化学治疗药医学知识宣教专家讲座.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,第九章 化学治疗药,Chemotherapeutic agents,化学治疗药医学知识宣教,第1页,第九章化学治疗药,Chemotherapeutic agents,抗结核药品,2,抗病毒药品,4,磺胺类药品及抗菌增效剂,3,3,喹诺酮类抗菌药,3,1,本章主要内容,抗真菌药品,5,抗寄生虫药,6,7,化学治疗药医学知识宣教,第2页,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,化学治疗药医学知识宣教,第3页,Piromidic acid,Chloroquine,Nalidixic acid,一、喹诺酮类抗菌药品发展概述,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,第一代喹诺酮抗菌药品药效学特征,抗革兰氏阴性菌药品，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性,。,化学治疗药医学知识宣教,第4页,第二代喹诺酮抗菌药药效学特征,抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改进，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药品。,化学结构特征为在分子中,7,位引入哌嗪基团,和,6,位氟,一、喹诺酮类抗菌药品发展概述,cinoxacin,pipemidic acid,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,化学治疗药医学知识宣教,第5页,1980,年，,Kyorin,企业研究员将,pipemidic acid,中哌嗪与氟甲喹中,6,位氟组合得到,诺氟沙星（,norfloxacin,）。,它显示抗革兰阳性菌活性和高于先前药品革兰阴性菌活性，不过因为在血清和组织中较低浓度和组织中较低浓度分布，使得它只用于尿路感染和性病及前列腺疾病治疗。第一个氟喹诺酮类药品，,6,位引入氟原子以后被证实含有增加喹诺酮药品与靶酶,DNA,聚合酶作用和增加进入细菌细胞通透性而使得抗菌活性增加。,6,位氟原子取代加强这类药品活性,，使得在,1980,年后开发喹诺酮药品都保持此结构。,一、喹诺酮类抗菌药品发展概述,第三代喹诺酮类抗菌药品发觉,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,化学治疗药医学知识宣教,第6页,一、喹诺酮类抗菌药品发展概述,ciprofloxacin,ofloxacin,pefloxacin,enoxacin,rufloxacin,fleroxacin,lomefloxacin,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,化学治疗药医学知识宣教,第7页,一、喹诺酮类抗菌药品发展概述,levofloxacin temafloxacin sparfloxacin balofloxacin,第三代第四代喹诺酮类抗菌药品含有更新奇和更复杂结构特征，这些药品显著增加了抗革兰阳性活性，尤其是抗厌氧菌活性，一些药品药代动力学特征也有显著改进。,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,化学治疗药医学知识宣教,第8页,喹诺酮类抗菌药经过抑制细菌,DNA,盘旋酶,(Gyrase),和拓扑异构酶,IV,（,Topoisomerase IV,）起到抗菌作用。经过抑制细菌,DNA,盘旋酶,(Gyrase),抑制,DNA,合成，,DNA,螺旋酶特异性催化改变,DNA,拓扑学反应，,DNA,盘旋酶创建负超螺旋，这有利于在复制过程中稳定,DNA,分离、预防过量和非模版双连卷曲。细菌,DNA,盘旋酶由四个亚,A,亚基，即两个,A,和两个,B,聚体组成，,A,亚基由基因,gyrA,控制，,B,亚基由基因,gyrB,控制,。,二、喹诺酮类抗菌药品作用机制,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,化学治疗药医学知识宣教,第9页,DNA,盘旋酶包裹着,A2B2,亚基,DNA,，,DNA,盘旋霉与细菌环状,DNA,结合，,DNA,盘旋酶,A,亚基使,DNA,链后链断裂形成缺口，产生正超螺旋,DNA,，随即在,B,亚基介导下使,ATP,水解，前链移至缺口之后，最终在,A,亚基参加下使断链再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和,DNA,盘旋酶,-DNA,复合物结合，使,DNA,盘旋酶活性丧失，细菌,DNA,超螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中止。,二、喹诺酮类抗菌药品作用机制,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,化学治疗药医学知识宣教,第10页,二、喹诺酮类抗菌药品作用机制,(,A)DNA,螺旋酶四聚体与,DNA,扭曲链结合，,A,亚基,(,黑色,),被包裹在切断,DNA,链中,(B),在,B,亚基部分构象发生改变，这时在,DNA,中存在一个暂时双连切断,(C)DNA,片断经过此切口,(D)DNA,经过后，切口被封上,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,化学治疗药医学知识宣教,第11页,最近发觉喹诺酮类抗菌药另一个靶点为拓扑异构酶,IV,。,DNA,盘旋酶和拓扑异构酶,IV,二者都属于相同类,DNA,酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶,IV,也由四个亚基组成，即两个,parC,和个,parE,。喹诺酮类抗菌药以,DNA,盘旋酶和拓扑异构酶,IV,为靶点，经过与上述两酶形成稳定复合物，抑制细菌细胞生长和分裂,二、喹诺酮类抗菌药品作用机制,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,化学治疗药医学知识宣教,第12页,三、喹诺酮类抗菌药品构效关系,（,1,）吡啶酮酸,A,环是抗菌作用必需基本药效基团，改变较小。其中,3,位,COOH,和,4,位,C=O,与,DAN,螺旋酶和拓扑异构酶,结合，为抗菌活性不可缺乏部分。,3,位羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替换以及,4,位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。,（,2,）,B,环可作较大改变，能够是并合苯环,(X=CH,Y=CH),、吡啶环,(X=N,Y=CH),、嘧环,(X=N,Y=N),等。,1.,结构与活性关系,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,化学治疗药医学知识宣教,第13页,（,3,）,1,位,N,上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相同乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；,若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、,1(,或,2)-,甲基环丙基中，其抗菌作用最好取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。,1,位,N,上能够为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相同，其中,2,，,4-,二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。,（,4,）,2,位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于,2,位取代基空间位阻作用干扰喹诺酮类药品与受体结合时，对,1,位和,3,位取代基立体构象要求所致。,三、喹诺酮类抗菌药品构效关系,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,化学治疗药医学知识宣教,第14页,（,5,）,5,位取代基中，以氨基抗菌作用最正确。其它基团取代时，活性降低。,5,位取代基存在，从空间张力角度可干扰,4,位羰基与靶位结合，取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应角度考虑，向其母核共轭,键提供电子取代基，均使,4,位羰基氧原子上电荷密度有不一样程度提升，从而增加与靶位结协力，使其抗菌活性增加，所以,5,位取代基对活性影响为电性和立体原因综合表现。,（,6,）,6,位不一样取代基对活性贡献大小次序为,FClCNNH2H,，,6,位引入氟原子较,6,位为,H,类似物抗菌活性大,30,倍，这归因于,6,位氟代化物是药品与细菌,DNA,回螺旋酶亲和力增加,217,倍，对细菌细胞壁穿透性增加,170,倍。,三、喹诺酮类抗菌药品构效关系,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,化学治疗药医学知识宣教,第15页,（,7,）,7,位引入各种取代基均可显著增加抗菌活性，尤其为五元或六元杂环取代时，抗菌活性显著增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基深入加强与细菌,DNA,回螺旋酶结合能力。但也增加对,GABA,受体亲和力，因而产生中枢副作用。,（,8,）,8,位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最正确，取代或与,1,位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性降低。若,1,位与,8,位间成环，产生光学异构体活性有显著差异。,三、喹诺酮类抗菌药品构效关系,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,化学治疗药医学知识宣教,第16页,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,三、喹诺酮类抗菌药品构效关系,2.,结构与毒性关系,喹诺酮类药品通常毒性：,喹诺酮类药品结构中,3,，,4,位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不但降低了药品抗菌活性，同时也使体内金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童能引发缺钙、贫血、缺锌等副作用；,光毒性；,药品相互反应（与,P450,）；,另有少数药品还有中枢渗透性，增加毒性（与,GABA,受体结合）、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关,。,化学治疗药医学知识宣教,第17页,三、喹诺酮类抗菌药品构效关系,2.,结构与药品代谢关系,（,1,）,7,位取代基体积增大时，能够使其半衰期增加。将,8,位以氮取代时，使生物利用度提升,（,2,）食物能延缓其吸收，因为可与金属离子络合，因而这类药品不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用。,（,3,）多数喹诺酮类抗菌药代谢物是,3,位羧基和葡萄糖酸结合物。哌嗪环很轻易被代谢，其代谢物活性降低。,（,4,）喹诺酮类药品分子中存在羧酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性化合物，其,p,K,a,在,68,之间，这确保了这些化合物含有足够穿过各种组织脂溶性，在全部,pH,范围内脂水分配系数为,2.97.6,。,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,化学治疗药医学知识宣教,第18页,四、喹诺酮类抗菌药品经典药品,盐酸环丙沙星,ciprofloxacin,化学名：,1-,环丙基,-6-,氟,-1,，,4-,二氢,-4-,氧,-7-(1-,哌嗪基,)-3-,喹啉羧酸,1-cyclopropyl-6-fluoro-1,，,4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-,3-quinolinecarboxylic acid,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,化学治疗药医学知识宣教,第19页,四、喹诺酮类抗菌药品经典药品环丙沙星合成,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,化学治疗药医学知识宣教,第20页,四、喹诺酮类抗菌药品经典药品,左氧氟沙星,levofloxacin,levofloxacin,抗菌作用大于其右旋异构体,8,128,倍，,levofloxacin,较,Ofloxacin,相比优点为：,(1),活性是,Ofloxacin,2,倍。,(2),水溶性好，水溶性是,Ofloxacin,8,倍，更易制成注射剂。,(3),毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中最小者,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,化学治疗药医学知识宣教,第21页,第二节抗结核药品,Tuberculostatics,化学治疗药医学知识宣教,第22页,第二节抗结核药品,(Tuberculostatics),一、合成抗结核药品,1.,异烟肼发觉,氨硫脲 异烟醛缩氨硫脲 异烟肼,1952,年抗结核药品研究重点为合成含有,NH,CH,S,基团化合物。首先得到含有抗结核活性药品为氨硫脲（,thioacetazone,），因为对肝脏有一定毒性，将氨硫脲（,4-,乙酰氨基苯甲醛缩氨硫脲）氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异烟醛缩氨硫脲（,isonicotinaldehyde thiosemicarbazone,），出乎意料地是其中间体,isoniazid,对结核杆菌显示出强大抑制和杀灭作用，而且为对细胞内外结核杆菌均显效抗菌药品。,化学治疗药医学知识宣教,第23页,第二节抗结核药品,(Tuberculostatics),一、合成抗结核药品,2.,异烟肼衍生物,异烟肼肼基上质子能够被烷基和芳基取代，一些衍生物含有抗结核活性，另一些衍生物则无抗结核活性。,R1,上氢取代有活性，若有取代基则无活性。,R3,和,R2,取代时应保留活性。,isoniazid,与醛缩合生成腙。常见,isoniazid,与醛缩合生成腙药用衍生物有异烟腙（,isoniazone,）、葡烟腙（,glyconiazide,）、丙酮酸异烟腙钙（,pyruvic acid calcium ftivazide,）。其抗结核作用与,isoniazid,相同，但毒性略低，不损害肝功效。,异烟腙,葡烟腙,丙酮酸异烟腙钙,化学治疗药医学知识宣教,第24页,第二节抗结核药品,(Tuberculostatics),一、合成抗结核药品,3.,对氨基水杨酸钠发觉,对氨基水杨酸 帕司烟肼,1944,年发觉苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌呼吸，从抗代谢学说出发，于,1946,年发觉对结核杆菌有选择性抑制作用,para-aminosalicylic acid,。临床上应用其钠盐。,对氨基水杨酸钠（,sodium aminosalicylate,）,para-aminosalicylic acid,，它作用机制为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。当,para-aminosalicylic acid,与,isoniazid,共服时，发觉它能降低异烟肼乙酰化，即,para-aminosalicylic acid,作为乙酰化底物，这么增加,isoniazid,在血浆中水平，那些快速乙酰化患者，,para-aminosalicylic acid,这种作用显得有实用价值。,para-aminosalicylic acid,主要代谢物为氨基乙酰化物以及羧基与葡萄糖醛酸和甘氨酸结合体。,para-aminosalicylic acid,主要用于耐药性、复发性结核治疗及一些抗结核药品不耐受时使用。基于此点将,sodium aminosalicylate,与,isoniazid,制成复合物，为帕司烟肼（,pasiniazid,）。,化学治疗药医学知识宣教,第25页,第二节抗结核药品,(Tuberculostatics),一、合成抗结核药品,4.,盐酸乙胺丁醇发觉,利用随机筛选方法得到抗结核药品为,盐酸乙胺丁醇（,ethambutol hydrochloride,）。其分子中含两个构型相同手性碳，有三个旋光异构体，右旋体活性是内消旋体,12,倍，为左旋体,200500,倍，药用为右旋体。,ethambutol hydrochloride,氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合物，此反应可用于判别。而且，,ethambutol hydrochloride,抗菌机制则是可能与二价金属离子如,Mg2+,结合，干扰细菌,RNA,合成。,该药在体内两个羟基氧化代谢为醛，深入氧化为酸，昼夜内口服量二分之一以上以原形由尿排出，仅,10%15%,以代谢物形式排出。主要用于治疗对,isoniazid,、链霉素有耐药性结核杆菌引发各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与,isoniazid,、链霉素适用。,化学治疗药医学知识宣教,第26页,第二节抗结核药品,(Tuberculostatics),一、合成抗结核药品,5.,其它抗结核药品,吡嗪酰胺 乙硫酰胺 丙硫异烟胺,吡嗪酰胺（,pyrazinamide,）为在研究烟酰胺时发觉抗结核杆菌药品，它为烟酰胺生物电子等排体，因为是烟酰胺抗代谢产物，所以起到抗结核作用。尽管吡嗪酰胺单独作为抗结核药品已出现耐药性，但在联适用药中发挥很好作用，所以吡嗪酰胺已经成为不可缺乏抗结核药品。,乙硫异烟胺,ethionamide,为二线抗结核药品，二线抗结核药品普通在耐受性和副作用发生率方面高于一线药品。,ethionamide,为异烟酰胺类似物，其分子中乙基能够被丙基取代，即为,丙硫异烟胺（,prothionamide,），二者对结核杆菌都含有很好活性。,ethionamide,作用机制与,isoniazid,类似，被认为是前体药品，在体内经催化酶,过氧化酶氧化成含有活性亚砜化物。,ethionamide,可与,isoniazid,及其衍生物适用，降低其耐药性,。,化学治疗药医学知识宣教,第27页,异烟肼,isoniazid,化学名：,4-,吡啶甲酰肼,4-pyridinecarboxylic acid hydrazide,第二节抗结核药品,(Tuberculostatics),二、合成抗结核药品经典药品,化学治疗药医学知识宣教,第28页,第二节抗结核药品,(Tuberculostatics),二、合成抗结核药品经典药品异烟肼理化性质,1.isoniazid,可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色；在,pH 7.5,时，生成两分子螯合物。,2.,微量金属离子存在可使,isoniazid,溶液变色，故配制时，应防止与金属器皿接触。本品受光、重金属、温度、,pH,等原因影响变质后，分解出游离肼，使毒性增大，所以变质后不可药用。,化学治疗药医学知识宣教,第29页,第二节抗结核药品,(Tuberculostatics),二、合成抗结核药品经典药品异烟肼理化性质,3.,在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐、异烟酰胺及二异烟酰双肼等。,4.isoniazid,分子中含有肼结构，含有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。本品与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银。,化学治疗药医学知识宣教,第30页,第二节抗结核药品,(Tuberculostatics),二、合成抗结核药品经典药品异烟肼作用机制,化学治疗药医学知识宣教,第31页,第二节抗结核药品,(Tuberculostatics),二、合成抗结核药品经典药品异烟肼代谢,化学治疗药医学知识宣教,第32页,第二节抗结核药品,(Tuberculostatics),二、合成抗结核药品经典药品异烟肼（,isoniazid,）合成,isoniazid,合成是以,4-,甲基吡啶为原料，在金属钒催化下，与空气中氧作用，氧化成为异烟酸；再和水合肼缩合得,isoniazid,。,化学治疗药医学知识宣教,第33页,第二节抗结核药品,(Tuberculostatics),三、,抗结核抗生素（,antitubercular antibiotics,）,链霉素（,streptomycin,）,卡那霉素（,kanamycin,）,利福霉素（,rifamycins,）,卷曲霉素（,capreomycin,）,紫霉素（,viomycin,）,环丝氨酸（,cycloserin,）,化学治疗药医学知识宣教,第34页,第二节抗结核药品,(Tuberculostatics),三、,抗结核抗生素（,antitubercular antibiotics,）,1.,利福霉素基本结构,利福霉素,B,结构剖析,化学治疗药医学知识宣教,第35页,第二节抗结核药品,(Tuberculostatics),三、,抗结核抗生素（,antitubercular antibiotics,）,2.,利福霉素结构改造,化学治疗药医学知识宣教,第36页,第二节抗结核药品,(Tuberculostatics),三、,抗结核抗生素（,antitubercular antibiotics,）,3.,利福霉素作用机制,利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌,DNA,依赖性,RNA,聚合酶（,DNA-dependent RNA polymerase,，,DDRP,）形成稳定复合物，抑制该酶活性，从而在细菌合成,RNA,时，抑制初始,RNA,链形成，但并不抑制,RNA,链延伸，这类抗生素作用靶点为,RNA,多聚酶,-,亚单位。来自其它细胞,RNA,多聚酶不与其结合，故对其,RNA,合成没有影响。,DDRP,抑制造成在,RNA,起始链阻断。其研究结果已经表明，,rifampin,萘核,-,键合到,DDRP,蛋白质芳香氨基酸芳核上。,DDRP,是一个含有两个锌原子酶。,rifampin,C5,和,C6,上氧原子与锌原子螯合，这么增加了,rifampin,对,DDRP,键合，在,rifampin,分子中,C17,和,C19,上氧和,DDRP,形成较强氢键，也增加了,rifampin,对,DDRP,结合。这种结合造成了对,RNA,合成抑制。细菌对这类抗生素可快速产生耐药性，其耐药均在,RNA,多聚酶基因,rpoB,507503,编码突变。,化学治疗药医学知识宣教,第37页,第二节抗结核药品,(Tuberculostatics),三、,抗结核抗生素（,antitubercular antibiotics,）,4.,利福霉素构效关系,（,1,）在,rifamycin,6,，,5,，,17,和,19,位应存在自由羟基。,（,2,）这些基团在一个平面上，而且对与,DDRP,结合有着十分主要作用。,（,3,）,rifamycin,C-17,和,C-19,乙酰物无活性。,（,4,）在大环上双键被还原后，其活性降低。,（,5,）将大环打开也将失去其抗菌活性。,（,6,）在,C-8,上引入不一样取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基引入使抗菌活性显著提升。,化学治疗药医学知识宣教,第38页,利福平,rifampin,第二节抗结核药品,(Tuberculostatics),四、,抗结核抗生素,经典药品,化学治疗药医学知识宣教,第39页,第二节抗结核药品,(Tuberculostatics),四、,抗结核抗生素,经典药品利福平理化性质,1.,鲜红或暗红色结晶性粉末，经不一样溶剂重结晶得两种晶型，,1-,型结晶稳定性很好，抗结核活性也高。在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶。其,1%,水混悬液,pH,为,46.5,。本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。,2.rifampin,分子中含,1,，,4-,萘二酚结构，在碱性条件下易氧化成醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在,C=N,处罚解，成为缩合前醛基和氨基哌嗪两个化合物。故本品酸度应在,pH 46.5,范围内。,化学治疗药医学知识宣教,第40页,1.rifampin,在肠道中被快速吸收，但食物能够干扰这种吸收。应空腹服用。,2.rifampin,体内主要代谢为,C-21,酯键水解，生成脱乙酰基利福霉素，它即使仍有抗菌活性，但仅为,rifampin,1/81/10,。在尿中发觉去乙酰化物与葡萄糖醛酸结合物。,rifampin,另一个代谢物为其水解物,3-,醛基利福霉素,SV,。它即使有抗菌活性，但比,rifampin,低。,3.rifampin,是酶诱导剂，会增强代谢活性，促进水解。所以，最初两周内连续服药可造成进行性血药浓度下降和,t,1/2,缩短，但经一定时间后，血药浓度即能相对稳定。,4.,代谢物含有色素基团，因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色。,第二节抗结核药品,(Tuberculostatics),四、,抗结核抗生素,经典药品利福平代谢化学,化学治疗药医学知识宣教,第41页,第二节抗结核药品,(Tuberculostatics),四、,抗结核抗生素,经典药品利福平代谢化学,化学治疗药医学知识宣教,第42页,第三节磺胺类药品及抗菌增效剂,化学治疗药医学知识宣教,第43页,一、磺胺类抗菌药品发觉,第三节磺胺类药品及抗菌增效剂,antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,磺胺,百浪多息 可溶性百浪多息,sulfanilamide prontosil prontosil soluble,化学治疗药医学知识宣教,第44页,一、磺胺类抗菌药品发觉,第三节磺胺类药品及抗菌增效剂,antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,sulfacetamide sulfathiazole,sulfadiazine sulfamethoxazole,化学治疗药医学知识宣教,第45页,二、磺胺类抗菌药品作用机制,第三节磺胺类药品及抗菌增效剂,antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,Wood-Fields,学说认为磺胺类药品能与细菌生长所必需对氨基苯甲酸（,p,-aminobenzoic acid,，,PABA,）产生竞争性拮抗，干扰了细菌酶系统对,PABA,利用，,PABA,是叶酸（,folic acid,）组成部分，,folic acid,为微生物生长中必要物质，也是组成体内叶酸辅酶基本原料。,PABA,在二氢叶酸合成酶催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯（,dihydropteridine phosphate,）及谷氨酸（,glutamic acid,）或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸（,p,-aminobenzoylglutamic acid,，,PABG,）合成二氢叶酸（,dihydrofolic acid,，,FAH2,）。再在二氢叶酸还原酶作用下还原成四氢叶酸（,tetrahydrofolic acid,，,FAH4,），为细菌合成核酸提供叶酸辅酶,化学治疗药医学知识宣教,第46页,二、磺胺类抗菌药品作用机制,第三节磺胺类药品及抗菌增效剂,antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,化学治疗药医学知识宣教,第47页,三、磺胺类抗菌药品构效关系,第三节磺胺类药品及抗菌增效剂,antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,（,1,）对氨基苯磺酰胺结构是必要结构。即苯环上氨基与磺酰胺基必须处于对位，在邻位或间位无抑菌作用。,（,2,）芳氨基氮原子上普通没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离氨基才有效，如,RCONH,、,R,N=N,、,NO2,等基团，不然无效。,（,3,）磺酰胺基氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团能够是酰基，也能够是芳香杂环。,N,，,N,-,双取代化合物普通丧失活性。,（,4,）苯环若被其它芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。,（,5,）磺胺类药品酸性离解常数（,p,K,a,）与抑菌作用强度有亲密关系，当,p,K,a,值在,6.57.0,时，抑菌作用最强。,化学治疗药医学知识宣教,第48页,四、药品化学抗代谢学说,第三节磺胺类药品及抗菌增效剂,antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,Wood-Fields,学说开辟了从代谢拮抗寻找新药路径,代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物结构有某种程度相同化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物被利用，或掺入生物大分子合成之中形成伪生物大分子，造成,致死合成（,lethal synthesis,），从而影响细胞生长。抗代谢物设计多采取,生物电子等排原理（,bioisosterism,）。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药品等设计中。,化学治疗药医学知识宣教,第49页,四、磺胺类抗菌药品经典药品,第三节磺胺类药品及抗菌增效剂,antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,磺胺嘧啶,sulfadiazine,化学名：,1-,环丙基,-6-,氟,-1,，,4-,二氢,-4-,氧,-7-(1-,哌嗪基,)-3-,喹啉羧酸,4-amino-N-2-pyrimidinyl benzenesulfonamide,化学治疗药医学知识宣教,第50页,四、磺胺类抗菌药品经典药品磺胺嘧啶,第三节磺胺类药品及抗菌增效剂,antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀。与硝酸银溶液反应则生成磺胺嘧啶银（,sulfadiazinum argenticum,），含有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面抗感染，对铜绿假单胞菌有抑制作用。类似药品还有磺胺嘧啶锌（,sulfadiazine zinc,），用于烧伤、烫伤创面抗感染。,磺胺嘧啶银 磺胺嘧啶锌,sulfadiazinum argenticum sulfadiazine zinc,化学治疗药医学知识宣教,第51页,四、磺胺类抗菌药品经典药品,第三节磺胺类药品及抗菌增效剂,antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,磺胺甲,zaozi002,唑,sulfamethoxazole,化学名：,N-,（,5-,甲基,-3-,异,zaozi002,唑基）,-4-,氨基苯磺酰胺,（,5-methyl-3-isoxazolyl,）,-sulfanilamide,化学治疗药医学知识宣教,第52页,四、磺胺类抗菌药品经典药品,第三节磺胺类药品及抗菌增效剂,antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,甲氧苄啶,trimethoprim,化学名：,5-,（,3,，,4,，,5-,三甲氧基苯基）,-,甲基,-2,，,4-,嘧啶二胺,5-,（,3,，,4,，,5-trimethoxyphenyl,）,methyl-2,，,4-pyrimidinediamine,化学治疗药医学知识宣教,第53页,四、磺胺类抗菌药品经典药品甲氧苄啶合成,第三节磺胺类药品及抗菌增效剂,antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,化学治疗药医学知识宣教,第54页,第四节抗真菌药品,antifugals drugs,化学治疗药医学知识宣教,第55页,第四节抗真菌药品,antifugals drugs,抗真菌抗生素,1,唑类抗真菌药品,2,其它抗真菌药品,3,真菌在自然界大量存在，大多数存在于土壤或动、植物尸体中，在有机物矿化过程中起到主要作用。,真菌感染是一个常见病，分为浅表真菌感染和深部真菌感染。发生在皮肤、黏膜、皮下组织被称之为浅表层感染，侵害人体黏膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等为深部感染。,化学治疗药医学知识宣教,第56页,一、抗真菌抗生素,第四节抗真菌药品,antifugals drugs,抗真菌,抗生素,1,2,3,4,5,非多烯类抗真菌抗生素,多烯类抗真菌抗生素,灰黄霉素（,griseofulvin,）,西卡宁（,siccanin,）,制霉菌素（,nystatin,）,两性霉素,B,（,amphotericin B,）,曲古霉素（,trichomycin,）,化学治疗药医学知识宣教,第57页,二、多烯类抗真菌抗生素结构特点和性质,第四节抗真菌药品,antifugals drugs,1.,分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键发色团，且连有一个氨基糖。,2.,多烯类药品结构特点是含碳数目为,12,14,及,35,37,大环内酯类，有独特亲水和亲脂区域。亲水区包含几个醇，一个羧酸，通常还有一个糖。亲脂区包含由,4,7,个共轭双键组成部分药效团。共轭双键数目与其在体外抗真菌活力直接相关，而与它对哺乳动物细胞毒性成反相关。,3.,多烯类抗生素在水和普通有机溶剂中溶解度较小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。因结构中含有共轭多烯基团，这类药品性质不稳定，可被光、热、氧等快速破坏。,4.,临床使用静脉注射用,amphotericin,，一直为去氧胆酸和磷酸缓冲液组成胶体制剂，所以，该药有许多副作用，最严重为低血钾和末梢管状酸中毒，使用脂质复合制剂后，其肾毒性已经降低许多，含有很好耐受性,化学治疗药医学知识宣教,第58页,三、多烯类抗真菌抗生素作用机制,第四节抗真菌药品,antifugals drugs,抗生素与真菌细胞膜上甾醇结合，损伤膜通透性，造成细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除支原体外，细胞上缺乏甾醇细菌不能被多烯类抗生素所作用。游离甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用降低。,哺乳动物细胞膜上甾醇主要为胆甾烷醇，多烯类抗生素能够使其对含有麦角甾醇囊亲和力大于对含有胆固醇囊亲和力,10,倍。,化学治疗药医学知识宣教,第59页,四、多烯类抗真菌抗生素经典药品,第四节抗真菌药品,antifugals drugs,制霉菌素,nystatin,两性霉素,B amphotericin B,化学治疗药医学知识宣教,第60页,五、唑类抗真菌药品,第四节抗真菌药品,antifugals drugs,唑类药品化学结构特征,分子中有含有两个或三个氮原子一个五元芳香环。并经过,N1,连接到一个侧链上，在侧链最少含一个芳香环。依据分子中含有两个或三个氮原子,1,咪唑类抗真菌药品,克霉唑 益康唑 咪康唑 噻康唑,clotrimazole econazole miconazole sertaconazole,化学治疗药医学知识宣教,第61页,五、唑类抗真菌药品,第四节抗真菌药品,antifugals drugs,咪唑类抗真菌药品,优点：,克霉唑（,clotrimazole,）、益康唑（,econazole,）和咪康唑（,miconazole,）体外有较高活性，有广谱抗真菌病原体作用，对白色念珠菌、曲菌、新生隐球菌、芽生菌、拟酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌以及酵母菌等都有良好抗菌作用。,缺点：,即使局部使用效果很好。但在体内很快代谢失活，口服或静脉注射给药时，因口服生物利用度较低及较差连续性血浆浓度，加之静脉给药时产生较高毒副作用，另外该类药品亲脂性比较强，和血浆蛋白有较高键合能力，从而造成血液中游离活性药品浓度比较低，使上述药品难以治疗深度真菌感染。,办法：,以提升代谢稳定性、降低亲脂性为目标对该类药品进行结构修饰。对噻康唑（,sertaconazole,）进行结构改造，在其结构中引入了含有极性基团烷基、苯基和杂环替换氯代噻吩结构，以降低化合物亲脂性，得到第一个可口服咪唑类抗真菌药品酮康唑（,ketoconazole,）。,化学治疗药医学知识宣教,第62页,五、唑类抗真菌药品,第四节抗真菌药品,antifugals drugs,咪唑类抗真菌药品,酮康唑,ketoconazole,伊曲康唑,itraconazole,ketoconazole,对代谢比较稳定，口服生物利用度很好，亲脂性也比较低，而产生较高血浓度。不过大部分,ketoconazole,也还是被代谢，约有,1%,未改变药品从尿中排出，与血浆蛋白键合能力比较高，仅有,75%,），能穿过中枢神经系统（,CN