化学治疗药医学知识培训专家讲座.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第九章 化学治疗药,Chemotherapeutic Agents,本章将讨论喹诺酮类抗菌药、抗结核病药、磺胺类抗菌药、抗真菌药品、抗病毒药品及抗寄生虫病药品,化学治疗药医学知识培训,第1页,第九章化学治疗药,Chemotherapeutic agents,抗结核药品,抗病毒药品,磺胺类药品及抗菌增效剂,喹诺酮类抗菌药,本章主要内容,抗真菌药品,抗寄生虫药,化学治疗药医学知识培训,第2页,化学治疗（Chemotherapy),用化学药品,抑制或杀灭,机体内病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤，以缓解由它们所致疾病治疗.(简称化疗）,化学治疗药医学知识培训,第3页,化学治疗药,Chemotherapy,Agent),是一类对,寄生,在人体中,细胞或细胞群有毒性,而对宿主细胞无害化学物质,。,它包含,抗微生物感染,抗肿瘤化学治疗药,抗病毒药抗寄生虫药,抗糖尿病化学治疗药等,化学治疗药医学知识培训,第4页,第一节 喹诺酮类抗菌药,Quinolone Antimicrobial Agents,化学治疗药医学知识培训,第5页,Piromidic acid,Chloroquine,Nalidixic acid,一、喹诺酮类抗菌药品发展概述,第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents,第一代喹诺酮抗菌药品药效学特征,抗革兰氏阴性菌药品，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性,。,化学治疗药医学知识培训,第6页,从抗菌活性分类,1、抗革兰氏阴性菌药品如奥索利酸（Oxolinic acid）、吡咯酸（Piromidic acid）。其抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。,2、抗革兰氏阳性菌药品如西诺沙星（Cinoxacin），吡哌酸（Pipemidic Acid）。其中一些对尿路及肠道感染也有作用，副作用较少，在体内较稳定，药品以原形从尿中排出。,3、抗革兰氏阳性与阴性菌药品对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作用。它们为一系列氟代喹诺酮化合物如环丙沙星（Ciprofloxacin），药代动力学参数及吸收、分布代谢情况均佳，是当前最惯用合成抗菌药。,化学治疗药医学知识培训,第7页,从化学结构分类,萘啶酸类（Naphthyridinic Acides）;,噌啉羧酸类（Cinnolinic Acids）;,吡啶并嘧啶羧酸（Pyridopyrimidinic Acid）;,喹啉羧酸类（Quinolinic Acids）.,化学治疗药医学知识培训,第8页,吡啶并嘧啶羧酸:,吡哌酸,N,N,N,C,H,3,C,O,O,H,O,N,喹啉羧酸类:,诺氟沙星,N,N,H,N,O,F,C,O,O,H,C,H,3,结构类型,N,N,H,3,C,C,O,O,H,O,C,H,3,萘啶酸类:,依诺沙星,N,N,O,O,O,C,O,O,H,C,H,3,噌啉羧酸类:,西诺沙星,化学治疗药医学知识培训,第9页,常见喹诺酮类药品,化学治疗药医学知识培训,第10页,吡哌酸 Pipemidic Acid,化学名：8-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-（1-哌嗪基）吡啶并2，3-d嘧啶-6-羧酸（8-Ethyl-5，8-dihydro-5-oxo-2-（1-piperazinyl）pyrido2，3-dpyrimidine-6-carboxylic acid）。,化学治疗药医学知识培训,第11页,性质,酸碱两性,酸性：羧基,碱性：哌嗪,故可溶于酸性和碱性溶液，而在中性溶液中溶解度较小,化学治疗药医学知识培训,第12页,吡哌酸发觉,化学治疗药医学知识培训,第13页,喹诺酮类药品作用机制与药效团,抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，,DNA旋转酶对于细菌复制、转录和修复起决定性作用。而拓扑异构酶IV则是在细胞壁分裂中对细菌染色体分裂起关键作用。,喹诺酮类药品经过抑制上述两种酶，使细菌处于一个超螺旋状态，因而预防细菌复制。,化学治疗药医学知识培训,第14页,临床应用,体内代谢稳定，在尿中24小时回收率为90%，原药占50%以上。,主要用于革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致,尿道、肠道及耳道感染,。,化学治疗药医学知识培训,第15页,诺氟沙星,Norfloxacin,化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-,喹啉羧酸,（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylic acid）。别名：,氟哌酸,化学治疗药医学知识培训,第16页,诺氟沙星用途,Norfloxacin为70年代末开发喹诺酮类抗菌药，氟甲喹含有较弱抗菌作用，但含有较光抗革兰氏阴性菌性质，因为,引入6位氟原子,及,分子中哌嗪基团,存在，使得这类药品含有良好组织渗透性，含有抗菌谱广，,对革兰氏阴性菌和阳性菌都有显著抑制作用，尤其是对包含绿脓杆菌在内革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引发尿道、肠道等感染性疾病,化学治疗药医学知识培训,第17页,Norfloxacin,结构改造得到药品,化学治疗药医学知识培训,第18页,Norfloxacin稳定性,Norfloxacin在室温下相对稳定，但对光照分解，可检出以下分解产物。在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69脱羧物。,化学治疗药医学知识培训,第19页,盐酸环丙沙星 Ciprofloxacin Hydrochloride,化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物（1-Cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-（1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride monohydrate）。,化学治疗药医学知识培训,第20页,喹诺酮类抗菌药品经典药品环丙沙星合成,化学治疗药医学知识培训,第21页,环丙沙星用途,Ciprofloxacin为Norfloxacin分子中1位乙基被环丙基取代所得喹诺酮类抗菌药。即使抗菌谱与Norfloxacin相同，但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等最低抑菌浓度（MIC,90,）为0.008-2g/ml，这,显然优于其它同类药品及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。另外，对耐,-内酰胺类或耐庆大霉素病源菌也显效,，这使得Ciprofloxacin在临床上被广泛使用。,化学治疗药医学知识培训,第22页,喹诺酮类药品构效关系,1.吡啶酮酸,A 环是抗菌作用必需基本药效基团,，改变较小。其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶结合，为抗菌活性不可缺乏部分。3位羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替换以及4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。,2.B环可作较大改变，能够是并合苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。,化学治疗药医学知识培训,第23页,3.,1位N上若为脂肪烃基取代,时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，,以乙基或与乙基体积相同乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；,若为,脂环烃取代时,，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1(或2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好取代基为,环丙基,、,而且其抗菌活性大于乙基衍生物。,1位N上能够为,苯基或其它芳香基团,取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相同，其中,2，4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强,。,4.,2位,上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于2位取代基空间位阻作用干扰喹诺酮类药品与受体结合时，对1位和3位取代基立体构象要求所致。,化学治疗药医学知识培训,第24页,5.,5位取代基中，以氨基抗菌作用最正确,。其它基团取代时，活性降低。5位取代基存在，从空间张力角度可干扰4位羰基与靶位结合，取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应角度考虑，向其母核共轭键提供电子取代基，均使4位羰基氧原子上电荷密度有不一样程度提升，从而增加与靶位结协力，使其抗菌活性增加，所以5位取代基对活性影响为电性和立体原因综合表现。,6.,6位,不一样取代基对活性贡献大小次序为,FClCNNH2H,，6位引入氟原子较6位为H类似物抗菌活性大30倍，这归因于6位氟代化物是药品与细菌DNA回螺旋酶亲和力增加217倍，对细菌细胞壁穿透性增加170倍。,化学治疗药医学知识培训,第25页,7.,7位,引入各种取代基均可显著增加抗菌活性，尤其为五元或六元杂环取代时，抗菌活性显著增加，尤其是,哌嗪取代基,最好。哌嗪等取代基深入加强与细菌DNA回螺旋酶结合能力。但也增加对GABA受体亲和力，因而产生中枢副作用。,8.,8位,以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中,以氟取代最正确,，取代或与1位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性降低。,若1位与8位间成环，,产生光学异构体活性有显著差异,，以S异构体作用最强,。,化学治疗药医学知识培训,第26页,1.保持对革兰氏阴性菌高度活性,化学治疗药医学知识培训,第27页,2.改进对革兰氏阳性菌活性,化学治疗药医学知识培训,第28页,3.增加抗厌氧菌活性,化学治疗药医学知识培训,第29页,4喹诺酮毒副作用,1、与金属离子络合,（Fe,3+,，Al,3+,，Mg,2+,，Ca,2+,）,2、光毒性,3、药品相互反应（与P450）,4、其它,中枢毒性（与GABA受体结合）,胃肠道反应和心脏毒性,与化学结构相关,化学治疗药医学知识培训,第30页,化学治疗药医学知识培训,第31页,5.药品代谢动力学与化学结构关系,化学治疗药医学知识培训,第32页,Ciprofloxacin结构改造得到药品,化学治疗药医学知识培训,第33页,化学治疗药医学知识培训,第34页,第二节 抗结核药品 Tuberculostatics,化学治疗药医学知识培训,第35页,5.其它抗结核药品,吡嗪酰胺 乙硫酰胺 丙硫异烟胺,吡嗪酰胺（pyrazinamide,）为在研究烟酰胺时发觉抗结核杆菌药品，它为烟酰胺生物电子等排体，因为是烟酰胺抗代谢产物，所以起到抗结核作用。尽管吡嗪酰胺单独作为抗结核药品已出现耐药性，但在联适用药中发挥很好作用，所以吡嗪酰胺已经成为不可缺乏抗结核药品。,乙硫异烟胺,ethionamide为二线抗结核药品，二线抗结核药品普通在耐受性和副作用发生率方面高于一线药品。ethionamide为异烟酰胺类似物，其分子中乙基能够被丙基取代，即为,丙硫异烟胺（prothionamide,），二者对结核杆菌都含有很好活性。ethionamide作用机制与isoniazid类似，被认为是前体药品，在体内经催化酶,过氧化酶氧化成含有活性亚砜化物。ethionamide可与isoniazid及其衍生物适用，降低其耐药性。,第二节抗结核药品(Tuberculostatics),化学治疗药医学知识培训,第36页,化学治疗药医学知识培训,第37页,分类,合成抗结核药:异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇。,抗结核抗生素:,链霉素（Streptomycin）,卡那霉素（Kanamycin）,利福霉素（Rifamycins）,环丝氨酸（Cycloserin）,紫霉素（Viomycin）,卷曲（卷须）霉素（Capreomycin）等。,化学治疗药医学知识培训,第38页,异烟肼,Isoniazid,化学名：4-吡啶甲酰肼,（4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide）。别名：雷米封,化学治疗药医学知识培训,第39页,药品发觉,1944年发觉苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌呼吸，从抗代谢学说出发，于1946年发觉,对氨基水杨酸,（Para-aminosalicylic Acid）对结核杆菌有选择性抑制作用。,Isoniazid是在1952年被偶然发觉对细胞内外结核杆菌均显效抗菌药品。,化学治疗药医学知识培训,第40页,异烟肼作用机制,化学治疗药医学知识培训,第41页,二、合成抗结核药品经典药品异烟肼代谢,化学治疗药医学知识培训,第42页,isoniazid合成是以4-甲基吡啶为原料，在金属钒催化下，与空气中氧作用，氧化成为异烟酸；再和水合肼缩合得isoniazid。,二、合成抗结核药品经典药品异烟肼合成,化学治疗药医学知识培训,第43页,构效关系,异烟腙在胃肠道中不稳定，释放出异烟酸，所以异烟腙抗结核活性可能来自于异烟酸本身。,化学治疗药医学知识培训,第44页,Isoniazid,腙类衍生物,抗结核作用与异烟肼相同，但毒性略低，不损害肝功效，常与乙胺丁醇、乙硫酰胺适用。,化学治疗药医学知识培训,第45页,与金属离子作用,异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在,酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色，在pH7.5时，生成两分子螯合物,。,微量金属离子存在可使,Isoniazid,溶液变色，故配制时，应,防止与金属器皿接触,。本品受光、重金属、温度、,pH,等原因影响变质后，分解出游离肼，使毒性增大，所以变质后不可药用。,化学治疗药医学知识培训,第46页,本品在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰双肼等。,化学治疗药医学知识培训,第47页,还原性,Isoniazid分子中含有,肼(-NHNH,2,),结构，含有,还原性,。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银。,化学治疗药医学知识培训,第48页,代谢路径,50%-90%,与甘氨酸结合20%-40%,微粒体P450底物，造成可引发肝坏死乙酰肝蛋白形成,化学治疗药医学知识培训,第49页,合成,化学治疗药医学知识培训,第50页,与异烟肼类似抗结核药,化学治疗药医学知识培训,第51页,对氨基水杨酸钠,Sodium Aminosalicylate,化学名：4-,氨基,-2-,羟基苯甲酸钠二水合物,它是依据苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌呼吸这一事实，从代谢拮抗原理于,1946,年找到了,Para-aminosalicylic Acid,，它作用机理为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。当,Sodium Aminosalicylate,与,Isoniazid,共服时，发觉它能降低,Isoniazid,乙酰化。,化学治疗药医学知识培训,第52页,盐酸乙胺丁醇 Ethambutol hydrochloride,化学名：(2R,2R,)-(+),-2，2,-（1，2-乙二基二亚氨基）双-1-丁醇二盐酸盐2R,2R,)-(+),-2，2,-（1，2-Ethanediyldiimino）bis-1-butanol dihydrochloride,化学治疗药医学知识培训,第53页,用途,1962年研究1，2-亚乙胺衍生物时，发觉乙胺丁醇，其右旋体有抗结核活性。主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性结核菌所引发各型肺结核及肺外结核。与利福平适用，可提升疗效。,化学治疗药医学知识培训,第54页,1.链霉素（streptomycin）,2.卡那霉素（kanamycin）,3.利福霉素（rifamycins）,4.卷曲霉素（capreomycin）,5.紫霉素（viomycin）,6.环丝氨酸（cycloserin）,抗结核抗生素（antitubercular antibiotics）,化学治疗药医学知识培训,第55页,1.利福霉素基本结构,利福霉素B结构剖析,化学治疗药医学知识培训,第56页,2.利福霉素结构改造,化学治疗药医学知识培训,第57页,3.利福霉素作用机制,利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌DNA依赖性RNA聚合酶（DNA-dependent RNA polymerase，DDRP）形成稳定复合物，抑制该酶活性，从而在细菌合成RNA时，抑制初始RNA链形成，但并不抑制RNA链延伸，这类抗生素作用靶点为RNA多聚酶-亚单位。来自其它细胞RNA多聚酶不与其结合，故对其RNA合成没有影响。DDRP抑制造成在RNA起始链阻断。其研究结果已经表明，rifampin萘核-键合到DDRP蛋白质芳香氨基酸芳核上。DDRP是一个含有两个锌原子酶。rifampinC5和C6上氧原子与锌原子螯合，这么增加了rifampin对DDRP键合，在rifampin分子中C17和C19上氧和DDRP形成较强氢键，也增加了rifampin对DDRP结合。这种结合造成了对RNA合成抑制。细菌对这类抗生素可快速产生耐药性，其耐药均在RNA多聚酶基因rpoB507503编码突变。,化学治疗药医学知识培训,第58页,4.利福霉素构效关系,（1）在rifamycin6，5，17和19位应存在自由羟基。,（2）这些基团在一个平面上，而且对与DDRP结合有着十分主要作用。,（3）rifamycinC-17和C-19乙酰物无活性。,（4）在大环上双键被还原后，其活性降低。,（5）将大环打开也将失去其抗菌活性。,（6）在C-8上引入不一样取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基引入使抗菌活性显著提升。,化学治疗药医学知识培训,第59页,利福平,Rifampin,化学名：3-（4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基甲基利福霉素（3-（4-methy-1-piperazinyl）iminomethylrifamycin）。别名：甲哌利福霉素。,化学治疗药医学知识培训,第60页,利福平结构分析,化学治疗药医学知识培训,第61页,利福平衍生物,化学治疗药医学知识培训,第62页,Rifamycins进行结构改造,RifamycinsSV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙，得到其半合成衍生物利福平(Rifampin)，其抗结核活性比Rifamycins高32倍，但其耐药性出现较快。,利福定,为Rifampin哌嗪环上甲基被,异丁基,取代衍生物，其抗菌谱与Rifampin相同，对结核杆菌和麻风杆菌有良好抗菌活性。当其用量仅为Rifampin1/3时，可取得近似于或高于Rifampin疗效，而且与Rifampin相比口服吸收好，毒性低。,Rifapentine为Rifampin哌嗪环上甲基被,环戊基,取代衍生物，抗菌谱与Rifampin相同，但其抗结核杆菌作用比Rifampin强2-10倍。,化学治疗药医学知识培训,第63页,作用机制,利福霉素类抗生素能与分支杆菌依赖(于),DNARNA聚合酶,(DNA-dependent RNA polymerase,DDRP)-亚单位结合，形成稳定复合物，抑制该酶活性，阻断RNA合成中链起始,造成RNA合成抑制。，利福,霉素萘核-键合到DDRP蛋白芳香氨基酸芳核上。DDRP是一个含有两个锌原子金属酶。利福霉素C-5和C-6上氧原子与酶分子中锌原子螯合，增加了利福霉素对DDRP结协力，在利福霉素分子中C-17和C-19上氧和DDRP形成较强氢键，,也增加了利福霉素对DDRP结合。这种结合造成了RNA合成抑制。,细菌对这类抗生素可快速产生耐药性，RNA多聚酶,-亚单位rpoB基因发生突变,后，利福霉素不能与RNA聚合酶结合，是产生耐药性原因。,化学治疗药医学知识培训,第64页,构效关系,1.在Rifamycins5，6，17和19位应存在,游离羟基,。,2.这些游离羟基在,一个平面上,，而且对与DDRP结合有着十分主要作用（参见作用机制部分）。,3.Rifamycins,C-17和C-19羟基乙酰化物无活性。,4.大环上,双键被还原后，其活性降低,。,化学治疗药医学知识培训,第65页,5 .,将大环开环也将失去其抗菌活性,。双键被还原或大环开环后，利福霉素构象发生改变，从而影响与DDRP结合，使其活性降低或失去其抗菌活性。,6.,在C-8上引进不一样取代基往往使抗菌活性增加,，亚胺基、肟、腙等取代基引入使抗菌活性显著提升。这与引入取代基后，通透性改变，易于转运透过细菌细胞壁相关。,化学治疗药医学知识培训,第66页,理化性质,本品为鲜或暗红色结晶性粉末，无臭，无味。可溶于甲醇，几乎不溶于水。经不一样溶剂重结晶得两种晶型，1-型结晶稳定性很好，抗结核活性也高。,本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价,。,Rifampin分子中含1，4-萘二酚结构，其酚羟基酸性在pKa1.7，而哌嗪部分碱性pKa7.9。Rifampin在,碱性条件下易氧化成对醌型化合物,。其,醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处罚解,，成为缩合前3-甲酰基利福霉素SV和氨基哌嗪二个化合物。故本品酸度应在pH46.5范围内。,化学治疗药医学知识培训,第67页,体内代谢,C21位脂键水解,3醛基利福平,化学治疗药医学知识培训,第68页,Rifampin体内主要代谢为,C-21酯键水解,，生成去乙酰基利福平，它即使仍有抗菌活性，但仅为Rifampin18110。可在尿中发觉去乙酰化物与葡萄糖醛酸结合物。,Rifampin另一个代谢物为其水解物3-醛基利福霉素 SV。它即使有抗菌活性，但比Rifampin低。,化学治疗药医学知识培训,第69页,第三节 磺胺类药品及抗菌增效剂,Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists,化学治疗药医学知识培训,第70页,引言,磺胺类药品发觉，开创了化学治疗新纪元,使死亡率很高细菌性传染疾病得到控制,从发觉、应用到作用机制学说建立，只有短短十几年时间,作用机制说明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药路径,对药品化学发展起到了主要作用,化学治疗药医学知识培训,第71页,磺胺类药品结构,化学治疗药医学知识培训,第72页,分类,磺胺类药品按其作用时间长短可分为三类，,短效磺胺如磺胺异噁唑（Sulfafurazol）T,1/2,=6h，,中效磺胺如磺胺嘧啶（Sulfadiazine）T,1/2,=11h，,长期有效磺胺如磺胺地索辛（Sulfadimethoxine）T,1/2,=40h。,化学治疗药医学知识培训,第73页,磺胺嘧啶,Sulfadiazine,化学名：,N,-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺（4-Amino-,N,-2-pyrimidinyl benzenesulfonamide）。,磺胺嘧啶含有较强抗菌作用和易渗透脑脊液中，是治疗流行性脑脊髓膜炎首选药品之一。,化学治疗药医学知识培训,第74页,发觉-百浪多息,1932年Domagk发觉了百浪多息（Prontosil），能够使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌感染,第二年汇报了用百浪多息治疗由葡萄球菌引发败血症第一病例。,化学治疗药医学知识培训,第75页,发觉-基本结构,偶氮基团不是生效基团,，,磺酰胺才有抗菌作用,化学治疗药医学知识培训,第76页,发觉-磺胺,早在,1908年,就被合成,仅作为合成偶氮染料中间体,化学治疗药医学知识培训,第77页,磺胺快速发展,至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物,有20余种在临床上使用,磺胺醋酰（Sulfacetamide）、Sulfadiazine、磺胺噻唑（Sulfathiazole）等,因为Sulfadiazine在脑脊髓液中浓度较高，对预防和治疗流行性脑炎有突出作用，使其在临床上占有一席之地,化学治疗药医学知识培训,第78页,作用机制-Wood-Fields,学说,磺胺类药品能与细菌生长所必需对氨基苯甲酸（,P-Aminobenzoic Acid PABA,）产生竞争性拮抗，干扰了细菌酶系统,PABA,利用.,化学治疗药医学知识培训,第79页,磺胺类抗菌药品作用机制,化学治疗药医学知识培训,第80页,磺胺类抗菌药品构效关系,（1）对氨基苯磺酰胺结构是必要结构。即苯环上氨基与磺酰胺基必须处于对位，在邻位或间位无抑菌作用。,（2）芳氨基氮原子上普通没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离氨基才有效，如RCONH,、R,N=N,、,NO2等基团，不然无效。,（3）磺酰胺基氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团能够是酰基，也能够是芳香杂环。,N,，,N,-双取代化合物普通丧失活性。,（4）苯环若被其它芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。,（5）磺胺类药品酸性离解常数（p,K,a）与抑菌作用强度有亲密关系，当p,K,a值在6.57.0时，抑菌作用最强。,化学治疗药医学知识培训,第81页,选择性,磺胺类药品不影响人体叶酸代谢,人体作为微生物宿主，能够从食物中摄取FAH,2,微生物对磺胺类药品都敏感,微生物靠本身合成FAH,2,一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续,化学治疗药医学知识培训,第82页,FAH,4,合成过程和磺胺类药品作用机理,化学治疗药医学知识培训,第83页,酸碱性,Sulfadiazine钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出Sulfadiazine沉淀,稀盐酸、强碱中溶解,化学治疗药医学知识培训,第84页,磺胺嘧啶盐,磺胺嘧啶银,含有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用,磺胺嘧啶锌,用于烧伤、烫伤创面抗感染,化学治疗药医学知识培训,第85页,磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazol,1962年问世，半衰期为11小时，抗菌作用较强。,与抗菌增效剂Trimethoprim适用，这种复方制剂被称为复方新诺明，即将Sulfamethoxazole和Trimethoprim按5：1百分比配伍.,化学治疗药医学知识培训,第86页,近年来磺胺类药品研究,化学治疗药医学知识培训,第87页,构效关系,化学治疗药医学知识培训,第88页,甲氧苄啶 Trimethoprim,化学名：5-（3，4，5-三甲氧基苯基）甲基-2，4-嘧啶二胺,（5-（3，4，5-trimethoxyphenyl）methyl-2，4-pyrimidine diamine）,TMP。,化学治疗药医学知识培训,第89页,发觉,Trimethoprim是在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶抑制作用时发觉广谱抗菌药。,它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌含有广泛抑制作用。,化学治疗药医学知识培训,第90页,抗菌增效剂,抗菌增效剂是指抗菌药品和其它药品在一起使用时，所产生治疗作用大于二个药品分别给药作用总和。,抗菌增效剂种类很多，作用机制也各不相同。磺胺类药品抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成路径中不一样酶，在和磺胺药品一起适用时，对细菌代谢路径产生双重阻断作用，从而使磺胺药品抗菌作用增强数倍或数十倍，同时，对细菌耐药性也降低。,化学治疗药医学知识培训,第91页,增效机制,化学治疗药医学知识培训,第92页,甲氧苄啶结构改造及产品,化学治疗药医学知识培训,第93页,与其它抗生素适用,Trimethoprim除与磺胺类药品适用外，还可增强各种抗生素（如四环素、庆大霉素）抗菌作用。Trimethoprim抗菌谱与磺胺类药品类似。最低抑菌浓度低于10mg/L。单用时易引发细菌耐药性。,化学治疗药医学知识培训,第94页,毒性,人和动物辅酶F合成过程与微生物相同.,Trimethoprim对人和动物二氢叶酸还原酶亲和力要比对微生物二氢叶酸还原酶亲和力弱10000至60000倍，所以，它对人和动物影响很小，其毒性也较弱。,化学治疗药医学知识培训,第95页,合成,化学治疗药医学知识培训,第96页,第四节 抗真菌药品,Antifugals Drugs,化学治疗药医学知识培训,第97页,浅表层真菌感染,常见病,表现在皮肤、粘膜、皮下组织,因为居住环境较差、气候潮湿，,卫生习惯不好，生活质量低下人群更易发生,化学治疗药医学知识培训,第98页,深部脏器真菌感染,发病率愈来愈高，也愈来愈严重,抗生素大量使用或滥用,菌群失调,免疫抑制剂大量应用,皮质激素,器官移植,白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力,反抗真菌药品研究与开发受到重视,化学治疗药医学知识培训,第99页,抗真菌药品 Antifugals Drugs,抗真菌抗生素,唑类抗真菌药品,其它抗真菌药品,化学治疗药医学知识培训,第100页,抗真菌抗生素,化学治疗药医学知识培训,第101页,化学治疗药医学知识培训,第102页,两性霉素BAmphotericinB,本品结构中有一氨基和羧基，故兼有酸碱两性。多烯类抗生素主要用于深部真菌感染，这类抗生素与真菌细胞膜上甾醇结合，损伤膜通透性，造成细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除支原菌外，细胞上缺乏甾醇细菌不能被多烯类抗生素所作用。游离甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用降低。,化学治疗药医学知识培训,第103页,唑类抗真菌药品,化学治疗药医学知识培训,第104页,硝酸益康唑Econazole nitrate,化学名：1-2-（4-氯苯基）甲氧基-2-（2，4-二氯苯基）乙基-1,H,-咪唑硝酸盐,1-2-（4-chlorophenyl）methoxy-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl-1,H,-imidazole Nitrate,化学治疗药医学知识培训,第105页,发觉,1969年，克霉唑与咪康唑作为抗真菌药用于临床，,咪康唑能够口服用药，,抗真菌药新结构类型，,治疗外表及体内深度霉菌感染。,推进了唑类抗真菌药品快速发展,化学治疗药医学知识培训,第106页,化学结构特点,Econazole化学结构特点能够看作为乙醇取代物，其中羟基为氯苯醚，C-1被二氯苯基取代，C-2经过N与咪唑基联结，因而C-1是手性碳，药品应含有旋光性，临床使用消旋体。,化学治疗药医学知识培训,第107页,作用机制,Econazole,及其它唑类抗真菌药品经过,抑制真菌细胞色素,P-450,，抑制真菌细胞内麦角甾醇生物合成,而起作用。,抑制真菌细胞色素P-450，,抑制麦角甾醇生物合成,化学治疗药医学知识培训,第108页,益康唑合成,化学治疗药医学知识培训,第109页,氟康唑,Fluconazole,化学名：2-（2，4-二氟苯基）-1，3-双-（1,H,-1，2，4-三氮唑-1-基）-,2-丙醇,2-（2，4-Diflurophenyl）-1，3-bis-（1,H,-1，2，4-triazole-yl）-2-propanol,化学治疗药医学知识培训,第110页,发觉,Fluconazole是依据咪唑类抗真菌药品构效关系研究结果，以三氮唑替换咪唑环后，得到抗真菌药品。,它与蛋白结合率较低，且生物利用度高并含有穿透中枢特点。Fluconazole对新型隐球菌、白色念珠菌及其它念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等有抗菌作用。,化学治疗药医学知识培训,第111页,作用机制,对真菌细胞色素P-450有高度选择性,使真菌细胞失去正常甾醇,14-甲基甾醇在真菌细胞内蓄积,抑制真菌,化学治疗药医学知识培训,第112页,氟康唑合成,化学治疗药医学知识培训,第113页,唑类抗真菌药品构效关系,化学治疗药医学知识培训,第114页,其它抗真菌药品,化学治疗药医学知识培训,第115页,第五节抗病毒药品 antiviral agents,化学治疗药医学知识培训,第116页,一、抑制病毒复制初始时期药品,1金刚烷胺类,amantadine在临床上能有效预防和治疗全部A型流感毒株，尤其是亚洲流感病毒A2型毒株，另外对德国水瘟病毒、B型流感病毒、普通流感病毒、呼吸合胞体病毒和一些RNA病毒也含有一定活性。在体外和动物模型中，对人体不一样亚型原型A流感病毒也有抑制作用。一旦给予amantadine，在48h内对由A型流感病毒引发呼吸道感染疾病有效，而对B型流感病毒引发呼吸道感染则无效。该药口服可很好地吸收，而且可经过血脑屏障，并可分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中，约90%药品以原形从肾排泄，主要从肾小管排泄。此药在胃功效正常患者体内,t,1/2为1520h，至今尚无amantadine代谢产物相关报道。,化学治疗药医学知识培训,第117页,一、抑制病毒复制初始时期药品,2流感病毒神经氨酸酶抑制剂,流感病毒神经氨酸酶（neuraminidase，NA）又称唾液酸酶，是存在于流感病毒A和B表面糖蛋白，是病毒复制过程关键酶。神经氨酸酶可促进新生流感病毒从宿主细胞唾液酸残基释放，并加速流感病毒传染其它宿主细胞。流感病毒神经氨酸酶抑制剂经过抑制NA，能有效地阻断流感病毒复制过程，对流感预防和治疗发挥主要作用。,即使DANA与神经氨酸酶结合能力比唾液酸对神经氨酸酶高约1000倍，但对流感病毒神经氨酸酶特异性很差，在流感病毒动物模型中研究效果也不理想。,化学治疗药医学知识培训,第118页,一、抑制病毒复制初始时期药品,2流感病毒神经氨酸酶抑制剂,化学治疗药医学知识培训,第119页,一、抑制病毒复制初始时期药品,2流感病毒神经氨酸酶抑制剂,依据流感病毒神经氨酸酶与唾液酸结合X-衍射晶体结构，并利用分子模型计算和计算机辅助设计，得到了第一个上市药品扎那米韦（zanamivir）。zanamivir能够特异性地抑制A、B型流感病毒神经氨酸酶，阻止子代病毒从感染细胞表面释放，预防病毒呼吸扩散，从而抑制流感病毒复制。不过zanamivir因为分子本身极性很大，口服给药生物利用度低，只能以静脉注射、滴鼻或吸入给药。在zanamivir基础上设计并合成了全碳六元环结构衍生物奥司他韦（oseltamivir）。,化学治疗药医学知识培训,第120页,一、抑制病毒复制初始时期药品,2流感病毒神经氨酸酶抑制剂,扎那米韦 奥司他韦,DANA zanamivir oseltamivir,化学治疗药医学知识培训,第121页,一、抑制病毒复制初始时期药品,2流感病毒神经氨酸酶抑制剂经典药品,化学名：（3R，4R，5S）-4-（乙酰氨基）-5-氨基-3-（1-乙基丙氧基）-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐,（3,R,，4,R,，5,S,）-4-（acetylamino）-5-amino-3-（1-ethylpropoxy）-1-cyclohexene-1-carboxylic acid ethyl ester phosphate,磷酸奥司他韦 oseltamivir phosphate,化学治疗药医学知识培训,第122页,（a）唾液酸与NA相互作用 （b）GS4071与NA相互作用,唾液酸和GS4071与NA相互作用,2流感病毒神经氨酸酶抑制剂经典药品,化学治疗药医学知识培训,第123页,依据NA在水解神经氨酸-糖蛋白复合物时，形成稳定趋于平坦含正电荷氧离子六元环过渡态假说，考虑到含有氧正离子六元环和环己烯环是电子等排体，zanamivir结构中二氢吡喃羧酸化学和酶稳定性要比环己烯基羧酸差，在此基础上设计了一类全碳六元环己烯羧酸衍生物。在研究过程中发觉，zanamivirC4位连有一个胍基，有较强亲水性，口服生物利用度较差，只能鼻腔或吸入性给药。所以在进行新结构类型化合物研究时，需要充分考虑亲脂性和水溶性之间平衡，用极性较小氨基代替高极性胍基；在唾液酸和zanamivirC6位里有一个甘油基，这一基团也是一个极性基团，经过分析唾液酸和NA相互作用模型时发觉，这一甘油基中C7位羟基和酶之间没有直接作用，而C8碳原子与酶能够发生疏水性作用，所以用烷氧基来代替甘油基，首先能够增加侧链和酶之间疏水作用，另首先因为烷氧基诱导效应能够降低环己烯双键电荷密度，使之与氧离子六元环过渡态更靠近。在此基础上设计并合成得到新NA抑制剂GS4071。唾液酸和GS4071与NA相互作用。,2流感病毒神经氨酸酶抑制剂经典药品,化学治疗药医学知识培训,第124页,GS4071有较强抑制NA活性，但和zanamivir一样口服生物利用度较低，将GS4071羧基用乙醇酯化得到oselta