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读书报告

——《现代动物免疫学》

食品科学与工程一班
刘冰
20113756

《现代动物免疫学》从各个方面讲了免疫学，内容十分丰富，所讲的内容涉及了免疫学的各个层次，但所讲内容比较基础，十分适合初学者研读，我对书中讲肿瘤免疫学内容很感兴趣，因此写了这份读书报告。
一、 肿瘤免疫概述
肿瘤是严重威胁人和动物健康的常见病。按其性质和对机体的危害 ，可以分为两大类：一类是良性肿瘤，另一类是恶性肿瘤。恶性肿瘤大都生长较快，可以盲 目地、毫无限制地生长繁殖；组织结构与正常组织很不相同，细胞多不成熟，常可看到有 的细胞正在分裂；通常外面没有膜包裹，和正常组织分界不清，除了体积长大外，细胞还能 向周围蔓延扩散，浸润到其他组织中去；带有较大的破坏性，长到一定程度，会引起疼痛 ，有的表面溃烂出血，并有恶臭；不但如此，肿瘤细胞还能沿着小的淋巴管或血管蔓延到身 体的其他组织或器官中去，就是常说的转移，可以转移的癌细胞不过 0.1%，但可造成巨大的 危害；恶性肿瘤对机体的危害很大，一方面它可直接破坏周围的组织器官，有时患者的骨质 或内脏会完全被肿瘤组织所代替，另一方面，由于它大量地消耗了机体的营养，会使患者极 度消瘦、贫血、乏力，以致丧失劳动能力，此即常说的恶液质。脊椎动物全身的任何部位，除了被毛、角质外，都可以发生恶性肿瘤，但不过有的部位更容 易发生，如机体内一些周转较快的细胞，像皮肤和粘膜的上皮细胞；功能易于改变的乳腺和 子宫内膜细胞；增生和修复过程较快的肝、肾细胞等。在有害因素作用下，致 DNA 受损，发 生基因突变，使基因表达机制失常，导致正常细胞变异，形成癌细胞；另一方面，在正常机 体中，每天都有大量的细胞增生(如人，每天约有 10　1　4 个细胞新生)，在如此巨大的 新生 细胞群中，可能出现千百万次遗传误差或突变，也能转变成癌细胞(每天约有 10　5 个细胞 发生突变)；此时，如果机体的免疫监视功能低下，不能将其识别消灭，则发生癌。19 世纪末，人们已开始考虑机体免疫因素在抗肿瘤中的作用，并研究肿瘤的免疫防治，进入 90 年代至今，由于对肿瘤诊防治方面的免疫学获得了 一定的进展，特别是 McAb、IFN、IL　2、iRNA、CSF、TNF 和基因疗法等的出现，对肿瘤的 解决，又给人们带来了新的希望，肿瘤免疫学(tumor immunology)主要是研究肿瘤的抗原性、机体对肿瘤的免疫应答，以及机 体免疫功能状态与肿瘤发生发展的关系，以通过免疫学的方法达到特异诊断、预防和治疗肿 瘤的目的。
二、 发生肿瘤的主要原因　
近一百多年来，科学工作者和医务人员在寻找引起肿瘤的病因方面，作了很大的努力。现在 公认肿瘤是一类病，而不是一种病，所以，引起肿瘤的因素也极为复杂，可由种种不同的化 学性、物理性及生物性等外因，以及内分泌失调和机体防御机能减弱等内因所引起。
　(一) 化学性致癌因子对化学性致癌因子
　(二) 物理性致癌因子包括过量的紫外线、Ｘ射线及放射性粉尘等。
(三)与一些病毒有关。
　　(四) 内分泌失调激素是维持机体正常生命活动不可缺少的物质
　(五) 遗传因素在人，大多数肿瘤遗传不占主要地位，
　三、 癌基因　
正常细胞的染色体内均存在非活化状态的原癌基因，在某些因素诱导下，原癌基因可活为癌基因，并表达各种癌基因产物。多数癌基因产物仅存在于细胞内，少数如“fms” 、 “erb B” 、 “ras”或“neu”基因的产物则出现在细胞的表面。无论在细胞内或细胞表面，这些 癌基因产物均可能二次性地在细胞表面形成新的结构，从而成为肿瘤相关抗原，如肿瘤胚抗原(oncofetal antigen)等，正常情况下他们仅表达于发育中的胚胎组织，出生后在成组织则不表达，但由于某些不明机理使基因脱阻遏(derepression)，则导致肿瘤胚胎蛋在血清中出现，导致癌的发生；另外，临床上可作为某些肿瘤辅助诊断的指标。
　四、 肿 瘤 抗 原　
机体的正常细胞由于受化学因子、物理因子或者生物因子等的作用，可突变癌细胞，导致正常细胞在形态及生理等发生一系列相应的变化，并在癌变过程中出现新抗原eoantigen)及过度表达的抗原物质，则称为肿瘤抗原或癌抗原。其中有的抗原是肿瘤细有的或只 存在于某种肿瘤细胞，而不存在于正常细胞的新抗原，称为肿瘤特异性抗原(tumor specifc antigen, TSA)，目前已发现实验性肿瘤抗原有以下四类：
　(一) 化学致癌剂及物理因子诱发的肿瘤特异抗原目前已知这类肿 瘤的特异性抗原(tumor specific antigen，TSA)主要是指 TSTA。在许多化学致癌剂诱发的 肿瘤模型中都可检测到 TSTA。化学致癌剂引起的肿瘤抗原常表现出明显的个体特异性，即用同一化 学致癌剂诱发的肿瘤，在不同的宿主体内，甚至在同一宿主不同部位发生的肿瘤，各具有互 不相同的抗原性。每种肿瘤的抗原间很少出现交叉反应。因此，用个体特异的肿瘤抗原去免 疫动物并不能保护宿主对同一化学致癌剂诱发肿瘤的发生发展；但在另一方面，又有可能调 变宿主的免疫力，促进对同一化学致癌剂诱发肿瘤可能性的消除。
　(二) 病毒诱发的肿瘤相关抗原已知许多动物的肿瘤是由病毒引起 的，它们包括 DNA 病毒和 RNA 病毒。DNA 病毒诱发的肿瘤研究较深入。已发现该肿瘤抗原有 与病毒相关的细胞表面抗原，和病毒基因编码的核心抗原(可溶性抗原)。病毒抗原有病毒囊膜抗原(viral envelope antigen, VEA) 及病毒内抗原(intraviral ant igen)两种。病毒囊膜抗原可因病毒类型不同而表现出组和型的特异性。目前还缺乏满意的解释。可能是由于化学或物理致癌因 子直接作用于细胞染色体内 DNA 的部位是随机的， 以致其遗传信息发生任意突变(random mut ation)，而病毒却是通过其核酸整合到细胞核的遗传物质中，使恶变细胞的抗原仍保留病毒 核酸的遗传信息。
　(三) 返祖重现的胚胎抗原(embryonic antigen)这类抗原是宿主在胚 胎发育阶段由胚胎组织产生的，出生后可能由于控制合成胚胎抗原的基因受阻遏而逐渐消失 。当细胞癌变后，受抑制的基因发生脱阻遏，致使胚胎抗原又返祖重新合成。化学致癌剂或 病毒诱发的肿瘤中都曾发现胚胎抗原的存在。胚胎抗原可分为两种：一种是分泌性抗原， 由肿瘤细胞产生和释放，如肝细胞癌时产生的甲胎蛋白，其抗 原性很弱，不引起宿主对肿瘤细胞的免疫排斥反应，只能作为患瘤的标志；另一种是与肿瘤细 胞膜有关的抗原，疏松地结合在细胞膜表面，容易脱落，抗原性也很弱，如结肠癌细胞产生 的癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)。
（四）分化抗原(differentiation antigen)是细胞发育、分化进程中产生 的抗原成分。如造血干细胞在不同分化发育阶段发生恶变时，使得不同的瘤细胞带有不同发 育阶 段的标记，它相当于细胞谱系中一定分化阶段的表型，在不断分化的瘤细胞中保持了这些表 型的表达。此类抗原与肿瘤的关系利用小鼠研究的较多，如胸腺白血病抗原 (thymus leukemia antigen,T1a)，为正常胸腺和一些白血病细胞的共同抗原。但目前尚无确凿的证据表明 任何一种肿瘤相关抗原与保护性抗肿瘤免疫有关，尽管 T1a 抗原能够刺激细胞及体液免疫应 答，但不能刺激同种宿主对肿瘤发生有效地排斥反应。　另外，需要指出的是，器官具有特异性抗原，这种抗原在癌变过程中逐渐丢失，其丢失程度 与癌的恶化程度呈正相关，越恶化，丢失越彻底。
　五、机体抗肿瘤免疫的机理　
机体的抗肿瘤免疫机制十分复杂，它涉及多种免疫成分，包括细胞免疫和体液免 疫，以及起免疫调节作用的多种可溶性分子。一般认为细胞免疫是抗肿瘤免疫的主力，体液 免疫因素通常仅在某些情况下起协同作用，有时甚至对肿瘤生长起促进作用，但对病毒诱发 的肿瘤，体液免疫亦起重要作用。细胞免疫起主要作用的根据是：①肿瘤患者的致敏淋巴细 胞可以转移给其他机体产生肿瘤免疫，如以免疫血清转移则无效；②将致敏淋巴细胞与癌细 胞混合后，接种于纯系动物，则癌细胞的生长受③宿主的细胞免疫功能降低时，肿瘤的发病率增加，如将小鼠的胸腺摘除，或给予免疫抑制 剂，如抗淋巴细胞免疫血清等后，对致癌因子的敏感性明显增加； ④应用非特异性的细胞免疫增强剂　BCG，可以延长使动物发生肿瘤的潜伏期。一、细胞免疫现已证明参与抗肿瘤免疫的效应细胞有以下：　1细胞毒Ｔ细胞，CTL 的抗肿瘤活性一般是在抗原刺激后5～6 天才表现出来。细胞毒 T 细胞杀伤瘤细胞的过 程是自然杀伤细胞(NK 细胞)NK 细胞是细胞免疫中的非特异性成分，不需预先致敏，即 能分泌细胞毒性因子杀伤肿瘤细胞，且抗瘤谱较广，无肿瘤特异性和 MHC 限制性，IL　2 及 IFN 可增强其杀伤活。2.巨噬细胞巨噬细胞在机体抗肿瘤免疫中也很重要。使用选择性的巨噬细胞抑制剂如硅 或抗巨噬细胞血清注射，能加速机体内肿瘤生长；如应用 BCG 或短小棒状杆菌等巨噬细胞刺 激剂，则肿瘤生长受抑制，扩散转移亦减少。巨噬细胞抗肿瘤作用可能通过下列几种途径： ①淋巴因子或其他非特异性因子激活的巨噬细胞，与瘤细胞直接接触杀伤癌细胞；②激活的 巨噬细胞释放活性因子如特异性巨噬细胞毒素(SMC)、肿瘤坏死因子(TNF)等发挥杀伤作用。3.K 细胞，通过 ADCC 途径杀伤癌细胞。4.淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine activated killer cells, LAK)淋巴因子 激活杀伤细胞(LAK)，所以严格说来，LAK 细胞并非是一个独立的淋巴细胞群或亚群，其归属 尚不清楚，但具有 LGL 细胞的形态特征，仅能被 IL　2 等细胞因子诱导产生，它与传统的 CTL 不同，　此外，许多细胞因子，如白介素2、干扰素、肿瘤坏死因子等均有抗肿瘤作用。　二、体液免疫体液介导的免疫参与抗肿瘤作用，其功能根据体液因子 的性质不同，可表现为细胞毒性作用，抑制肿瘤生长；或封闭淋巴细胞对瘤细胞的毒性作用 ，反而促进肿瘤生长。　1　淋巴细胞依赖抗体(lymphocyte dependent antibody,LDA)该抗体属于 IgG。当 IgG 分子 上 Fab 片段与肿瘤细胞表面抗原结合时，其 Fc 片段便能与 K 细胞表面 Fc 受体结合，激活细 胞，释 放各种水解酶，发挥 ADCC 作用。LDA 比依赖补体细胞毒性抗体产生快，在肿瘤生长初期， 从患者血清中即可检出。肿瘤迅速增殖时，LDA 可从血中消失。　此外，巨噬细胞、单核细胞及中性粒细胞的表面也有IgG 的 Fc 受体，因此，也是 ADCC 效应 细胞。　2　依赖补体细胞毒性抗体(complement　dependent cytotoxic antibody)该抗体具有细 胞毒性，多属于 IgM。当与肿瘤细胞结合后，在补体参与下，可溶解肿瘤细胞。最敏感的肿 瘤细胞有白血病细胞及淋巴细胞。肿瘤患者在带瘤情况下，血中细胞毒抗体效价很低，切除 肿瘤后，抗体上升，预后良好；复发或发生转移，抗体水平又重新下降。　3　嗜细胞性抗体(cytophilic antibody)嗜细胞性抗体属于 IgG1 或 IgG2 类抗体，其 Fc 片 段对巨噬细胞表面 Fc 受体有亲嗜性，从而将巨噬细胞与肿瘤细胞桥联在一起，使两种细胞密 切接触，便于巨噬细胞发挥杀伤作用。　4　封闭因子(blocking factor)又称促进因子，系肿瘤患者血清中经常存在的一种物质。 它能封闭或阻断淋巴细胞对肿瘤细胞的识别和攻击，从而促进肿瘤细胞的生长，故称封闭因 子。5　去封闭因子(unblocking factor)可能是一种 IgG 类抗体，具有对抗封闭因子的给带瘤动物注入去封闭因子，可抑制移植瘤的生长。该因子的作用有特异性，只对同种肿瘤 患者血清有去封闭作用。
六、肿瘤的特异免疫
现在虽已证明肿瘤有特异性抗原存在，但是否在各种肿瘤中特别是人的肿瘤中都有特异性抗 原，仍处在摸索阶段，多属于非特异性的范畴。免疫学预防 尚无有效的瘤苗可供应用，均属实验性质。现将其近年来应用的某些治疗方法介绍如下：　1　过继免疫疗法(adoptive immunotherapy，AIT)过继免疫疗法是将自身或异体的免疫物质输入患者，以达到增强动物机体免疫力的目的。用于过继免疫的物质有免疫细胞、细胞因 子(IL、TF 等)及 iRNA 等，其治疗效果还需继续探讨。　2　免疫导向疗法免疫导向治疗是用某种针对肿瘤抗原的单克隆抗体(单纯用单抗对癌细胞 无明显的杀伤作用)为载体，将细胞毒性物质带到肿瘤病灶处，特异地杀伤瘤细胞。详见第 四十一章免疫毒素。该疗法的特点是可减轻药物的全身性副作用，且在肿瘤灶局部可达较高 的药物浓度；该疗法的缺点是 McAb 在体内的半衰期短，以及鼠源性 McAb 引起异种蛋白反应 等。3　免疫增强疗法免疫增强疗法是提高肿瘤患者免疫功能的方法。它是通过注射免疫增强 剂提高肿瘤患者的免疫力，达到治疗目的。　应该指出：①免疫增强剂提高机体免疫功能是相对的，在一定的条件下，免疫增强剂会产生 免疫抑制作用，例如左旋咪唑为免疫增强剂，但大剂量时，会出现免疫抑制作用。其次是有 些免疫增强剂也是免疫调节剂，在免疫功能异常时，可使其恢复正常，对正常免疫功能则无 作用；②一般机体的免疫功能只能杀灭少量的癌细胞，因此免疫增强剂多与手术疗法、放射 疗法和化学疗法相配合，以协助消灭体内残余的少量癌细胞。　总的说来，对肿瘤的免疫治疗研究，仍然处于早期阶段，对各种制剂的治疗效果，还应 作深入细致的研究。

书源：王世若 王兴龙 韩文瑜 《现代动物免疫学》吉林科学出版社 1996