a B a n d D J-1/N r f 2 p a t h w a y s b y d a p a g l i f l o z i n a t t e n u a t e s n e u r o n a l i n j u r y a n d m o-t o r d y s f u n c t i o n i n r o t e n o n e-i n d u c e d P a r k i n s o n s d i s e a s e r a t m o d e lJ.A C S C h e m N e u r o s c i,2 0 2 1,1 2(4):6 8 9-7 0 3.1 4 S U J,Z HAN G J,B AO R,e t a l.M i t o c h o n d r i a l d y s f u n c t i o n a n d a p o p t o s i s a r e a t t e n u a t e d t h r o u g h a c t i v a t i o n o f AMP K/G S K-3 b e t a/P P 2 A p a t h w a y i n P a r k i n s o n s d i s e a s eJ.E u r J P h a r m a c o l,2 0 2 1,9 0 7:1 7 4 2 0 2.1 5 N I U S,Z HAN G L K,Z HAN G L,e t a l.I n h i b i t i o n b y m u l t i-f u n c t i o n a l m a g n e t i c n a n o p a r t i c l e s l o a d e d w i t h a l p h a-s y n u c l e i n RNA i p l a s m i d i n a P a r k i n s o n s d i s e a s e m o d e lJ.T h e r a n o s-t i c s,2 0 1 7,7(2):3 4 4-3 5 6.1 6 KO F O E D R H,B E T Z E R C,F E R R E I R A N,e t a l.G l y c o g e n s y n t h a s e k i n a s e 3 b e t a a c t i v i t y i s e s s e n t i a l f o r P o l o-l i k e k i n a s e 2-a n d L e u c i n e-r i c h r e p e a t k i n a s e 2-m e d i a t e d r e g u l a t i o n o f a l-p h a-s y n u c l e i nJ.N e u r o b i o l D i s,2 0 2 0,1 3 6:1 0 4 7 2 0.1 7 S U Y,Z HAN G Z,L I H,e t a l.A G L P-2 a n a l o g u e p r o t e c t s S H-S Y 5 Y a n d N e u r o-2 a c e l l s a g a i n s t m i t o c h o n d r i a l d a m a g e,a u t o p h a g y i m p a i r m e n t s a n d a p o p t o s i s i n a P a r k i n s o n m o d e lJ.D r u g R e s(S t u t t g),2 0 2 1,7 1(1):4 3-5 0.1 8 WE S TWOO D A J,B E I S E R A,D E C A R L I C,e t a l.I n s u l i n-l i k e g r o w t h f a c t o r-1 a n d r i s k o f A l z h e i m e r d e m e n t i a a n d b r a i n a t r o p h yJ.N e u r o l o g y,2 0 1 4,8 2(1 8):1 6 1 3-1 6 1 9.1 9 KUR A B AYA S H I N,N GUY E N M D,S ANA D A K.T r i p l e p l a y o f D y r k 1 A k i n a s e i n c o r t i c a l p r o g e n i t o r c e l l s o f T r i s o-m y 2 1J.N e u r o s c i R e s,2 0 1 9,1 3 8:1 9-2 5.2 0 D OW J A T K,A D AY E V T,WO J D A U,e t a l.A b n o r m a l i-t i e s o f D y r k 1 A-C y t o s k e l e t o n c o m p l e x e s i n t h e b l o o d c e l l s a s p o t e n t i a l b i o m a r k e r s o f A l z h e i m e r s d i s e a s eJ.J A l z h e i m e r s D i s,2 0 1 9,7 2(4):1 0 5 9-1 0 7 5.2 1 OUYAN G X,WANG Z,WU B,e t a l.T h e c o n s e r v e d t r a n-s c r i p t i o n a l a c t