CAR-T治疗多发性骨髓瘤的临床试验中方案偏离情况及影响因素分析.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 49 CAR-T 治疗多发性骨髓瘤的临床试验中方案偏离情况及影响因素分析 伍东明 石兴民 西安交通大学公共卫生学院，陕西 西安 710000 摘要：摘要：目的 对 CAR-T 治疗多发性骨髓瘤临床试验中发生方案偏离（protocol deviation,PD）的影响因素分析，探讨各因素对不同类型方案偏离的影响，提出解决措施，提高试验数据的质量。方法 收集 2020-2022 年该项临床试验中 114 名受试者发生的所有重要及次要的方案偏离共计 1586 条，影响因素按照 SMO(Site Management Organization)、客观条件、申办方、受试者、研究团队等分类，进行比较分析。结果 2020-2022 年该临床试验前四类(研究流程/访视未做、研究流程/访视超窗、研究流程/访视操作不规范、临床样本相关)方案偏离共计 1401条；其中研究团队因素引起的方案偏离次数最多（645 次，46%），与客观条件引起的方案偏离次数其次（319 次，22.8%）；对影响因素进行亚分类，其中研究团队中，研究医生因素引起的最多（370 次，57.36%）；客观条件中，医院设备因素引起的最多（143 次，44.14%）；各因素分组比较方案偏离发生的次数统计学差异显著。结论 CAR-T 临床试验中的安全性评价是其上市前的重要评估内容，方案偏离的发生对试验数据及受试者安全性都存在一定影响，研究团队的合理分工及时间精力管理，提高受试者依从性，制定可操作的临床试验方案，选择合格的 CRC、提高 CRA 日常监查质量都是减少方案偏离发生的有效手段，可全面提高临床试验的质量。关键词：关键词：CAR-T 治疗；安全性；临床试验 中图分类号：中图分类号：R714 CAR-T 新药上市的前提是有良好的安全性和有效性，受试者在回输 CAR-T 后，收集有关的药物安全性的各项指标尤其重要，这对及时发现 CAR-T 对受试者健康的影响，发现药物不良反应，为其他同类 CAR-T 试验提供安全性数据支持，以及上市后保障患者安全用药有深远意义。临床试验方案偏离，是指在临床试验过程中未能按照方案要求进行安全性指标、主要疗效性指标或关键的次要疗效指标的监查，从而对研究的科学性、安全性产生影响。研究发现，在 CAR-T 治疗骨髓瘤的临床试验中，影响方案偏离发生的因素有受试者、研究团队、申办方、客观因素、SMO、物流公司等。本文探讨这些因素对 CAR-T 临床试验中方案偏离的影响程度，提出改进措施，提高试验质量。1 资料与方法 1.1 资料收集与统计 对 2020-2022 年一项 CAR-T 治疗骨髓瘤的注册类临床试验进行质量自查，自查标准根据 药物临床试验数据现场核查要点 2015 年第 228 号、药物注册管理办法2020 年第 27 号和药物临床试验质量管理规范2020 年第 57 号1，该临床试验中发生重要及次要的方案偏离共 1586 次，按照方案偏离的类型分为研究流程/操作未做、研究流程/操作超窗、研究流程/操作不规范、临床样本相关的方案违背情况、研究药物依从性(包含试验药物及清淋预处理药物)、安全事件(严重不良事件 SAE 及特殊关注事件 AESI)报告、合并用药/伴随用药、知情同意书、受试者入选排除标准等类别；根据影响因素主要分为研究团队、SMO、客观条件、申办方、受试者等；对各主要影响因素进行亚分类并收集相应数据进行统计分析。1.2 统计学方法 采用 SPSS 27.0 进行统计分析，计数资料采用百分数表示，组间率的比较采用卡方检验，以 a=0.05 为检验水准，P0.05 为差异具有统计学意义。2 结果 2.1 各类型方案偏离数量及构成比 2020-2022 年该项临床试验中 114 名受试者发生的所有重要及次要的方案偏离共计 1586 条，其中研究 中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 50 流程/操作未做发生次数最多（536 次,33.8%）；临床样本相关的方案违背其次（516 次，32.53%）；研究流程/操作超窗的方案偏离为第三（253 次，15.95%）；研究流程/操作不规范第四（97 次，6.12%）；其余类型的方案偏离类占比均在 5%以下（见表 1）。2.2 前四类高发方案偏离的影响因素比较 在研究访视/流程未做类型的方案偏离中由研究团队引起(353 次，65.9%)最多；在生物样本相关类型的方案偏离中由研究团队引起(196 次，38.1%)最多；研究访视/流程超窗类型的方案偏离中由申办方引起(128 次，50.6%)最多；研究流程/操作不规范的方案偏离中由研究团队引起（55 次，56.7%）最多。方案偏离各影响因素统计学差异显著（P=0.000）（表 2）。由研究团队引起的临床样本相关的方案偏离有表 1 各类型方案偏离数量构成比 方案偏离类型 次数 占比(%)研究流程/操作未做 536 33.80%临床样本相关的方案违背情况 516 32.53%研究流程/操作超窗 253 15.95%研究流程/操作不规范 97 6.12%研究药物依从性（清淋预处理药物）67 4.22%其它 37 2.33%安全性事件报告 32 2.02%合并用药/伴随治疗 23 1.45%研究药物依从性（CAR-T）9 0.57%知情同意书 6 0.38%入选排除标准 4 0.25%清淋给药标准 3 0.19%单采标准 2 0.13%受试者出组或退 1 0.06%表 2 分析比较该临床试验中方案偏离的各影响因素 影响因素 2020 年-2021 年前 4 类高发 PD 数据（n=1401）总计(%)卡方值 P 值 研究流程/操作未做(n=536)占比(%)临床样本相关的方案违背情况（n=515）占比(%)研究流程/操作超窗(n=253)占比(%)研究流程/操作不规范情况（n=97）占比(%)SMO 1 0.2%160 31.1%0 0.0%5 5.2%166(11.8%)1030.949 0.001 客观条件 122 22.8%140 27.2%55 21.7%2 2.1%319(22.8%)申办方 5 0.9%0 0.0%128 50.6%5 5.2%138(9.9%)受试者 48 9.0%3 0.6%28 11.1%30 30.9%109(7.8%)物流公司 4 0.7%16 3.1%0 0.0%0 0.0%20(1.4%)研究团队 353 65.9%196 38.1%41 16.2%55 56.7%645(46.0%)中心实验室 3 0.6%0 0.0%1 0.4%0 0.0%4(0.3%)中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 51 196 次，分析发现研究团队中包含研究医生、研究护士、单采护士三个主要亚组因素对方案偏离产生的影响较大，将在 2.3 章节展开亚组分析讨论。由 SMO 引起的方案偏离中，临床样本相关的最多160 次，分析发现 SMO 的研究协调员（Clinical Research Coordinator,CRC）频繁更换，在新旧 CRC交接时，容易出现接任 CRC 对试验流程不熟悉的情况最多。由客观条件引起的方案偏离中，临床样本相关的最多，有 140 次，分析发现主要是由于医院检验科及医院设备引起的。由申办方引起的方案偏离中，研究流程/操作超窗最多，有 128 次，分析发现申办方在与研究中心沟通时，未及时将方案版本变更后的正式生效启用时间通知研究中心导致的。在高发的四类方案偏离中，由受试者引起的方案偏离次数 109 次，占比 7.8%。除去交通管制的影响以外，患者因为自身原因导致的未及时回到研究医院进行随访的情况占绝大多数。2.3 前四类高发方案偏离的各影响因素亚组分析 前四类高发 PD 按照研究团队、客观条件及申办方各子因素，共分析 1102 条方案偏离，分组比较方案偏离发生次数统计学意义差异显著（Table 3）。2.3.1 研究团队亚组分析 由研究团队相关因素引起方案偏离可根据单采护士、研究护士、研究医生分为三个亚组，统计发现由研究医生引起方案偏离发生的次数最多（370 次，57.36%），其次是由研究护士引起的方案偏离（268 次，41.55%），最后是单采护士（7 次，1.09%）这三组间统计学差异显著（P0.001）分析发现，研究访视/流程未做，研究医生引起 305次方案偏离，研究医生不熟悉研究方案未及时通知受试者返回医院访视，要兼顾日常病床管理，也让研究医生分身乏力，奔波忙于多种紧急的临床工作事务而无暇兼顾到参与临床试验的受试者是主要原因。临床样本相关的偏离情况，由研究护士引起 195 次 研究护士因不熟悉中心实验室操作手册要求，对样本处理-离心时间，样本静置时间等超窗，因 CAR-T 试验中多数检测均由医院外部的中心实验室进行检测，在外部的中心实验手册发生版本升级时，研究护士没有及时严格按照新版本的操作手册对寄往中心实验室的样本进行处理导致。研究访视/流程超窗情况主要由研究医生引起，出现过 37 次，由于研究中心有多位授权研究医生，其中一名授权医生因公务或个人原因导致不在医院工作时，接任医生对受试者情况没有及时了解并跟进。研究访视/流程不规范情况由研究医生引起28次，研究护士引起 20 次，主要是未按照试验方案规定的时间点对患者进行生命体征检测，如试验方案要求 CAR-T输注后28天内每天两次体温测量的时间间隔6小时，但实际间隔大于或者小于 6 小时；另在方案未要求访视必须做某项中心实验室检测的时候，非出于对患者安全性考虑而多开具检测医嘱等。2.3.2 客观条件亚组分析 在客观因素中，根据特殊时期、科室设备、医院检验科、国定假期将客观条件相关分为四组，统计发现由科室设备引起方案偏离发生的次数最多（143 次，44.14%），其次是医院检验科引起的方案偏离（109 次，33.64%），再其次是特殊时期（69 次，21.30%），国定假期（3 次，0.93%），四组间统计学差异显著（P0.001）。在研究流程/操作未做的方案偏离类型中，由医院检验科引起的最多（106 次，86.89%），例如试验方案要求尿常规中检测白细胞酯酶，要求进行尿白细胞定性及尿红细胞定性，而某参研医院无法检测上述项目；在临床样本相关的方案偏离情况中，科室设备引起的 140 次，主要由于 2-8或者超低温冰箱暂存生物样本的备份检测管时出现了不同程度的超温，未按照要求的保存温度进行保存，或由于医院出现暂时性断电无备份的发电设备等。2.3.3 申办方亚组分析 申办方因素中，根据方案设计、生产部门相关分为两组，统计发现由方案设计引起方案偏离发生的次数占绝大多数（128 次，92.75%），其次是生产部门引起的方案偏离（10 次，7.25%），这两组间统计学差异显著（P0.001）。由方案设计导致的均为临床试验样本相关的偏离，分析发现这些方案偏离均由于新旧版本试验方案对样本收集处理发生变化，而申办方在改变方案设计后应及时通知研究中心使用正确的研究方案版本导致。由申办方生产部门引起的方案偏离占少数，主要原因为 PBMC(Peripheral blood mononuclear cell,外周血单个核细胞)检测仪器偶发故障。中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 52 3 讨论 3.1 研究团队 提高临床试验研究团队的依从性是提高 CAR-T 相关临床试验的关键，研究团队中承接临床试验的研究医生日常工作繁忙，没有时间精力顾及每一位患者的随访，没有重视按时随访是评估受试者安全、试验药物是否有效的重要措施，发生算错受试者回医院的访视日期，未严格按照方案要求安排。有研究医生忙于日常临床事务，忘记给患者进行肿瘤疗效评估，导致肿瘤评估超窗；临床试验同一类药物临床实验室方案，除少数的入选排除标准、禁忌用药以外，访视周期、安全性实验室监查指标类似，一个研究者同时参与好几项同类临床试验，易对方案要求实验室检查产生混淆、以至于开错医嘱或者漏开、多开。对此申办方委托的CRA(Clinical Research Associate,临床试验监查员)应不定期或者按需对研究医生进行方案的培训，以保证研究医生对试验方案的敏感度。3.2 受试者 患者依从性又称遵从性，是指患者按照研究者要求进行治疗、与医嘱一致的行为。提高受试者的依从性，应从试验一开始抓起。ICF(Inform Consent Form,知情同意书)的通俗易懂，尽量减少专业术语的使用、措辞通俗易懂，知情同意的过程做到全面且充分，研究者充分介绍试验方案的具体流程，使患者了解该试验的研究周期，随访时间节点，受试者可能的获益及试验存在的潜在风险，并给予患者充分的考虑时间，保证患者在不受胁迫的情况下自愿并最大程度遵守试验方案的要求。在后续随访中，保持一定的频率与受试者沟通，研究医生、研究护士或CRC 分别从各自的工作层面与受试者保证流畅的沟通，让受试者对研究有持续的了解且对自己的病情有正确的认知。肿瘤患者因为尝试多种治疗手段后，容易对临床试验产生试一下的心态，疗效短期内未达到预期效果时容易放弃，研究者需要对患者进行正确的教育及心理指导。表 3 分析比较该临床试验中方案偏离的各影响因素 影响因素 2020 年-2022 年前 4 类高发 PD 数据（n=1102）卡方值 P 值 研究流程/操作未做(n=480)占比(%)临床样本相关的方案违背情况（n=336）占比(%)研究流程/操作超窗(n=224)占比(%)研究流程/操作不规范违背情况（n=62）占比(%)总计(%)研究团队 研究医生 305 86.40 0 0.00 37 90.24 28 50.91 370（57.36）研究护士 48 13.60 196 100.00 4 9.76 20 36.36 268（41.55）485.41 0.001 单采护士 0 0.00 0 0.00 0 0.00 7 12.73 7（1.09）客观条件 特殊时期 13 10.66 0 0.00 52 94.55 2 100.00 69（21.30）科室设备 2 1.64 140 100.00 1 1.82 0 0.00 143（44.14）529.38 0.001 医院检验科 106 86.89 0 0.00 0 0.00 0 0.00 109（33.64）国定假期 1 0.82 0 0.00 2 3.64 0 0.00 3（0.93）申办方 方案设计 0 0.00 0 0.00 128 100.00 0 0.00 128（92.75）138.00 0.001 生产部门 5 100.00 0 0.00 0 0.00 5 100.00 10（7.25）中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 53 3.3 申办方 申办方可制定相应的风险管理计划，从源头对可能会产生的风险因素进行控制。根据试验操作的各方面入手，在试验方案设计方面，虽然申办方是试验的主要责任人，但是试验方案应由参考研究者意见，以保证试验方案的可操作性；与研究中心沟通方面，保证彼此信息对称，指定有责任心的项目负责人和临床试验监查员与研究中心进行沟通，注重 CRA 的职业道德；在试验过程中，安排有效的稽查监查活动，及时总结发现的问题并与参与研究的各中心进行分享。3.4 SMO CRC 作为 SMO 指派到研究中心的工作人员，是协助研究者进行临床试验操作的助手，对试验的临床工作开展也起着至关重要的作用，他们帮助研究者收集整理受试者、试验资料，在研究医生因工作强度大无暇照顾受试者细节工作的时候给予受试者及研究医生支持，许多研究机构为保证 CRC 人员的上任资格及稳定性，也会对 CRC 进行定期培训并在实际介入临床试验相关工作前进行考核，考核合格后再允许其参与具体工作，也是保证临床试验质量的有效措施。4 结论 CAR-T 目前是血液肿瘤的有效治疗手段2，其临床试验的安全性评价是上市的关键，是 CAR-T 顺利上市的前提，与疗效评价同样重要。方案偏离对试验数据影响甚大，保证研究团队的有效时间与精力、受试者的依从性、制定科学且可操作性强的临床试验方案，保证研究机构设备的良好状态、提供便利的就诊条件，申办方为项目配备合格的 CRA，SMO 指派认真负责的 CRC,是减少方案偏离发生的有效手段，进而提高临床试验质量，保证试验的顺利进行。笔者建议研究中心开展临床试验时，尽可能配备专职的研究医生及研究护士，借鉴国际多中心临床试验的操作流程，进一步提升国内临床试验的整体实力。本文中未将 CAR-T 试验与非细胞治疗的传统药物临床试验中方案偏离的发生情况进行对比。随着细胞治疗的迅速发展，我国也处于一个良好的行业发展时机3，未来将有更多角度可进行全方面的比较分析。参考文献 1曹丽亚,谢林利,谢江川.2020 版药物临床试验质量管理规范实施后药物临床试验数据现场核查的要点与浅析J.中国新药杂志,2023,32(3):264-269.2李贺,任嘉慧,石颖慧,CAR-T 细胞疗法传统领域的前沿进展J.中国医药导刊,2022,24(10):966-973.3王月丹.优化监管,迎接细胞治疗时代的到来J.中国医药导刊,2022,24(10):961-965.4夏洁云,徐开林.GPRC5DCAR-T 细胞治疗复发/难治性多发性骨髓瘤:单臂期临床试验J.临床血液学杂志,2023,36(7):477-481.5石志,陈娟,徐海浪等.血红蛋白对多发性骨髓瘤患者 CAR-T 治疗疗效的影响J.中国实验血液学杂志,2023,31(3):783-787.6邱婷婷,王莹,李德鹏.多发性骨髓瘤 CAR-T 治疗后并发噬血细胞综合征 1 例报道并文献复习J.临床血液学杂志,2022,35(11):805-811.