Ⅱ型炎症因子与天疱疮发病相关性的研究进展.pdf

：通信作者：姜福琼，副主任医师，硕士生导师，：基金项目：云南省科技厅科技计划项目（）；云南省卫生和计划生育委员会医学后备人才培养计划（）；昆明医科大学研究生创新基金项目（）综述 型炎症因子与天疱疮发病相关性的研究进展游淑琼，姜福琼，吴倩，黄锐婷，胡龄予昆明医科大学第二附属医院，云南昆明 摘要 天疱疮是一组累及皮肤和（或）黏膜的慢性自身免疫性大疱性皮肤病。天疱疮的发病与抗桥粒芯糖蛋白抗体形成有关，涉及 细胞介导的体液免疫，也与 细胞介导的细胞免疫有关。细胞因子在免疫应答的过程中发挥着重要作用，因此探索细胞因子在天疱疮发病机制中的作用有重要意义。本文对 细胞及其细胞因子与天疱疮发病的相关性进行综述，阐述型炎症相关细胞因子 、与天疱疮发病的关系，揭示型炎症反应在天疱疮发病机制中的作用。关键词 天疱疮；自身免疫性大疱性皮肤病；细胞；型炎症反应 ，：，：，；天疱疮是一组累及皮肤和（或）黏膜的自身免疫性大疱性皮肤病，其特点是表皮内发生棘层松解导致皮肤和黏膜出现广泛水疱及糜烂。目前研究认为，天疱疮的发病与抗桥粒芯糖蛋白抗体形成有关，除了涉及 细胞介导的体液免疫，还与 细胞介导的细胞免疫有关 。其中，细胞及其细胞因子在 细胞增殖以及抗体形成过程中发挥重要作用 ，因此，探索 型细胞因子在天疱疮中的致病途径及功能作用，对天疱疮发病机制的深入了解有着重要意义。本文就型炎症因子与天疱疮发病的相关性进行综述。细胞及相关细胞因子细胞是效应免疫和调节免疫应答的关键组成部分，目前 细胞在自身免疫性大疱性皮肤病中的重要作用逐渐得到证实。经过刺激后的原始 细胞可分化为 、等不同类型的 细胞。其中型炎症反应主要由 细胞、型固有淋巴样细胞及 型细胞因子群组成。细胞因子主要包括 、以及 。也有学者提出 、可由 细胞分泌，但 细胞不是上述两种细胞因子的主要生产者，皮肤性病诊疗学杂志 年 月第 卷第 期不能归类为 细胞因子 ，故本文对这两个细胞因子不做讨论。型细胞因子与天疱疮发病的相关性目前认为 细胞产生的天疱疮抗体是天疱疮的主要致病因素 。细胞在 细胞的增殖和成熟中提供了必要的激活信号，其激活信号主要为细胞因子 。等 的研究也证实了在天疱疮患者血清中 反应性 型细胞因子表达升高，对天疱疮的发病有促进作用。在天疱疮发病中的作用 主要是由活化的 细胞分泌，是型炎症的关键细胞因子，其针对的靶细胞主要是 细胞和 细胞。细胞因子的多效性是指一种细胞因子作用于不同的靶细胞会产生不同的生物效应。在天疱疮疾病发病中，正是利用其多效性来发挥作用，一方面，促进 细胞的增殖和分化，促进特异性 和 抗体的形成；另一方面，可诱导 细胞分化，促进炎症细胞向病变组织趋化。此外，可活化肥大细胞和嗜酸性粒细胞，这些细胞被激活后可释放出一部分 ，又可促进原始 细胞分化为 细胞，加速 细胞表达，抑制 细胞的分化，导致 和 细胞比例失衡，促进 细胞分泌 ，引起天疱疮发病 。另一方面，可以上调表面抗原 类抗原、和 在 细胞上的表达，增强了 细胞抗原提呈的敏感性，使其对极少量的桥粒芯蛋白抗原刺激也能发生免疫应答 。另有研究表明血清 水平与抗 抗体滴度和疾病严重程度呈正相关 ，本身也可促使免疫球蛋白类别转换，使血清及皮肤中的天疱疮抗体亚类 增加，参与疾病发生及过程加重。但也有多项研究显示大多数天疱疮患者血清中检测不出 ，只有极个别患者的血清内 呈高水平状态，由此可推断高水平 参与天疱疮疾病的发生 。也有研究者认为，也可促进 的应答，其通过刺激树突状细胞（细胞）产生 ，引起 的生成 ，但这是否参与天疱疮疾病的发生过程尚不十分明确。综上所述，在天疱疮疾病中同时参与了体液免疫和细胞免疫，是天疱疮发病的重要细胞因子。在天疱疮发病中的作用协同性是细胞因子的功能特点之一，即一种细胞因子可增强另外一种细胞因子的功能。来源于 细胞及肥大细胞，具有刺激 细胞增殖的功能。在天疱疮发病中，可协同 促进 细胞产生抗体，有效诱导 的类别转化，同时促进嗜酸性粒细胞成熟和募集，发挥协同功能 。在一项含有 例活动期及 例缓解期的天疱疮患者的临床研究中发现，在天疱疮活动期的 例患者中有 例表达 ，但其余 例缓解期患者中均未表达 ，由此推测 可能在天疱疮疾病活动性中发挥着重要作用 。然而研究发现 在天疱疮患者和健康患者之间并没有差异，甚至在天疱疮患者中存在降低的情况 ，与天疱疮之间的相关性有待进一步研究。在天疱疮发病中的作用 是促炎细胞因子，参与炎症的发生与缓解，可由细胞、细胞及巨噬细胞产生，但归类为 细胞因子 ，其作用的靶细胞主要是 细胞。通过 信号途径作用于 细胞，促进 细胞分化及成熟，从而促使抗体的形成，对天疱疮的发病也发挥着重要作用。作为多功能的细胞因子，在正常情况下 的含量对机体有利，但若过量则会对机体产生不良反应。等 在一项 例天疱疮患者及 例健康对照者的血清样本中发现，天疱疮组血清 平均水平显著升高（，）。在另外一项 例天疱疮患者及 例正常对照者的临床研究中，也发现天疱疮患者血清中 水平高于对照组（），同时 与 评分呈正相关（，）。的提高可能反映天疱疮病情的活动。在多项关于天疱疮患者与健康者的血清 对照实验中，都发现患者 平均水平高于健康对照组，可见 参与天疱疮疾病的发生发展。在天疱疮发病中的作用 是一种多种细胞来源、功能多样的细胞因子，可由 细胞、巨噬细胞及 细胞（、）及调节 细胞（，）分泌产生 ，主要作用于 细胞以及 细胞，发挥介导和调节适应性免疫作用。是双重作用的细胞因子，其作为抗炎因子时可抑制 、等多种细胞因子的合成，发挥免疫抑制功能，另一方面能够促进 细胞增殖、成熟和分化。在天疱疮发病过程中，抗体类别可转换为天疱疮特异性抗体亚类 ，促进 细胞分化，产生更高浓度的 抗体。促进 细胞分化，从而产生更多的 参与天疱疮的发病及进展。研究认为 可抑制 向 方向分化，从而使体内 与 细胞之间平衡发生偏移，促进天疱疮的发生及加重 。在一项包含 例天疱疮患者及 例正常对照组的临床研究中，发现急性期天疱疮患者血清中 的水平高于对照组（）及缓解期组（），急性期患者治疗周后血清中 的水平低于治疗前水平（），同时发现 与天疱疮病情严重程度呈正相关（，）。由此可见，在天疱疮的发生及发展中发挥了重要作用。在天疱疮发病中的作用 主要由 细胞分泌，也可由 、型天然免疫细胞（）等细胞产生 ，主要作用于角质形成 ，细胞 。是一种多效性 型细胞因子，可抑制促炎因子 和抗炎因子 的产生 。因在众多细胞因子中可独立驱动炎症，被广泛用于型炎症反应的治疗靶点。有报道在天疱疮患者中使用度普利尤单抗治疗后取得明显缓解 ，推断 和 在天疱疮疾病中发挥作用。同时 与 也可诱导 类和 等表面抗原在 细胞上的表达，促进 淋巴细胞的增殖和分化，增强抗原提呈的能力，形成大量抗体，参与疾病发生。在天疱疮发病中的作用 作为 细胞因子，主要由 细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞及树突状细胞产生，主要靶细胞是表皮角质形成细胞 。天疱疮合并皮肤感染时，主要致病菌群是金黄色葡萄球菌 ，已被证实可减少角质形成细胞中丝状蛋白的表达，使金黄色葡萄球菌在表皮的定植增加 ，由此可推断 参与天疱疮皮损感染的发展过程。研究发现，疱疹样天疱疮患者皮损中的血清 水平较寻常型天疱疮和落叶型天疱疮高 ，可见 作为瘙痒因子，与疱疹样天疱疮有较强的关联，推断疱疹样天疱疮的瘙痒程度高与 参与有关。结语与展望综上所述，型炎症因子参与了天疱疮的发生发展。但目前关于型炎症因子与天疱疮相关的临床研究样本量较小，未来还需要更大样本量的研究来进一步证实。天疱疮的发病并非只涉及单一的细胞因子，而是多种细胞因子相互作用的结果。细胞因子的变化与天疱疮发病之间的关系复杂，清晰解读其中的网络调节情况，可能为天疱疮靶向治疗的靶标选择提供依据。因此，细胞因子与配体结合后通过哪些信号通路影响天疱疮的发病未来还需做更深入的研究。参考文献 ，（）：，（），（）：，：，：赵辨中国临床皮肤病学 版 南京：江苏凤凰科学技术出版社，：，（）：，：，：，：，：，：，（）：，（）：凯迪丽亚艾米拉江，帕丽达阿布利孜天疱疮发病机制研究进展 临床皮肤科杂志，（）：，（）：，：？，（）：彭雪婷，夏育民炎症细胞因子在天疱疮发病机制中的作用 中国免疫学杂志，（）：，（），（）：，：，（）：，皮肤病学（简装版）朱学骏，王宝玺，孙建方，等译 版北京：北京大学医学出版社，：，皮肤性病诊疗学杂志 年 月第 卷第 期 ：，（）：，（）：，：，：，：，：，（）：，：，（）：王李润，王立斯天疱疮患者血清 、水平与病情严重程度的相关性 检验医学，（）：，：，：，：，：，（）：，：，：张晓，朱冠男，张少龙，等 例天疱疮患者合并感染状况的回顾分析 中华皮肤科杂志，（）：董娟，金芳草，蔡丙杰，等 天疱疮患者 例临床、病理特点及皮肤感染状况分析 中国皮肤性病学杂志，（）：，（）：收稿日期 （编辑：孙希凤），