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儿童微量元素缺乏的评估及干预
当某一金属元素在人体内的含量不到体质量的0．01％时，微量元素分析仪该元素被称为是微量元素（traceelement）。微量元素在人体内的含量甚微，但其作为金属酶的重要组成成分或作为激活酶活性的辅助因子，参与各种生物代谢过程，是人体必不可少的营养素。处于快速生长期的儿童因代谢旺盛而对微量元素的需求量更高，是容易受到微量元素缺乏影响的人群。
    目前，有13种微量元素被充分证实对人类等高等生物有重要的营养作用。按这些微量元素对儿童生长发育的重要性可依次排列为：铁、锌、铜、氟、碘、硒、镁、铬、钴、钼、镍、硅、矾。基因突变可致人体内某种微量元素的吸收代谢发生异常，造成严重的微量元素缺乏或蓄积中毒症，如肠病性肢端皮炎、肝豆状核变性等。膳食或环境因素也可致人体某些微量元素摄入不足或过量摄入，而且影响的人群更广泛，造成的伤害更严重，如迄今为止，铁缺乏性疾病仍然是世界范围内最常见的营养素缺乏性疾病。由于微量元素在人体内含量低，作用广泛，且又存在相互影响，其临床症状往往隐匿、复杂、缺乏特异性。血液、尿液等容易采集的人体标本中微量元素含量低，且在轻微缺乏或缺乏早期往往仍保持着正常水平，难以敏感、准确地反映人体微量元素营养状况，因而临床识别和诊断微量元素缺乏相当困难。本文就我国儿童中最常见的铁、锌、铜、硒缺乏，阐述该4种微量元素在人体内的代谢特点、实验室检查、临床诊断和治疗，以期能帮助临床儿科医师正确评估儿童微量元素的营养状况，并及早预防和干预儿童微量元素缺乏症。
    1微量元素在人体内的代谢
    1．1铁在人体内的代谢
    铁是人体内含量最高的微量元素。铁缺乏可造成缺铁性贫血，从而对人体健康产生一系列不良影响。与此同时，铁还参与细胞呼吸、多巴胺合成、神经髓鞘形成等，对人体免疫功能、神经心理发育等也有重要作用。人体内铁代谢与其他金属离子的明显不同在于人体不能主动排出铁，人体内的铁代谢平衡主要由小肠通过对膳食铁的吸收而调节。膳食铁包括血红素铁和非血红素铁，血红素铁和非血红素铁都有其各自特殊的转运载体。膳食血红素铁由血红素铁转运载体haemirontransporter，HCP1）转运，而膳食非血红素铁则先由刷状缘铁还原酶、十二指肠细胞色素b（duodenalcytochromeb，DCYTB）或抗坏血酸等作用，从三价铁还原成二价铁，随后由二价金属离子转运载体（divalentmetaliontransporter1，DMT1）转运。进入肠细胞的铁由铁素（ferroportin1）、铁氧化酶、铁转运辅助蛋白等，经基底外侧膜转运进入血液。未进入血液的铁以铁蛋白形式储存在肠细胞中，并随细胞脱落而排出。铁缺乏和缺氧时HCP1、DMT1、DCYTB、ferroportin1表达增加，从而增加肠道铁吸收。
    1．2锌在人体内的代谢
    锌在人体内的含量仅次于铁，是人体内第二大微量元素。锌是人体内DNA、RNA聚合酶，某些转录因子（也称为“锌指结构”，zinc-fingers）以及参与能量代谢酶的重要组成部分。锌缺乏造成儿童生长迟缓、免疫功能下降、感染性疾病患病率增加以及死亡率增加。锌与其他微量元素不同的最大特点则在于，锌在人体内分布广泛，没有特定的储存形式，需要不断从外界摄入。锌在人体内的代谢平衡主要由肠道的膳食锌摄入和内源性锌排出两者调节。膳食锌在小肠以主动转运方式吸收。锌转运载体ZIP（ZIP1-5）家族主要调节锌进入细胞，而ZnT（ZnT1-14）家族则调节锌在细胞内的分布和释放。肠病性肢端皮炎（acrodermatitisenteropathica，AE）患者是因ZIP4转运载体发生基因突变而导致的锌缺乏性疾病。
    1．3铜在人体内的代谢
    过渡金属元素铜也是人体必须的微量元素，参与人体内氧化还原过程，包括铁代谢、抗氧化防御、神经肽合成以及免疫功能等。铜缺乏可导致心血管系统发育不良、骨骼异常以及神经和免疫功能异常。肠道是控制人体铜代谢平衡的重要器官。膳食铜主要在十二指肠和小肠吸收，随后进入门静脉循环与血清蛋白结合，大多数铜被肝脏摄取，合成铜蓝蛋白并进入血液。肝细胞中过量的铜分泌进入胆汁并通过粪便被排出人体。膳食铜在金属还原酶的作用下先还原成一价铜（Cu1＋），然后由高亲和铜转运载体（high-affinitycoppertransporter1，hCTR1）、DMT1转运进入肠细胞。肠细胞内的铜与蛋白质结合并由ATOX1将铜传递给ATP7A。ATP7A是P-型ATP酶，具有将细胞内的铜传递到高尔基体合成铜蓝蛋白，又能从基底侧膜将细胞内多余铜排出的作用。肠细胞通过调节CTR1和ATP7A的表达和定位而影响膳食铜吸收。门克斯病（Menke＇sdisease，MD）患者由于ATP7A的突变，致使铜吸收障碍，而造成铜缺乏。肝豆状核变性（Wilson＇sdisease，WD）患者则由于ATP7B突变，使肝脏中过量的铜无法排出到胆汁，致使铜中毒。
    1．4硒在人体内的代谢
    硒是硒蛋白的必须组成成分，目前已确认有25种硒蛋白，如谷胱甘肽还原酶、硒蛋白P、碘甲腺原氨酸-5＇-脱碘酶，这些硒蛋白参与保护机体免受脂质过氧化损害、甲状腺素代谢、T细胞免疫以及炎症反应的调节等。食物所含硒与当地土壤含硒量以及其他环境条件密切相关。膳食硒包括有机硒和无机硒两种形式。蛋氨酸硒是硒的有机形式，也是食物硒的主要成分；亚硒酸盐和硒酸盐是硒的无机形式，主要存在于植物性食物中。不同形式的硒在人体内的代谢过程还不清楚，但两者的吸收利用途径不同。无机硒在人体内储留及其生物效应均明显低于有机硒。克山病是因土壤硒缺乏导致膳食硒摄入不足而引起的地方性疾病，但克山病的发生，除硒缺乏以外还与其他因素相关。
    2影响微量元素摄入及吸收利用的因素
    微量元素广泛分布在不同种类的食物中。相对而言，动物性食物的微量元素含量高而且生物利用率也高。如肉类富含高生物活性的血红素铁、锌、铜、有机硒等；贝类的锌、铜含量更高于肉类，但不易获得；鱼类的铁和锌含量则明显低于肉类；豆类也富含铁、锌、铜、硒，但植酸含量也高，明显干扰其生物利用；全谷类中铁、锌、铜、硒的含量则受到产地土壤中微量元素含量的影响。个体微量元素营养状况、体格生长等各种生理因素，是膳食中微量元素吸收利用的决定因素。影响微量元素吸收利用的主要膳食因素是来自植物性食物的植酸，植物性食物中各种微量元素的吸收利用均显著低于动物性食物。此外，膳食中微量元素的不同形式也影响其吸收利用，如血红素铁和非血红素铁、有机硒和无机硒。各种微量元素，尤其是铁、锌、铜之间有显著的互相干扰的作用。如DMT1同时转运铁和铜，两者之间存在着相互竞争；锌则通过诱导金属硫蛋白（metallothioneins，MT）表达并与铜结合而干扰铜蓝蛋白合成，导致铜滞留在肠细胞中而造成铜缺乏。膳食钙、蛋白质等营养素也影响微量元素的吸收利用。不过，微量元素之间以及各种营养素之间的互相干扰只在单次或单一膳食研究中或在干预补充研究中得到证实。在全天多餐次、多样化膳食中各种微量元素之间以及各种营养素之间的相互干扰并不明显。
    3儿童微量元素缺乏的高危因素
    膳食中缺乏动物性食物致使微量元素摄入长期不足是造成儿童微量元素缺乏的主要原因。而反复腹泻、呼吸道感染、消化道出血、肝脏疾病等因素，导致微量元素吸收减少而丢失增加，则进一步增加儿童微量元素缺乏的风险。依靠胎儿期储存以及母乳，正常出生体质量婴儿大多能在出生早期维持正常的微量元素代谢平衡。当婴儿4～6个月后，体内微量元素储存耗竭而母乳又难以提供足量微量元素，此时亟需从辅助食品中获得补充。然而，此时婴儿正处于辅助食品添加初期，膳食单调并往往以植物性食物为主，造成微量元素摄入不足且生物利用率低，因此7～12个月婴儿是微量元素缺乏的高危人群。据估计，4～6个月婴儿需要实际吸收铁约0．8mg／d，而成年男性大约需要1．0mg／d。成人吸收铁主要用于补偿随皮肤和黏膜脱落而丢失的铁；而婴儿吸收铁中3／4用于合成血红素和肌红素等以满足血容量和肌肉组织扩增所需，只有1／4用于补偿丢失。虽然母乳铁的吸收率高达50％，但纯母乳喂养婴儿只能从母乳中获得实际吸收铁0．25mg／d，因此4～6个月后的足月婴儿在耗竭胎儿期储存铁后，必须从辅助食品中获得足量的铁。同样，母亲初乳中的锌含量高达2～3mg／L，但随后迅速下降，至产后6个月时母乳中的锌含量仅为0．5mg／L，虽然其吸收率亦可高达50％，但远未能满足7个月婴儿的实际锌需要量0．84mg／d，因此同样亟需从辅助食品中获得足量的锌。早产／低出生体质量婴儿因体内微量元素储存不足，同时出生后追赶性生长对微量元素需要量高等原因，常常在出生早期就出现微量元素缺乏。长期患病儿童，尤其是反复腹泻患儿以及慢性肝脏、胃肠道疾病患儿，因肠道吸收利用微量元素障碍也极易出现微量元素缺乏。少数依靠肠道外营养的早产／低出生体质量婴儿以及重病患儿，更需要补充微量元素并保持微量元素之间的平衡。
    4微量元素缺乏的实验室和临床诊断
    血液、尿液、毛发等是容易采集的人体生物标本，然而不同微量元素在人体内分布各有特点。如铁主要进入血液循环，铁缺乏时血红蛋白合成减少；而锌则相对均匀地分布到全身各组织中，锌缺乏时儿童生长明显减慢，包括毛发的生长，以维持组织中相对稳定的锌浓度；铜主要用于合成铜蓝蛋白；而硒蛋白P是血液中含量最丰富的含硒蛋白。正常情况下人体有完善的调控机制，精确地维持着血液、尿液等组织液中微量元素在正常水平，只有在严重缺乏或过量时才会有所变化。与此同时，血液、尿液、毛发等生物样品中微量元素含量极微，准确测量需高精密仪器。同时生物样品中的微量元素有各种不同形式，每种元素的检测需要不同的先期处理和不同的检测条件。在检测生物样品中微量元素含量时，还必须注意排除标本在采集、保存、检测过程中的污染以及其他影响因素。对于生物样品的全微量元素分析目前只能用于研究目的，以及对人群营养状况的监测，不适用于对个体微量元素营养状况的判断。根据不同微量元素在人体内的特殊功能，检测某些酶活性等功能性指标，也能间接反映人体微量元素营养状况，如铜蓝蛋白、硒蛋白P等。然而，这些生物指标同样只在微量元素重度缺乏时才发生变化。早期发现微量元素缺乏仍然是临床面临的难题之一。
    铁主要参与人体血红蛋白的合成，一系列反映人体造血功能的实验室检测指标可用于评估人体铁的营养状况，如血清铁蛋白、红细胞原卟啉、转铁蛋白饱和度、血清转铁蛋白受体、血红蛋白或红细胞压积，以及平均红细胞体积等。当体内储存铁耗竭时，血清铁蛋白浓度下降至15ng／ml以下，转铁蛋白饱和度降低；而当红细胞生成下降时，红细胞原卟啉浓度上升至35μg／dl以上；平均红细胞体积下降；最终，血红蛋白水平下降至110g／L以下。对于人体锌营养状况的判断，目前仅有血清（浆）锌检测是临床唯一可用的指标，但该指标缺乏敏感性，在锌缺乏早期仍可保持正常水平。同时，血清锌水平受到一系列因素的影响，如感染、炎性反应、精神紧张使血清锌水平下降，而饥饿等组织分解时使血清锌水平升高。成人血清锌的正常水平是0．75～1．20mg／L（11．5～18．5μmol／L），对10岁以下儿童建议的血清锌水平下限是0．65mg／L（10．07μmol／L）。
    血清铜是反应人体铜营养状况的良好指标，但目前还没有足够的数据确认儿童血清铜的正常低限，而成人血清铜的正常水平为1．10～1．45mg／L（11～22μmol／L）。血清铜蓝蛋白也与人体铜营养状况密切相关，但只在严重铜缺乏时才降低。红细胞超氧化物岐化酶和尿脱氧吡啶啉作为反映人体铜营养状况生化指标的价值已被否认。血浆硒蛋白P可能是反映人体硒营养状况的良好生化指标。血清硒、红细胞硒、全血硒以及谷胱甘肽过氧化酶活性也可以反映人体硒营养状况，但以上指标均需进一步肯定其临床价值以及正常值范围。成人血清硒的正常水平为30～75μg／L（0．35～1．00μmol／L）。
    5微量元素缺乏的预防和治疗
    微量元素缺乏对儿童生长发育有着多方面的长期的不良影响，除了早期发现和干预儿童微量元素缺乏，更理想的是防患于未然，采取各种措施预防儿童微量元素缺乏。母乳喂养是婴儿喂养的最佳选择，而强调母乳喂养更是预防儿童微量元素缺乏的第一步。虽然母乳中部分微量元素，如铁、锌含量低，但母乳中各种微量元素的生物活性均远高于配方奶。营养性锌缺乏、铜缺乏，均首先在以未强化微量元素配方奶喂养的婴儿中发现。正常出生体质量婴儿采用纯母乳喂养，在出生后的4～6个月内，基本能保持微量元素的代谢平衡。当不能母乳喂养或母乳不足时，则强调必须选择强化各种微量元素的配方奶喂养。在婴儿添加辅助食品早期就应该强调给予富含微量元素的肉类等动物性食物，或选择强化微量元素的辅助食品，如强化婴儿米粉等，以保证7～12个月婴儿的微量元素摄入。以改进膳食增加摄入预防儿童微量元素缺乏，是最安全、最有效的预防干预措施。
    早产／低出生体质量婴儿，长期、反复感染患儿，慢性胃肠道、肝脏疾病患儿，必要时应预防性补充微量元素。世界卫生组织（worldhealthorganization，WHO）等积极推荐早产／低出生体质量婴儿从出生1个月起预防性补充元素铁，母乳喂养婴儿2mg／（kg·d），强化铁配方奶喂养婴儿1mg／（kg·d），直至2周岁，以减少婴幼儿缺铁和缺铁性贫血。儿童腹泻时补充元素锌10～20mg／d，持续10～14d，可以缩短腹泻病程并降低再次感染腹泻的风险。此外，当以大剂量铁或锌补充治疗时，需预防性补充铜。
    微量元素的预防性补充强调低剂量、长期补充。而微量元素缺乏的治疗则应强调足量，尽快在短期内纠正缺乏以减少对儿童生长发育的不良影响，同时还需要长期随访，以防再次出现微量元素缺乏。如儿童贫血时应该以足量铁剂治疗，并于4周后再次检测血红蛋白浓度，这一方面可尽早纠正贫血和恢复体内铁储存，从而减少伤害；另一方面足量铁剂治疗前后血红蛋白水平明显提高，也是临床准确诊断缺铁性贫血的简便而有效的方法。
    大多数微量元素在补充4周以后，其生物指标才开始出现变化，在生物指标达到正常后，还要继续补充1、2个月使体内微量元素储存恢复正常水平，因此微量元素缺乏的治疗疗程大约3个月或以上。因治疗某种微量元素缺乏而采用大剂量补充时，应该注意各种微量元素之间的平衡，如以铁剂治疗缺铁性贫血时，需要考虑同时补充锌和铜。