毒作用机制毒作用影响因素PPT课件.ppt

第四章第四章 毒性机制和影响毒作用的因素毒性机制和影响毒作用的因素（MechanismsofToxicityandFactorsInfluencingToxicity)FOOD TOXIOLOGY1.n掌握外源化学物掌握外源化学物产生毒性作用的可能途径生毒性作用的可能途径 n熟悉外源化学物主要毒性机制熟悉外源化学物主要毒性机制n掌握影响毒性作用的因素掌握影响毒性作用的因素目的要求目的要求FOOD TOXICOLOGY2.研究中毒机制步研究中毒机制步骤n整体整体动物有无毒性物有无毒性 n找出靶器官、靶找出靶器官、靶组织 n进一步找出受一步找出受损的的细胞、胞、亚细胞胞 n分子水平：分子水平：DNADNA、RNARNA或蛋白或蛋白质3.毒性机制的步毒性机制的步骤和可能的途径和可能的途径化学毒物化学毒物转运运转化到达靶部位化到达靶部位与靶分子相互作用与靶分子相互作用触触发细胞胞结构构损伤和功能失和功能失调启启动分子分子/细胞和胞和组织水平的修复水平的修复毒毒性性（1）最直接最直接（2）较复复杂（3）最复）最复杂细胞修复功能失胞修复功能失调4.人人细胞胞 正面正面应对：天生我才必有用天生我才必有用(正确的正确的态度度)启启动正常的正常的DNA损伤机制机制不着急不着急,分析一下分析一下该如何如何应对(正确策正确策略略)主主动停滞停滞细胞周期的胞周期的进行行找到正确的方案解决找到正确的方案解决问题(成啦！成啦！)启启动无无错误损伤修复机制修复机制自我安慰自我安慰:家不是家不是还没没丢吗?(忍耐方案忍耐方案)启启动损伤耐受机制耐受机制负面面应对：我有麻我有麻烦吗？我咋看不？我咋看不见？(态度有度有问题)损伤检测系系统我我还有更好的有更好的选择吗？谁知道我没有知道我没有好好干？好好干？(选错道路道路喽！)启启动易易错的的损伤修复机制修复机制谁知道我的数据造假？知道我的数据造假？(开始失控要危害社会啦开始失控要危害社会啦)细胞周期胞周期调节失控失控我受不了了我受不了了!大家都大家都别理我理我!(开始自开始自闭)永久退出永久退出细胞周期胞周期彻底底绝望：活着受罪有什么意思？望：活着受罪有什么意思？(自自杀也不是没有可能也不是没有可能)细胞主胞主动凋亡凋亡5.第一第一节 一般毒性作用机制一般毒性作用机制 第三第三节 影响毒作用的因素影响毒作用的因素 第二第二节 毒作用的分子机制毒作用的分子机制6.扰乱正常代乱正常代谢损害生理功能害生理功能影响影响组织对氧的利用氧的利用影响影响酶的活性的活性局部刺激和腐局部刺激和腐蚀作用作用消化功能血液系统免疫系统肝脏、肾脏心血管系统呼吸系统神经系统生殖系统内分泌系统直接直接损害害7.n影响影响组织对氧的利用氧的利用甘薯黑斑病毒素甘薯黑斑病毒素：急性肺水：急性肺水肿呼吸困呼吸困难亚硝酸硝酸盐：血：血红蛋白蛋白高高铁血血红蛋白蛋白氰化物化物（生（生氰糖苷）：糖苷）：氰离子离子+Fe3+，抑制，抑制细胞色素氧化胞色素氧化酶活性，活性，造成造成组织缺氧。缺氧。8.n影响影响酶的活性的活性l与与酶活性中心的金属离子活性中心的金属离子结合合l与与酶激活激活剂（金属离子）的作用（金属离子）的作用氟中毒，氟中毒，F-可与可与Mg2+形成氟化物，使形成氟化物，使Mg2+失去激活磷酸葡萄糖失去激活磷酸葡萄糖变位位酶的作用（肝的作用（肝脏合成糖原）合成糖原）l与与辅酶结合：合：铅中毒是中毒是辅酶合成减少，抑制脱合成减少，抑制脱氢酶活性活性l与与酶的底物的底物发生生竞争性抑制：争性抑制：与底物与底物结构相似构相似l抑制抑制酶的活性：的活性：直接与直接与酶结合合9.第二第二节 毒作用分子机制毒作用分子机制 第三第三节 影响毒作用的因素影响毒作用的因素 第一第一节 一般毒性作用机制一般毒性作用机制10.1 1、化学毒物、化学毒物对生物膜的生物膜的组成成分的影响成成分的影响膜蛋白膜蛋白质：膜：膜结合合酶，DDT作用于作用于Na、KATP酶膜脂膜脂质：组成改成改变：影响脂：影响脂质代代谢合成的合成的过程，如程，如CCl4对肝肝细胞膜作用，使磷脂胞膜作用，使磷脂总量减少量减少;改改变膜膜结构构：如：如SiO2与巨噬与巨噬细胞培养，巨噬胞培养，巨噬细胞胞负电性增加性增加;膜脂膜脂质过氧化氧化：自由基：自由基产生生膜糖：研究尚少膜糖：研究尚少一、一、对生物膜的生物膜的损害作用害作用11.2 2、化学物、化学物对膜生物物理性膜生物物理性质的影响的影响l膜通透性膜通透性：如：如DDT，作用于神，作用于神经轴索膜，改索膜，改变Na、K通透性。通透性。l膜流膜流动性性：如溴：如溴氰菊菊酯可使人工膜的脂可使人工膜的脂质流流动性升高。性升高。l膜表面膜表面电荷荷：SiO2在膜表面上形成硅醇基，与膜上含在膜表面上形成硅醇基，与膜上含胆碱基的磷脂胆碱基的磷脂结合，正合，正电荷减少。荷减少。12.钙离子离子浓度的度的变化化过程呈程呈稳态状状态，称，称为细胞内胞内钙稳态。二、二、对细胞胞钙稳态的影响的影响l离子离子钙和和结合合钙l细胞内胞内钙离子离子浓度低于度低于细胞外胞外钙离子离子浓度度l钙离子称离子称为体内第二信使体内第二信使 2+Ca 2+Ca膜外膜外膜内膜内 -710mol/L蛋白蛋白质结合合钙 -310mol/L13.n胞内胞内钙稳态是由是由质膜膜钙离子离子转位位酶和和细胞内胞内钙隔室系隔室系统共同共同调控。控。n细胞胞损伤和死亡与胞内和死亡与胞内钙浓度增高有关系，度增高有关系，细胞内游胞内游离离钙水平的提高是水平的提高是许多多细胞死亡之前或死亡胞死亡之前或死亡时的常的常见现象。象。细胞胞钙稳态紊乱学紊乱学说14.n许多化学物多化学物对钙稳态有影响有影响 1 1、重金属离子重金属离子：如：如铅离子可离子可结合合钙及及钙调蛋白，激活蛋白，激活Ca-Ca-CaMCaM依依赖酶系系,同同时又可以与又可以与细胞内胞内巯基基结合，抑制合，抑制Ca-CaMCa-CaM依依赖酶系，呈系，呈剂量依量依赖的双向效的双向效应。2 2、农药：拟除虫菊除虫菊酯为神神经毒物，可抑制毒物，可抑制钙泵、CaMCaM和磷和磷酸二酸二酯酶，使神，使神经细胞内游离胞内游离Ca2+Ca2+浓度增加度增加 3 3、四四氯化碳化碳：抑制肝：抑制肝细胞微粒体胞微粒体Ca2+-ATPCa2+-ATP酶活性，胞内活性，胞内Ca2+Ca2+浓度上升。度上升。15.自自由由基基：是是指指独独立立游游离离存存在在的的带有有不不成成对电子子的的分分子子、原子或离子。原子或离子。n特特点点：化化学学性性质十十分分活活泼；反反应性性极极高高；具具有有顺磁性；半减期极短；作用半径短。磁性；半减期极短；作用半径短。自由基自由基对生物大分子的生物大分子的损害害1 1三、自由基与氧化三、自由基与氧化损伤16.n自由基的自由基的类型型（1 1）以氧）以氧为中心的自由基中心的自由基活性氧活性氧(ROS)：一：一类化学性化学性质活活泼的含氧功能基的含氧功能基团的物的物质。包括：包括：单线态（1O2）、超氧化阴离子自由基超氧化阴离子自由基(O-2)、羟基基自由基自由基(OH)、过氧化氧化氢(H2O2)、臭氧、臭氧(O3)、氮氧化物、氮氧化物(NOX)、次、次氯酸酸(HOCl)（2）其他自由基）其他自由基以以氢为中心中心以碳以碳为中心（如三中心（如三氯甲基自由基甲基自由基CCl3）以硫以硫为中心（如中心（如烷硫自由基硫自由基R-S）以氮以氮为中心（苯基二中心（苯基二肼自由基自由基C6H5N=N）过渡金属离子（如渡金属离子（如Cu+/Cu2+,Fe2+/Fe3+）17.n自由基在生物体内的来源：自由基在生物体内的来源：u 一是生物体正常生理一是生物体正常生理过程程产生的内源性自由基生的内源性自由基由由线粒体呼吸粒体呼吸链电子泄露子泄露产生生由由经过氧氧化化酶系系的的多多功功能能氧氧化化酶（MFOMFO）等等催催化化底底物物羟化化产生生机机体体血血红蛋蛋白白、肌肌红蛋蛋白白中中还可可通通过非非酶促促反反应产生生自自由基由基u 二是外来化学物二是外来化学物质在体内代在体内代谢而而产生的生的主要通主要通过氧化氧化还原反原反应产生生18.n自由基自由基对生物大分子的生物大分子的损害：害：脂脂质过氧化氧化损害害蛋白蛋白质的氧化的氧化损害害核酸的氧化核酸的氧化损伤自由基形成自由基形成增加增加机体抗氧化机体抗氧化功能下降功能下降超超过了了机体清除能力机体清除能力 自由基自由基过多多自由基自由基过多多适量适量机体机体损害作用害作用发挥重要生理功能重要生理功能（如免疫和信号（如免疫和信号转导过程）程）自由基可称自由基可称“万万恶之源，百病元凶之源，百病元凶”19.n生生物物体体在在正正常常情情况况下下，体体内内自自由由基基产生生与与清清除除处于于动态平衡平衡中，因此不会中，因此不会对机体造成机体造成损伤。适量的自由基在体内适量的自由基在体内发挥着重要的生理功着重要的生理功能，自由基是机体有效的防御系能，自由基是机体有效的防御系统，如免，如免疫和信号疫和信号转导的的过程。程。但但过多多的的自自由由基基通通过攻攻击大大分分子子物物质及及各各种种细胞胞，造造成成机机体体在在分分子子水水平平、细胞胞水水平平及及组织器器官官水水平平的的各各种种损伤，加加速速机体的衰老机体的衰老进程并程并诱发各种疾病。各种疾病。20.防止自由基防止自由基过量可多食用：量可多食用：维生素生素C、E、B、胡胡萝卜素，卜素，以及各种蔬菜水果来等。以及各种蔬菜水果来等。21.n与核酸共价与核酸共价结合合：细胞毒性、致突胞毒性、致突变等作用，如等作用，如亚硝基硝基脲等的加等的加合物。合物。DNADNA加合物的形成是化学致癌加合物的形成是化学致癌过程中早期的一个关程中早期的一个关键步步骤。n与蛋白与蛋白质共价共价结合合：与蛋白与蛋白质的的羧基、基、巯基、咪基、咪唑基等共价基等共价结合，合，造成造成组织细胞毒性、致癌作用、免疫反胞毒性、致癌作用、免疫反应等。等。n与脂与脂质的共价的共价结合合：产生部位生部位为磷脂磷脂酰丝氨酸、胆碱与乙醇胺，氨酸、胆碱与乙醇胺，如氟如氟烷可与可与细胞膜乙醇胺胞膜乙醇胺结合等。合等。化化学学毒毒物物与与细胞胞大大分分子子之之间通通过共共价价链形形成成的的稳定定化合物，称化合物，称为加合物加合物。自由基与自由基与细胞大分子的共价胞大分子的共价结合合2 222.第二第二节 毒作用的分子机制毒作用的分子机制 第三第三节 影响毒作用的因素影响毒作用的因素 第一第一节 一般毒性作用机制一般毒性作用机制23.影响毒作用的主要四影响毒作用的主要四类因素因素毒物毒物毒物毒物因素因素因素因素机体因素机体因素环境因素境因素 联合作用合作用 外源化学物或其代外源化学物或其代谢产物必物必须以具有生物学活性的形式到以具有生物学活性的形式到达靶器官、靶达靶器官、靶细胞，达到有效的胞，达到有效的剂量、量、浓度，持度，持续足足够时间，并与靶分子相互作用，或改并与靶分子相互作用，或改变其微其微环境，才能境，才能够造成毒性作用。造成毒性作用。24.1 1、毒物的化学、毒物的化学结构构 (决定因素决定因素)2 2、理化性、理化性质3 3、不、不纯物的含量物的含量一、毒物因素一、毒物因素化学化学结构构化学性化学性质物理性物理性质生物学活性生物学活性 毒毒 性性25.（1 1）同系物的碳原子数：）同系物的碳原子数：碳原子数增加毒性增碳原子数增加毒性增强 烷烃化合物的毒性：丙化合物的毒性：丙烷丁丁烷戊戊烷己己烷庚庚烷 醇的毒性：乙醇丙醇丁醇戊醇醇的毒性：乙醇丙醇丁醇戊醇 （2 2）分子）分子饱和度和度：不不饱和和键增多，其毒性增加增多，其毒性增加 乙乙烷乙乙烯乙炔乙炔 丙（丁）丙（丁）烯醛对结膜的刺激作用大于丙（丁）膜的刺激作用大于丙（丁）醛 （3 3）构型）构型 对位位邻位位间位；位；对称非称非对称称 直直链化合物毒性大于异构体化合物毒性大于异构体成成环化合物毒性大于不成化合物毒性大于不成环化合物化合物毒物的化学毒物的化学结构构2 226.（4 4）取代基的性）取代基的性质l烃基基 苯苯环中的中的氢被甲基取代后毒性增加被甲基取代后毒性增加 苯苯 甲苯甲苯 CHClCHCl3 3CHCH2 2ClCl2 2CHCH3 3ClCHClCH4 4 l羟基基 芳香族化合物中引入芳香族化合物中引入羟基，毒性增加基，毒性增加 苯的毒性苯的毒性 苯酚苯酚 l酸基酸基 分子中引入分子中引入羧基基(COOH)COOH)和磺酸基和磺酸基(SO3H)SO3H)后，毒性降低后，毒性降低 苯甲酸的毒性苯甲酸的毒性 RNH2)仲胺仲胺(RNHRRNHR)叔胺叔胺(RNRRNRR R”)27.（1 1）溶解度（脂）溶解度（脂/水分配系数）水分配系数）l 一般脂溶性高的物一般脂溶性高的物质毒性毒性较大大l 毒物在水中的溶解度越大，毒性越大毒物在水中的溶解度越大，毒性越大l 气气态化物的溶解度化物的溶解度还可影响毒性作用的部位可影响毒性作用的部位（2 2）电离度离度 非离子型毒性非离子型毒性 离子型离子型 （3 3）挥发度和蒸气度和蒸气压 （4 4）分散度）分散度 l影响影响进入呼吸道的深度入呼吸道的深度 l影响化学物的溶解度影响化学物的溶解度 l影响化学物的活性影响化学物的活性（5 5）外源化学物的）外源化学物的纯度度如，除草如，除草剂中含有中含有 TCDDTCDD导致一定的致畸性致一定的致畸性毒物的理化性毒物的理化性质2 228.二、机体因素二、机体因素29.l不同种不同种类动物物对毒物的反毒物的反应l同种同种动物物对毒物的解毒能力也存在着品种的差异毒物的解毒能力也存在着品种的差异l个体差异个体差异种属、品系和个体种属、品系和个体1 130.v种族（种族（ETHNICITY ETHNICITY）INTRINSICEXTRINSICGenesSocial Cultural Environment对药物代物代谢酶活性和作用靶点的敏感性都有活性和作用靶点的敏感性都有显著影响著影响31.不不不不发发病病病病环境化学境化学污染物染物发发病病病病基基因因多多态性性疾病易感基因？疾病易感基因？高危人群？高危人群？高危人群？高危人群？代代谢酶的多的多态性是影响毒物作用个体差异最重要的原因性是影响毒物作用个体差异最重要的原因32.幼幼龄动物物对化学物一般比化学物一般比较敏感。敏感。主要主要见于达到初情期后的于达到初情期后的动物。一般来物。一般来讲，凡是，凡是经代代谢转化后毒性降低或消失的化学毒物化后毒性降低或消失的化学毒物对雌性雌性动物均物均较敏感敏感,如巴比妥、士的宁、尼古丁等；代如巴比妥、士的宁、尼古丁等；代谢转化后毒性更化后毒性更大的化合物大的化合物对雄性毒性更大，如乙醇、麦角、雄性毒性更大，如乙醇、麦角、铅等。性等。性别差异可能主要与性激素和代差异可能主要与性激素和代谢转化功能不同有关。化功能不同有关。年年龄2 2性性别3 333.l遗传缺陷或缺陷或遗传病与毒作用敏感性有关；病与毒作用敏感性有关；l当一种疾病当一种疾病对于机体所于机体所产生的生的损害和某种化学物作用的害和某种化学物作用的部位或方式相同部位或方式相同时，接触，接触这种化学物往往会加种化学物往往会加剧或加速或加速毒作用出毒作用出现 l例如肝炎病人例如肝炎病人对许多多药物或毒物的物或毒物的损伤更敏感，免疫更敏感，免疫过高或高或过低低 l不利的不利的环境条件或刺激作用：如境条件或刺激作用：如过度噪声引起的度噪声引起的应激，激，可增加芳香可增加芳香烃的的羟基化作用基化作用健康状况健康状况4 434.营养成分失养成分失调不不仅影响健康，而且也将影响机体影响健康，而且也将影响机体对外源化学物的生物代外源化学物的生物代谢和毒性效和毒性效应。如：蛋白如：蛋白质缺乏缺乏营养状况养状况5 535.三、三、环境因素境因素36.n温度温度 在正常生理情况下，高气温使机体皮肤毛在正常生理情况下，高气温使机体皮肤毛细血管血管扩张、血循、血循环加快、呼吸加速，从而使加快、呼吸加速，从而使经皮肤或皮肤或经呼吸道吸收的化学物，吸收速度加快。如呼吸道吸收的化学物，吸收速度加快。如对硫硫磷磷经皮肤接触，吸收量随皮肤接触，吸收量随环境气温升高增加，尤境气温升高增加，尤其在其在3030以上。以上。37.n气湿：气湿：高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环境，可使境，可使经皮肤接触吸收的化学物吸收速度加快。因皮肤接触吸收的化学物吸收速度加快。因为高气高气湿湿环境汗液蒸境汗液蒸发困困难，皮肤角，皮肤角质层的水合作用加的水合作用加强，脂水分配系数脂水分配系数较低的化学物也易吸收。此外化学物低的化学物也易吸收。此外化学物也易于粘着皮肤表面，延也易于粘着皮肤表面，延长接触接触时间。38.n气气压：高高气气压与与低低气气压环境境条条件件不不同同，可可以以引引起起外外源源化化学学物物的的毒毒性性改改变，例例如如在在低低气气压(如如高高原原)条条件，士的宁的毒性降低，但氨基丙苯毒性增件，士的宁的毒性降低，但氨基丙苯毒性增强。39.n季季节或昼夜或昼夜节律律一般一般动物（包括人）物（包括人）2424小小时内的生理状况不完全相同，内的生理状况不完全相同，存在生物存在生物节律律 外源化学物的毒性可因每日外源化学物的毒性可因每日给药的的时间或或给药的季的季节不同而有差异不同而有差异 在在实际工作中，尤其是工作中，尤其是进行慢性和行慢性和亚慢性染毒慢性染毒时，每，每日的染毒日的染毒时间应固定一致，以防止出固定一致，以防止出现时间毒性的影毒性的影响响40.外源化学物在机体内往往呈外源化学物在机体内往往呈现十分复十分复杂的交互作的交互作用。或彼此影响代用。或彼此影响代谢动力学力学过程，或引起毒性效程，或引起毒性效应变化，最化，最终可以影响各自的毒性或可以影响各自的毒性或综合毒性。合毒性。四、毒物的四、毒物的联合作用合作用联合作用（合作用（combined effect)combined effect)：是指同：是指同时或先后接触或先后接触两种或两种以上的外源化学物两种或两种以上的外源化学物对机体机体产生的毒作用。生的毒作用。41.n相加作用（相加作用（additiveeffect)是指各种化学物在化学是指各种化学物在化学结构上如构上如为同系物，或其毒同系物，或其毒作用的靶器官相同，作用的靶器官相同，则其其对机体机体产生的生的总效效应等于各个等于各个化学物化学物单独效独效应的的总和。和。如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加作用如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加作用 具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用42.n独立作用（独立作用（independent effect)independent effect)是是指指两两种种或或两两种种以以上上的的化化学学物物作作用用于于机机体体，由由于于其其各各自自作作用用的的受受体体、部部位位、靶靶细胞胞或或靶靶器器官官等等不不同同，所所引引发的的生生物物效效应也也不不相相互互干干扰，从从而而其其交交互互作用表作用表现为化学物的各自的毒性效化学物的各自的毒性效应。43.n协同作用（同作用（synergistic effect)synergistic effect)是是指指化化学学物物对机机体体所所产生生的的总毒毒性性效效应大大于于各各个个化化学学物物单独独对机机体体的的毒毒性性效效应总和和，即即毒毒性性增增强。阿托品阿托品&肾上腺素上腺素 扩瞳作用瞳作用44.n拮抗作用（拮抗作用（antagonistic effect)antagonistic effect)是是指指化化学学物物对机机体体所所产生生的的总毒毒性性效效应小小（低低）于于各各个个化化学学物物单独独对机机体体的的毒毒性性效效应总和和化化学学物物之之间的拮抗作用，是的拮抗作用，是许多解毒多解毒药物的物的药理基理基础。阿托品阿托品&毛果芸香碱毛果芸香碱45.联合作用合作用1+1=21+1=1+11+121+1246.