药剂学灭菌制剂与无菌制剂专家讲座.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,*,药剂学,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第三章 灭菌制剂与无菌制剂,第一节 概述,第二节 注射剂,第三节 注射剂制备,第四节 输液,第五节 注射用无菌粉末,第六节眼用制剂,第七节其它灭菌与无菌制剂,2/7/2025,1,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第1页,第一节 概述,灭菌与无菌制剂主要是指,直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等一类制剂,。因为这类制剂直接作用于人体血液系统，在使用前必须确保处于无菌状态，所以，生产和贮存该类制剂时，对设备、人员及环境有特殊要求。,2/7/2025,2,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第2页,1灭菌和灭菌法,（1）灭菌（sterilization）：系指用物理或化学等方法杀灭或除去全部,致病和非致病微生物,繁殖体和芽胞伎俩（过程）。,（2）灭菌法（the technique of sterilization）：系指杀灭或除去全部致病和非致病微生物繁殖体和芽胞方法或技术。,2/7/2025,3,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第3页,2无菌和无菌操作法,（1）无菌（sterility）：系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活微生物。,（2）无菌操作法（aseptic technique）：系指在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品防止被微生物污染一个操作方法或技术。,2/7/2025,4,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第4页,3防腐和消毒,（1）防腐（antisepsis）：系指用物理或化学方法抑制微生物生长与繁殖伎俩，亦称抑菌。对微生物生长与繁殖含有抑制作用物质称抑菌剂或防腐剂。,（2）消毒（disinfection）：系指用物理或化学方法杀灭或除去,病原微生物,伎俩。对病原微生物含有杀灭或除去作用物质称消毒剂。,2/7/2025,5,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第5页,一、灭菌制剂与无菌制剂定义与分类,中国药典对不一样给药路径药品制剂大致分为：,要求无菌制剂和非要求无菌制剂（即限菌制剂）。限菌制剂是指允许一定限量微生物存在，但不得有要求控制菌存在药品制剂。,如口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。,2/7/2025,6,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第6页,1定义,依据药品制剂除去活微生物制备工艺，将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂。（1）灭菌制剂：系指采取某一物理、化学方法杀灭或除去全部活微生物繁殖体和芽胞一类药品制剂。,（2）无菌制剂：系指采取某一无菌操作方法或技术制备不含任何活微生物繁殖体和芽胞一类药品制剂。,2/7/2025,7,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第7页,2种类,药品制剂中要求灭菌或无菌制剂包含：,注射用制剂,，如注射剂、输液、注射粉针等；,眼用制剂,，如滴眼剂、眼用膜剂、眼用软膏剂和凝胶剂等；,植入型制剂,，如植入片等；,创面用制剂,，如溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等；,手术用制剂,，如止血海绵剂和骨蜡等。,2/7/2025,8,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第8页,二、灭菌与无菌技术,采取灭菌与无菌技术,主要目标,是：杀灭或除去全部微生物繁殖体和芽胞，最大程度地提升药品制剂安全性，保护制剂稳定性，确保制剂临床疗效。,药剂学中,灭菌法可分为三大类：即物理灭菌法、化学灭菌法、无菌操作法,。,2/7/2025,9,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第9页,（一）物理灭菌技术,利用蛋白质与核酸含有遇热、射线不稳定特征，采取加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。,该技术包含干热灭菌、湿热灭菌、过滤灭菌法和射线灭菌。,2/7/2025,10,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第10页,1干热灭菌法,系指在干燥环境中进行灭菌技术。,（1）火焰灭菌法,（2）干热空气灭菌法。,2/7/2025,11,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第11页,（1）火焰灭菌法,系指用火焰直接灼烧灭菌方法。该法灭菌快速、可靠、简便，,适合用于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）物品与用具灭菌，不适合药品灭菌,。,2/7/2025,12,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第12页,（2）干热空气灭菌法,系指用高温干热空气灭菌方法。,该法适合用于耐高温玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透油脂类（如油性软膏基质、注射用油等）和耐高温粉末化学药品灭菌，不适于橡胶、塑料及大部分药品灭菌。,在干燥状态下，因为热穿透力较差，微生物耐热性较强，必须长时间受高热作用才能到达灭菌目标。所以，干热空气灭菌法采取温度普通比湿热灭菌法高。为了确保灭菌效果，普通要求为：135145灭菌35h；160170灭菌24h；180200灭菌0.51h。,2/7/2025,13,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第13页,2湿热灭菌法,系指用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行灭菌方法,。,因为蒸气潜热大，穿透力强，轻易使蛋白质变性或凝固，所以该法灭菌效率比干热灭菌法高。,是药品制剂生产过程中最惯用方法。,2/7/2025,14,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第14页,湿热灭菌法,热压灭菌法,流通蒸气灭菌法,低温间歇灭菌法,1,煮沸灭菌法,2/7/2025,15,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第15页,（1）热压灭菌法,系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物方法。,该法含有很强灭菌效果，灭菌可靠，能杀灭全部细菌繁殖体和芽胞，,适合用于耐高温和耐高压蒸气全部药品制剂，玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等,。,在普通情况下，热压灭菌法所需温度（蒸气表压）与时间关系为：,115（67kPa）、30min；,121（97kPa）、20min；,126（139kPa）、15min。,在特殊情况下，可经过试验确认适当灭菌温度和时间。,2/7/2025,16,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第16页,影响湿热灭菌主要原因有,1）,微生物种类与数量,：微生物种类不一样，耐热、耐压性能存在很大差异，不一样发育阶段对热、压抵抗力不一样，其耐热、压次序为芽胞繁殖体衰老体。微生物数量愈少，所需灭菌时间愈短。,2/7/2025,17,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第17页,2）蒸气性质,饱和蒸气,蒸气 湿饱和蒸气,过热蒸气,饱和蒸气热含量较高，热穿透力较大，灭菌效率高,湿饱和蒸气因含有水分，热含量较低，热穿透力较差，灭菌效率较低,过热蒸气温度高于饱和蒸气，但穿透力差，灭菌效率低,应采取饱和蒸气。,2/7/2025,18,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第18页,3）药品性质和灭菌时间,普通而言，灭菌温度愈高，灭菌时间愈长，药品被破坏可能性愈大。,所以，在设计灭菌温度和灭菌时间时必须考虑药品稳定性，即在到达有效灭菌前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。,2/7/2025,19,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第19页,4）其它,介质pH对微生物生长和活力含有较大影响。普通情况下，在中性环境微生物耐热性最强，碱性环境次之，酸性环境则不利于微生物生长和发育。,介质中营养成份愈丰富（如含糖类、蛋白质等），微生物抗热性愈强，应适当提升灭菌温度和延长灭菌时间。,2/7/2025,20,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第20页,使用热压灭菌柜时，为确保灭菌效率，应注意事项是：,必须使用饱和蒸气；,必须排尽灭菌柜内空气,灭菌时间应以全部药液温度到达所要求温度时开始计时,灭菌完成后必须先停顿加热，逐步减压至压力表指针为“0”后，放出柜内蒸气，使柜内压力与大气压相等，稍稍打开灭菌柜，1015min后全部打开。,若有空气存在，压力表指示压力并非纯蒸气压，而是蒸气和空气二者总压，灭菌温度难以到达要求值。试验证实，加热蒸气中含有1%空气时，传热系数降低60%。所以，在灭菌柜上往往附有真空装置，方便在通入蒸气前将柜内空气尽可能抽尽,；,2/7/2025,21,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第21页,（2）流通蒸气灭菌法,系指在常压下，采取100流通蒸气加热杀灭微生物方法。灭菌时间通常为3060min。,该法适合用于消毒及不耐高热制剂灭菌,。但不能确保杀灭全部芽胞，是非可靠灭菌法。,2/7/2025,22,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第22页,（3）煮沸灭菌法,系指将待灭菌物置沸水中加热灭菌方法。煮沸时间通常为3060min。,该法灭菌效果较差，惯用于注射器、注射针等器皿消毒。,必要时可加入适量抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提升灭菌效果。,2/7/2025,23,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第23页,（4）低温间歇灭菌法,系指将待灭菌物置6080水或流通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中芽胞发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，重复屡次，直至杀灭全部芽胞。,该法适合于不耐高温、热敏感物料和制剂灭菌。其缺点是费时、工效低、灭菌效果差，,加入适量抑菌剂可提升灭菌效率。,2/7/2025,24,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第24页,3过滤灭菌法,系指采取过滤法除去微生物方法。该法属于机械除菌方法，该机械称为除菌过滤器,。,该法适合于对热不稳定药品溶液、气体、水等物品灭菌。,惯用除菌过滤器有：0.22m或0.3m微孔滤膜滤器和G6（号）垂熔玻璃滤器。,过滤灭菌应在无菌条件下进行操作，为了确保产品无菌，必须对过滤过程进行无菌检测。,2/7/2025,25,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第25页,4射线灭菌法,系指采取辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽胞方法。,（1）辐射灭菌法：,系指采取放射性同位素（,60,Co和,137,Cs）放射,射线,杀灭微生物和芽胞方法。,本法适合于热敏物料和制剂灭菌，惯用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等物质灭菌,。,其特点是：不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高；但设备费用较高，对操作人员存在潜在危险性，对一些药品（尤其是溶液型）可能产生药效降低或产生毒性物质和发烧物质等。,2/7/2025,26,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第26页,（2）微波灭菌法,采取微波（频率为300 MHz300 kMHz）照射产生热能杀灭微生物和芽胞方法,。,该法适合液态和固体物料灭菌，且对固体物料含有干燥作用。,其特点是：微波能穿透到介质和物料深部，可使介质和物料表里一致地加热。,2/7/2025,27,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第27页,（3）紫外线灭菌法,系指用,紫外线,（能量）照射杀灭微生物和芽胞方法。用于紫外灭菌波长普通200300nm，,灭菌力最强波长为254nm。,该方法属于表面灭菌。,该法适合于照射物表面灭菌、无菌室空气,；,不适合于药液灭菌及固体物料深部灭菌。,2/7/2025,28,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第28页,（二）化学灭菌法,化学灭菌法系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭方法。,对微生物含有触杀作用化学药品称杀菌剂，可分为 气体灭菌剂,液体灭菌剂,2/7/2025,29,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第29页,1气体灭菌法,系指采取气态杀菌剂（如环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸蒸气等）进行灭菌方法。,该法尤其适合环境消毒以及不耐加热灭菌医用器具、设备和设施等消毒，亦用于粉末注射剂,，,不适合对产品质量有损害场所。同时应注意残留杀菌剂和与药品可能发生相互作用。,2/7/2025,30,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第30页,2药液灭菌法,系指采取杀菌剂溶液进行灭菌方法,。该法常应用于其它灭菌法辅助办法，适合于皮肤、无菌器具和设备消毒。惯用消毒液有：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1%0.2%苯扎溴铵（新洁尔灭）溶液、酚或煤酚皂溶液等。,2/7/2025,31,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第31页,（三）无菌操作法,无菌操作法系指整个过程控制在无菌条件下进行一个操作方法。该法适合一些不耐热药品注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂制备,。,按无菌操作法制备产品，普通不再灭菌，但一些特殊（耐热）品种亦可进行再灭菌（如青霉素G等）。,2/7/2025,32,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第32页,1无菌操作室灭菌,（1）,甲醛溶液加热熏蒸法：该方法灭菌较彻底，是惯用方法之一,。,液态甲醛 甲醛蒸气 进风道,无菌室,关闭密熏1224h 去除甲醛蒸气,开启排风设备 通入无菌空气。,加热夹层锅,鼓风机,室内湿度60%，温度25,25%氨水经加热,2/7/2025,33,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第33页,（2）紫外线灭菌,是无菌室灭菌常规方法，该方法应用于间歇和连续操作过程中,。普通在天天工作前开启紫外灯1h左右，操作间歇中亦应开启0.51h，必要时可在操作过程中开启（应注意操作人员眼、皮肤等保护）。,2/7/2025,34,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第34页,（3）液体灭菌,是无菌室较惯用辅助灭菌方法,，主要采取3%酚溶液、2%煤皂酚溶液、0.2%苯扎溴铵或75%乙醇喷洒或擦拭，用于无菌室空间、墙壁、地面、用具等方面灭菌。,2/7/2025,35,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第35页,2无菌操作,主要场所,:无菌操作室、层流洁净工作台和无菌操作柜,无菌操作所用一切物品、器具及环境，均,需按前述灭菌法灭菌,操作人员,:进入无菌操作室前应洗澡，并更换已灭菌工作服和清洁鞋子，不得外露头发和内衣，以免污染。,2/7/2025,36,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第36页,（四）灭菌参数（,F,值和,F,0,值,）,为了确保产品无菌，有必要对灭菌方法可靠性进行验证.,F,与,F,0,值即可作为验证灭菌可靠性参数,。,2/7/2025,37,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第37页,1D值,研究表明，微生物受高温、辐射、化学药品等作用时就要被杀灭，其杀灭速度符合一级过程，即：,或 lg,N,t,lg,N,0,-kt/2.303,式中，N,0,原有微生物数；N,t,灭菌时间为t时残余微生物数；k杀灭速度常数。lgN,t,对t作图得一直线,2/7/2025,38,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第38页,1,D,值,令斜率负倒数为D值，即：,D=2.303/k=t/lgN,0,-lgN,t,=t/(lg100-lg10),在一定温度下，杀灭90%微生物（或残余率为10）所需灭菌时间,。,D,值随微生物种类、环境和灭菌温度改变而异。,2/7/2025,39,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第39页,2,Z,值,灭菌条件不一样，其灭菌速率也不一样。当温度升高时，速度常数k增大，因而D值（灭菌时间）随温度升高而降低。在一定温度范围内（100138）lgD与温度T之间呈直线关系。,Z=T1-T2/，,降低一个lg,D,值所需升高温度，即灭菌时间降低到原来1/10所需升高温度。,lg,D,2,-lgD,1,2/7/2025,40,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第40页,D2/D1=10,T1-T2/Z,设,Z,=10，,T,1,=110，,T,2,=121。,按3-4式计算可得：,D,2,=0.079,D,1,。,即110灭菌1min与121灭菌0.079min灭菌效果相当。,2/7/2025,41,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第41页,3,F,值,在一定灭菌温度（,T,）下给定,Z,值所产生灭菌效果与在参比温度（,T,0,）下给定,Z,值所产生灭菌效果相同时所相当时间（equivalent time）。,F,值惯用于干热灭菌，以min为单位，其数学表示式为：,2/7/2025,42,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第42页,4,F,0,值,在一定灭菌温度（,T,）、,Z,值为10所产生灭菌效果与121、,Z,值为10所产生灭菌效果相同时所相当时间（min）。,F,0,值当前仅限于热压灭菌。物理,F,0,值数学表示式为：,也就是说，不论温度怎样改变，t分钟内灭菌效果相当于温度在121下灭菌F,0,分钟效果，即它把全部温度下灭菌效果都转化成121下灭菌等效值。,2/7/2025,43,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第43页,灭菌过程中不一样时间温度,时间（min）,0,1,2,3,4,5,6,7,8,939,40,41,42,43,44,温度（）,100,102,104,106,108,110,112,115,114,115,110,108,106,102,100,2/7/2025,44,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第44页,按表15-3中数据用式15-11计算以下:,2/7/2025,45,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第45页,三、空气净化技术,空气净化技术是以创造洁净空气为主要目标空气调整办法,。药品制剂行业中空气净化需要生物洁净，即在除掉空气中各种尘埃同时除掉各种微生物等。药品净化过程是在净化空气环境中进行预防药品受到污染、提升药品质量主要办法之一。,2/7/2025,46,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第46页,洁净,级别,尘粒,粒径,(m),尘粒数,粒/英尺,3,粒/L,100,0.5,100,3.5,1000,0.5,1000,35,10 000,0.5,5.0,10000,65,350,2.3,100 000,0.5,5.0,100000,700,3500,25,洁净室标准,2/7/2025,47,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第47页,层流空气净化技术,层流：是指空气流线呈平行，又称平行流或单向流。因为层流流线为单一方向且相互平行，各流线间尘粒不易从一个流线扩散到另一流线上去。层流惯用于100级洁净区。层流分为垂直层流与水平层流，,2/7/2025,48,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第48页,垂直层流,以高效过滤器为送风口充满顶棚，地板全部做成回风口，使气流自上而下地流动。实现层流必须有足够气速，以克服空气对流。,2/7/2025,49,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第49页,水平层流,以高效过滤器为送风口满布一侧壁面，对应壁面为回风墙，气流以水平方向流动。,2/7/2025,50,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第50页,乱流,乱流气流含有不规则运动轨迹，习惯上也称紊流。,2/7/2025,51,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第51页,a、b形式可到达1000级，c、d可到达10000级，e形式只能到达10万级,。,2/7/2025,52,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第52页,第二节,注射剂,一、概述,二、热原,三、注射剂处方组成,四、注射剂制备,五、注射剂质量检验,六、处方举例,2/7/2025,53,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第53页,一、,概述,（一）、,注射剂定义,注射剂(Injection):系指药品制成供注入体内灭菌或无菌溶液、乳浊液和混悬液以及供临用前配成溶液无菌粉末。,2/7/2025,54,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第54页,（二）分类,注射剂按分散系统可分四类,1、溶液型注射剂,2、,乳剂型注射剂,3、混悬型注射剂,4、注射用无菌粉末,2/7/2025,55,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第55页,（三）、注射剂给药路径,1、静脉注射,2、脊椎腔注射,3、肌内注射,4、皮下注射,注射于真皮和肌内之间软组织,5、皮内注射,注于表皮和真皮之间,2/7/2025,56,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第56页,（四）、注射剂特点,1、药效快速作用可靠,2、适合用于不宜口服药品,3、适合用于不能口服给药病人,4、能够产生局部定位作用,2/7/2025,57,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第57页,注射剂也存在一些缺点,1.使用不便且注射疼痛,2.制造过程复杂,要求一定设备条件，生产费用较大，价格也较高,2/7/2025,58,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第58页,（五）、注射剂质量要求,1、无菌,2、无热原,3、澄明度,4、安全性,5、渗透压：,渗透压要求与血浆渗透压相等或靠近。,6、p,H：,注射剂pH要求与血液相等或靠近，血液pH7.4，注射剂普通控制在49范围内,7、稳定性,8、降压物质,2/7/2025,59,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第59页,二、热原,1.热原概念,2.热原组成,3.热原性质,4.污染热原路径,5.热原除去方法,2/7/2025,60,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第60页,1.热原概念,67,热原(Pyrogens):,是微生物代谢产物,。,大多数细菌都能产生，,致热能力最强是革兰氏阴性杆菌所产生热原,。,因不排除体外，所以也叫,内毒素,。,霉菌甚至病毒也能产生热原,输入带有热原输液结果,：体温升高，寒战，昏迷、危及生命。,2/7/2025,61,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第61页,2.热原组成,热原：,是微生物一个内毒素,，,是由磷脂、脂多糖和蛋白质,所组成复合物，其中,脂多糖是内毒素主要成份,，,含有尤其强热原活性,，,内毒素=热原=脂多糖,。,2/7/2025,62,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第62页,3.,热原性质,(1)耐热性,在通常注射剂灭菌条件下，不足以使热原破坏。,(2),滤过性,：热原体积小，普通滤器均可经过。,(3)水溶性,(4)不挥发性,蒸馏法制备注射用水依据此性质，,(5)其它,能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂所钝化，超声波也能破坏热原。,热原在60加热1小时不受影响，,100也不会发生热解，,18034小时，2503045分钟或6501分钟可使热原彻底破坏。,2/7/2025,63,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第63页,4.污染热原路径,(1),从溶剂中带入,注射剂出现热原主要原因。,(2),从原辅料中带入,(3),从容器、用具、管道和装置等带入,(4),制备过程中污染,(5),从输液器带入,2/7/2025,64,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第64页,5.,热原除去方法,(1),高温法,:,(2),酸碱法,(3),吸附法,活性炭对热原有较强吸附作用，同时有助滤脱色作用，使用较广。惯用量为0.1%0.5%。,(4),离子交换法,(5),凝胶滤过去,(6),用反渗透法,2/7/2025,65,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第65页,三、,注射剂处方组成,（一）注射用原料：注射用规格,（二）注射用溶剂,（三）注射用附加剂,（四）注射剂等渗与等张调整,2/7/2025,66,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第66页,（二）注射用溶剂,1、注射用水,2、注射用油,3、其它注射用溶剂,2/7/2025,67,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第67页,1、注射用水,(1)注射用水、纯化水、灭菌注射用水,(2)注射用水质量要求,(3)注射用水制备,2/7/2025,68,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第68页,(,1)注射用水、纯化水、灭菌注射用水,A、几个水概念,B、几个水用途,C、几个水区分,2/7/2025,69,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第69页,A.几个水概念,纯化水,：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其适宜方法制得供药用水，不含任何附加剂。,注射用水：,纯化水经蒸馏所得水。,灭菌注射用水：,注射用水经灭菌所得水。,2/7/2025,70,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第70页,B.几个水用途,纯化水,可作为配制普通药品制剂溶剂或试验用水，不得用于注射剂配制。,注射用水,为配制注射剂用溶剂。,灭菌注射用水,主要用于注射用灭菌粉末溶剂或注射液稀释剂。,2/7/2025,71,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第71页,C.几个水区分,水名称,细菌,热原,澄明度,纯化水,注射用水,经过检验,灭菌注射用水,经过检验,经过检验,经过检验,2/7/2025,72,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第72页,(2)注射用水质量要求,注射用水质量要求在中国药典年版中有严格要求。,除普通蒸馏水检验项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合要求外，必须经过热原检验。制备后12小时使用。,（P64）,2/7/2025,73,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第73页,(3)注射用水制备,A、原水处理,原水处理方法,B、蒸馏法制备注射用水,离子交换法,电渗析法,反渗透法,塔式蒸馏水器,多效蒸馏水器,气压式蒸馏水器,1,1-低浓度,半透膜,渗透,2-高浓度,反渗透,1,2,水走向,2/7/2025,74,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第74页,2、注射用油,注射用油质量要求：,:,注射用油应无异臭，无酸败味；,色泽不得深于黄色6号标准比色液,；在10时应保持澄明。,碘值为79128,；,碘值说明油中不饱和键多少,，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合注射用,皂化值为185200,；,皂化值,表示油中游离脂肪酸和结合成酯脂肪酸总量多少，,可看出油种类和纯度,。,酸值小于0.56，酸值说明油中游离脂肪酸多少,，酸值高质量差，也能够看出酸败程度,惯用油有芝麻油、大豆油、茶油,等,2/7/2025,75,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第75页,3、其它注射用溶剂,(一)乙醇,(二)甘油,(三)丙二醇,(四)聚乙二醇(PEG),(五)二甲基乙酰胺(DMA),2/7/2025,76,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第76页,（三）、注射剂附加剂,为了提升注射剂有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”。,惯用附加剂见表3-4,2/7/2025,77,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第77页,（四）注射剂,渗透压调整,1)等渗溶液与等张溶液：,等渗溶液(Iso-osmotic solution)是指渗透压与血浆相等溶液，,所谓等张溶液(Isotonic solution)是指与红细胞膜张力相等溶液，在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。,2/7/2025,78,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第78页,(2)冰点降低数据法：,冰点相同稀溶液含有相同渗透压，血浆冰点为-0.52，所以任何溶液，只要其冰点降低0.52,即与血浆等渗,W,=(0.52-a)/b,。,W,：100ml低渗溶液中需添加等渗调整剂克数(%,g/ml)。,a,:未经调整低渗溶液冰点下降度。,b,:用以调整等渗,等渗调整剂,1%(g/ml)溶液冰点下降度。,2/7/2025,79,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第79页,举例,配制100ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少氯化钠，使成等渗溶液？,W=（0.52-0.24）/0.58=0.48,（%）,提醒：对于稀溶液，冰点下降度近似与溶液浓度成百分比关系。,1%盐酸普鲁卡因溶液冰点下降度是0.12,则2%盐酸普鲁卡因溶液冰点下降度是0.24,1%氯化钠溶液冰点下降度是0.58,若 配制1000ml需多少氯化钠？,2/7/2025,80,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第80页,1%氯化钠溶液冰点下降度是0.58,x%氯化钠溶液冰点下降度是0.52,X=0.9,2/7/2025,81,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第81页,(3)氯化钠等渗当量，即与1g药品呈等渗效应氯化钠量。,X=0.009V EW,X：配制体积V等渗溶液需加氯化钠量。,V:欲配等渗溶液体积,E：药品等渗当量,W：配制用药品重量,0.009为每毫升等渗氯化钠溶液中所含氯化钠量(g),2/7/2025,82,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第82页,比如头孢噻吩钠氯化钠等渗当量为0.24，若配制2%头孢噻吩钠溶液100ml，欲使其等渗，需加入氯化钠多少？,X=0.009,100 0.24,2%,100=,0.9,0.24,2=0.42g,2/7/2025,83,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第83页,例2,配制2%盐酸普鲁卡因注射液150ml，应加多少NaCl？已知 E=0.21,解：,X=0.009xV-EW,X=0.009x150-0.21x3=0.72(g),2/7/2025,84,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第84页,第三节,注射剂制备,2/7/2025,85,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第85页,第三节,注射剂制备,一、注射剂容器和处理方法,二、注射液配制与滤过,三、注射灌封,四、注射剂灭菌和检漏,五、注射剂质量检验,六、注射剂举例,2/7/2025,86,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第86页,一、注射剂容器和处理方法,(一)注射剂容器种类和式样,(二)安瓿质量要求与注射剂稳定性关系,(三)安瓿检验,(四)安瓿切割,(五)安瓿洗涤,与圆口,(六)安瓿干燥或灭菌,2/7/2025,87,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第87页,(一)注射剂容器种类和式样,有,安瓿或其它式样容器,(如青霉素小瓶、输液瓶等)。,安瓿式样,：,有,颈安瓿与粉末安瓿,两种。,当前国内要求用易折安瓿,，即在安瓿上有一环或刻痕，此种安瓿又叫刻痕色点曲颈易折安瓿。,2/7/2025,88,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第88页,(,二,),安瓿质量要求与注射剂稳定性关系,pH改变,：若玻璃容器含有过多游离碱将增高注射pH值，。,玻璃容器若不耐水腐蚀，不耐碱或不耐侵蚀,，在装入磺胺嘧啶钠等碱性较大或枸椽酸钠、碳酸氢钠、氯化钙等钙钠盐类注射液时往往灭菌后或长久贮存时发生“小白点”、“脱片”甚至产生混浊现象。,耐热性能差,：,则在熔封或加热灭菌后往往发生爆裂、漏气等现象。,2/7/2025,89,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第89页,安瓿依据它们组成可分：,中性玻璃、含钡玻璃与含锆玻璃三种。,中性玻璃,是低硼硅酸盐玻璃，化学稳定性很好，,作为,pH靠近中性或弱酸性注射剂容器,，如各种输液、葡萄糖注射液、注射用水等能够中性玻璃安瓿。,含钡玻璃耐碱性能好,，,可作碱性较强注射剂容器,，,如磺胺嘧啶钠注射液(pH1010.5)。,含锆玻璃,系,含少许氧化锆中性玻璃，含有更高化学稳定性，,耐酸、耐碱性均好,，不易受药液侵蚀，用于盛装如乳酸钠、碘化钠、磺胺嘧啶钠、酒石酸锑钾等注射液。,2/7/2025,90,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第90页,(,三,),安瓿检验,普通必须经过物理和化学检验。,物理检验,：主要检验安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，详细要求及检验方法，可参考中华人民共和国国家标准(安瓿)。,化学检验,：玻璃容器耐酸性、耐碱性检验和中性检验，可按相关要求方法进行。,装药试验,：必要时尤其当安瓿材料变更时，理化性能检验虽合格，尚需作装药试验，证实无影响方能应用。,2/7/2025,91,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第91页,(,四,),安瓿切割与圆口,手工切割适于小量生产，采取安瓿切割板，按要求长度调好砂石和档板之间距离，采取半拉半揿动作折断瓶颈。,圆口系利用强烈火焰喷烘颈口截面，使熔融光滑。,2/7/2025,92,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第92页,(五)安瓿洗涤,安瓿可先灌瓶蒸煮，进行热处理,。普通使用离子交换水，质量较差安瓿须用0.5%醋酸水溶液，灌满后，以10030分钟热处理。此项操作在灭菌器内或热处理连动机内进行。,安瓿惯用洗涤方法,:,1.甩水洗涤法,:5ml以下安瓶。,2.加压喷射气水洗涤法,：气-水-气-水-器(适于大安瓶）,。,3、超声波洗涤,2/7/2025,93,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第93页,(,六,),安瓿干燥或灭菌,烘箱内用120140温度干燥。,盛装无菌操作或低温灭菌安瓿则须用180干热灭菌一个半小时。,大量生产，现多,采取隧道式烘箱,，采取适当辐射原件组成远红外干燥装置，温度可达250350，普通350经5分钟，能到达安瓿灭菌目标，而且安瓿极为洁净。,灭菌好空安瓿存放柜应有净化空气保护，安瓿存放时间不应超出24小时,。,2/7/2025,94,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第94页,二、注射液配制与滤过,(一)注射液配制,1.,原辅料质量要求与投料计算,供注射用原料药，必须符合中国药典年版所要求各项杂质检验与含量程度。,在配制前，先将原料,按处方要求计算其用量,，假如注射剂在灭菌后含量有下降时，应酌情增加投料量。,如原料含有结晶水应注意换算，在计算处方时应将附加剂用量一起算出，然后分别准确称量。称量时应两人查对。,2/7/2025,95,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第95页,2.配制用具选择与处理,大量生产用夹层配液锅，同时应装配轻便式搅拌器，夹层锅能够通蒸汽加热也可通冷水冷却。,可用玻璃、不锈钢配液缸，搪瓷桶、聚氯乙烯、聚乙烯等容器。,调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。每次配液后，一定要马上刷洗洁净，玻璃容器可加入少许硫酸清洁液或75%乙醇放置，以免长菌，用时再依法洗净。,2/7/2025,96,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第96页,3.配制方法,配液方式有两种：,稀配法,：是将原料加入所需溶剂中一次配成所需浓度即所谓稀配法，原料质量好可用此法。,浓配法,：,全部原料药品加入部分溶剂中配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后再滤过，然后稀释至所需浓度，此法叫浓配法，,溶解度小杂质在浓配时能够滤过除去,不易滤清药液：可加0.1%0.3%活性炭或经过铺有炭层布氏漏斗。,2/7/2025,97,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第97页,（二）注射剂过滤,滤器种类与选择,（1),垂熔玻璃滤器,（用硬质中性玻璃细粉烧结而成）。,垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒三种,。,垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作,精滤或膜滤器前预滤。,型号选择,（73页），,3号和G2多用于常压滤过，4号和G3可用于减压或加压滤过，6号和G5、G6作无菌滤过。,2/7/2025,98,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第98页,（2）,微孔滤膜,：,微孔滤膜在注射剂应用较多，惯用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、,聚碳酸酯膜、核微孔滤膜等。,适合大生产精滤,（3）,砂滤棒：价廉易得，适合大生产粗滤,2/7/2025,99,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第99页,（3）.,滤过装置,A.高位静压滤过装置,C.加压滤过装置,B.减压滤过装置,2/7/2025,100,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第100页,减压滤过装置,2/7/2025,101,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第101页,加压滤过装置,2/7/2025,102,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第102页,三、注射灌封,灌注药液和封口,灌注要求,：准确、不沾瓶、不污染,封口要求,：严密、光滑、无尖头和小泡,2/7/2025,103,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第103页,(一)手工灌封,2/7/2025,104,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第104页,(二)机械灌封,移动齿档送安瓿；,灌注针头下降；,灌注药液入安瓿；,灌注针头上升后安瓿离开同时灌注器吸入药液。,四个动作次序进行，而且必须协调，这主要经过主轴上侧凸轮和灌注凸轮来实现。,2/7/2025,105,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第105页,2/7/2025,106,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第106页,(三)通气问题,不稳定、易氧化产品通入惰性气体，置换空气。,惯用有,氮气和二氧化碳,，,高纯度氮可不经处理，纯度差氮气处理：,二氧化碳处理：,通气时安瓿先通气，再灌注药液,，最终再通气。,2/7/2025,107,药剂学,药剂学灭菌制剂与无菌制剂,第107页,四、注射剂灭菌和检漏,(一)注射剂灭菌,在避菌条件很好情况下生产注射剂，,普通15ml安瓿可用流通蒸气灭菌10030分钟，1020ml安瓿使用10045分钟。,灭菌时间还可依据情况延长或缩短。要求按灭菌效果F,0,值大于8进行