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药品生产物料、卫生、文件管理规范培训
周进军
（2008年1月22日）
一、1998年版标准（试行）与现行新标准对照
药品GMP认证检查评定标准新旧对照
项目
版本
总
一般
关键
关键项占
总项目之比
1998年
225
169
56
25％
（约1/4）
2008年
259
167
92
35％
（约1/3）
总检查项目由225项上升到259项，上升15％，
一般检查项目由169项下降到167项，下降1.1％，
关键检查项目由56项上升到92项，上升64％。
物料（3）、卫生（3）、文件（4）共新增关键项目10项。

二、物料管理
药品生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。
1、什么是物料
药品生产中的物料包括原料、辅料、包装材料。
原料：药品发挥治疗作用的有效成分。
辅料：生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂。
包装材料：用于包装、存放药品的材料和器物。
2、什么是物料平衡
产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。
3、物料分类编号规定
物料的编号应能反映类别序号，购进日期，如：
成品 Finished Products 固体 Solid
原料 Raw Materials 液体 Liquid
包装 Packing Materials
RS2－060503 表明2号原料、固体，06年5月进货，本月第3批。
4、所有物料都要有标准，并检验合格后使用。
5、所有物料都要实行色标管理。
待验、合格、不合格物料要严格管理。不合格的物料要专区存放，有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。
6、所有物料都要从符合规定的单位购进，要对主要物料供应商质量体系进行评估。
7、药品的标签、说明书必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。有专人保管、领用、凭包装指令发放，按实际需要领取。标签发放、使用、销毁应有记录。
8、物料要有货位卡，并做到账、卡、物相符。
货位卡应有下列信息：
物料名称、物料编码、规格、批号、生产厂家、数量、来源、去向、检验报告书编号。
9、物料的验收、取样、出入库管理要点
验收：查看：合同、发票、产品合格证、质检报告书
记录：品名、规格、厂家、包装破损情况。
清洁外表
取样：取样车、贴取样证、记录、密封（洁净间物料）
发放合格证及检验报告书
贮存：按批次、先进先出、固液分开……
10、新旧条款比较
98年版：30项，8项关键项目。
新版：34项，11项关键项目。
﹡3903（增）：非无菌药品上直接印字所用油墨应符合食用标准要
﹡3905（老）：物料应按批取样检验。
﹡4405（老）：应建立生物制品生产用菌毒种的原始种子批、主代种子批和工作种子批系统。种子批系统应有菌毒种原始来源、菌毒种特征鉴定、传代谱系、菌毒种应为单一纯微生物、生产和培育特征、最适保存条件等完整资料。
﹡4406（老）：应建立生物制品生产用细胞的原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库系统。细胞库系统应包括：细胞原始来源（核型分析、致瘤性）、群体倍增数、传代谱系、细胞应为单一纯化细胞系、制备方法、最适保存条件等。
4602（取消）：标签、说明书应经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。

三、卫生管理
卫生管理的目的是防止原料、辅料、包装材料被微生物或其他外来物所污染。
1、环境卫生
药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。
2、人员卫生
人体有微生物生长的良好环境。人体各部位生长着各种各样的微生物，因此为防止人体微生物不污染药品，同时也防止药品损伤人体，药品生产必须穿工作服、佩戴口罩、帽子。
①手的卫生：清洗消毒，不得用化妆品、佩戴首饰
②口、鼻、头部：应戴口罩、帽子
③定期体检：建立个人健康档案。
3、工艺卫生
①与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。
②药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度等级的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间、使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。
③生产区不得存放非生产物品和个人杂物。生产中的废弃物应及时处理。
④无菌操作区人员数量应与生产空间相适应，其确定依据应符合规定（4－6㎡/人）。
4、新旧条款比较：
98年版：21项，无关键项目。
新版：25项，关键项目3项。
﹡4904：原料药生产更换品种时，应对设备进行彻底的清洁。在同一设备连续生产同一品种，如有影响产品质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清洁。
﹡5002（老）：在含有霍乱、鼠疫苗、免疫缺陷病毒（HIV）、乙肝病毒等高危病原体的生产操作结束后，对可疑的污染物品应在原位消毒，并单独灭菌后，方可移出工作区。
﹡5304：在生物制品生产日内，没有经过明确规定的去污染处理，生产人员不得由操作活微生物或动物的区域到操作其他制品或微生物的操作区域。与生产过程无关的人员不得进入生产控制区，必须进入时，应穿着无菌防护服。

四、文件管理
企业应建立一套完整的生产和质量管理文件来规范生产全过程中的每一项活动，做到“一切要有文字规定，一切要按规定做，一切活动要记录在案，使每一批产品都能被追溯”。“If it is not documented，it has not happened 。”
1、建立文件系统的目的
①建立一套质量管理体系；
②行动可否进行以文字为准；
③一个行动可否进行只有一个标准；
④任何行动后均有文字可查。
2、文件分类
①管理标准(SMP)
标准｛ ②操作标准(SOP)
文件系统｛
③操作记录
记录｛ ④登记台账
⑤标记卡（凭证）
①管理标准：生产管理、质量管理、卫生管理、文件管理、验证管理、人事、财务、后勤管理等标准；
②操作标准
a.技术操作标准：如：质量标准及检验规程、工艺规程、生产指令、包装指令、验证规程；
b.工作操作标准：如：岗位操作规程、仪器操作规程。取样操作规程等。
③操作记录：批生产记录、批检验记录、维修记录。
④登记台账：设备、仪器、物料台账。
⑤标记卡：货位卡、状态卡、凭证。
3、文件的编制
①文件起草
a.企业应成立“GMP文件管理委员会”；
b.文件使用的各部门确定起草人员，起草文件，交相关部门征求意见；
c.由各部门负责人审核文件，最后由厂级负责人批准。
②文件的表头
a.企业的名称
b.文件的名称
c.识别编码
d.编写人及编写日期、审核人及审核日期
e.颁发部门、颁发日期、生效日期及分发部门
f.编制目的
g.适用范围
h.责任人、责任范围
i.依据
③文件编码
a.按文件性质分三类
标准操作规程 SOP (Standard Operation Procedures)
标准管理规程 SMP (Standard Management Procedures)
记录 R (Record)
b.按使用范围又分亚类
如：质量管理 QM Quality Management
质量保证 QA Quality Assurance
质量控制 QC Quality Control
c.加上三位数的流水号及二位数的版本号，如：
SOP-QC12001
表示：标准操作规程，质量控制部的第120号文件，这是第一版。
4、记录文件的基本要求
（1）易读性
A.使用碳素笔
B.投料量、取样量慎重修改
（2）及时性
A.及时记录
（3）完整性
A.要求根据记录，能重复出来
B.工艺参数、实验程序、仪器设备型号
C.结果的计算过程
（4）时间顺序性
防止事后加入新的信息。
（5）真实与准确性
A.设备仪器，最好能打印结果，强检仪器要记录效期。
B.有效数字，要记录原始数据，计算时再四舍五入。
C.所有记录必须当天签名和签署日期。
D.所有记录必须由质量管理部门审核。
a.是否按现行文件执行。
b.是否有偏差，偏差是否合理。物料是否平衡。
c.是否有隐瞒任何数据的可能性。
d.所有计算过程确保没有任何错误。
e.确认使用了正确样品、标准品、对照品。
f.保证所用仪器设备都在有效期内。
5、新旧条款比较：
98年版：3项，无关键项目。
新版：14项，4项关键项目。
﹡6201：生产工艺规程的内容应包括：品名、剂型、处方和确定的批量，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。
﹡6302：药品生产企业应有物料、中间产品和成品质量标准及检验操作规程。
﹡6303：药品生产企业应有产品质量稳定性考察计划、原始数据和分析汇总报告。
﹡6304：每批产品应有批检验记录。