20例恶性横纹肌样瘤临床分析.pdf

论著D O I:1 0.1 2 0 3 7/Y X Q Y.2 0 2 3.1 0-1 12 0例恶性横纹肌样瘤临床分析刘青旭,晁腾飞(华中科技大学同济医学院附属同济医院 肿瘤科,湖北 武汉 4 3 0 0 3 0)【摘要】目的 探讨恶性横纹肌样瘤(m a l i g n a n t r h a b d o i d t u m o r,MR T)的临床特征、病理特征及诊治疗效。方法 回顾性分析2 0 1 7年1月至2 0 2 3年2月华中科技大学同济医学院附属同济医院2 0例MR T患者的临床资料,对患者随访并分析其生存数据。结果 2 0例MR T患者,其中男1 1例,女9例;发病平均年龄7.1岁。患者均经病理确诊,其中肾外非中枢神经系统横纹肌样瘤(e x t r a r e n a l e x t r a c r a n i a l r h a b d o i d t u m o r,E E R T)6例、肾脏横纹肌样瘤(m a l i g n a n t r h a b d o i d t u m o r o f t h e k i d n e y,MR T K)4例、中枢神经系统非典型畸胎样横纹肌样瘤(a t y p i c a l t e r a t o i d r h a b d o i d t u m o r,A T R T)1 0例。临床确诊时肿瘤分期期0例,期1例,期6例,期1 3例。2 0例患者均接受手术治疗,术后病理免疫组化提示整合酶相互作用因子1(i n t e g r a s e i n t e r a c t o r 1,I N I-1)蛋白表达缺失1 9例,表达不明确1例;肿瘤组织中上皮细胞膜抗原(e p i t h e l i a l m e m b r a n e a n t i g e n,EMA)、波形蛋白(v i m e n t i n)及角蛋白(c y t o k e r a t i n,C K)阳性表达率为9 0%。术后患者接受放射治疗(简称放疗)、化学治疗(简称化疗)等综合治疗。随访期内1 6例患者死亡,其中MR T K 4例、E E R T 4例、A T R T 8例;4例患者(2例E E R T,2例A T R T)截至2 0 2 3年3月3 1日存活。结论 MR T好发于低龄儿童,成人罕见,恶性程度高。其诊断主要依据组织病理检查,I N I-1是敏感性及特异性免疫组化指标。治疗手段以手术、化疗及放疗为主,但疗效不佳,生存期短。【关键词】恶性横纹肌样瘤;临床特点;生存C l i n i c a l a n a l y s i s o f 2 0 c a s e s o f m a l i g n a n t r h a b d o i d t u m o rL i u Q i n g x u,C h a o T e n g f e i(D e p a r t m e n t o f O n c o l o g y,T o n g j i H o s p i t a l,T o n g j i M e d i c a l C o l l e g e,H u a z h o n g U n i v e r s i t y o f S c i e n c e a n d T e c h n o l o g y,W u h a n 4 3 0 0 3 0,H u b e i,C h i n a)C o r r e s p o n d i n g a u t h o r:C h a o T e n g f e i,E-m a i l:t u r n f a c e 1 2 6.c o m【A b s t r a c t】O b j e c t i v e T o e x p l o r e t h e c l i n i c a l a n d p a t h o l o g i c a l f e a t u r e s o f m a l i g n a n t r h a b d o i d t u m o r(MR T)a n d e v a l u a t e t h e t r e a t m e n t o u t c o m e s.M e t h o d s A r e t r o s p e c t i v e a n a l y s i s w a s c o n d u c t e d o n c l i n i c a l d a t a o f 2 0 MR T p a t i e n t s a t T o n g j i H o s p i t a l.C o m p r e h e n s i v e t r e a t m e n t s t r a t e g i e s i n v o l v i n g s u r g e r y,c h e m o t h e r a p y,a n d r a d i a t i o n t h e r a p y w e r e e m p l o y e d,a n d p a t i e n t f o l l o w-u p w a s c o n d u c t e d t o a n a l y z e s u r v i v a l d a t a.R e s u l t s Am o n g t h e 2 0 MR T p a t i e n t s,t h e r e w e r e 1 1 m a l e s a n d 9 f e m a l e s,w i t h a n a v e r a g e a g e o f o n s e t a t 7.1 y e a r s.A l l p a t i e n t s w e r e d i a g n o s e d t h r o u g h h i s t o p a t h o l o g i c a l e x a m i n a t i o n,i n c l u d i n g 6 c a s e s o f e x t r a r e n a l e x t r a c r a n i a l MR T(E E R T),4 c a s e s o f r e n a l MR T(MR T K),a n d 1 0 c a s e s o f a t y p i c a l t e r a t o i d/r h a b d o i d t u m o r(A T R T).C l i n i c a l s t a g i n g a t d i a g n o s i s r e v e a l e d 0 c a s e s i n s t a g e I,1 c a s e i n s t a g e,6 c a s e s i n s t a g e,a n d 1 3 c a s e s i n s t a g e I V.A l l 2 0 p a t i e n t s u n d e r w e n t s u r g i c a l t r e a t m e n t,w i t h i mm u n o h i s t o c h e m i c a l a n a l y s i s o f p o s t o p e r a t i v e s p e c i m e n s s h o w i n g l o s s o f I N I-1 p r o t e i n e x p r e s s i o n i n 1 9 c a s e s a n d u n c l e a r e x p r e s s i o n i n 1 c a s e.T h e p o s i t i v e e x p r e s s i o n r a t e s o f EMA,V i m e n t i n,a n d C K i n t u m o r t i s s u e w e r e 9 0%.P o s t o p e r a t i v e l y,p a t i e n t s r e c e i v e d r a d i a t i o n t h e r a p y a n d c h e m o t h e r a p y.D u r i n g t h e f o l l o w-u p p e r i o d,1 6 p a t i e n t s d i e d(4 MR T K,4 E E R T,8 A T R T),w h i l e 4 p a t i e n t s(2 E E R T,2 A T R T)w e r e s t i l l a l i v e a t t h e l a t e s t f o l l o w-u p(M a r c h 3 1,2 0 2 3).C o n c l u s i o n s MR T p r e d o m i n a n t l y o c c u r s i n y o u n g c h i l d r e n,w i t h r a r e c a s e s i n a d u l t s,a n d e x h i b i t s a h i g h d e g r e e o f m a l i g n a n c y.D i a g n o s i s r e l i e s o n h i s t o p a t h o l o g i c a l e x a m i n a t i o n,w i t h I N I-1 s e r v i n g a s a s e n s i t i v e a n d s p e c i f i c i mm u n o h i s t o c h e m i c a l m a r k e r.T r e a t m e n t p r i m a r i l y i n v o l v e s s u r g e r y,c h e m o t h e r a p y,a n d r a d i a t i o n t h e r a p y,b u t t h e e f f i c a c y i s l i m i t e d,r e s u l t i n g i n a s h o r t s u r v i v a l p e r i o d.【K e y w o r d s】M a l i g n a n t r h a b d o i d t u m o r;C l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s;S u r v i v a l F u n d P r o g r a m:N a t i o n a l N a t u r a l S c i e n c e F o u n d a t i o n o f C h i n a(8 1 7 7 2 8 3 0)横纹肌样瘤(m a l i g n a n t r h a b d o i d t u m o r,MR T)是一种罕见且高度恶性的肿瘤,主要发生在大脑 中枢神经系统非典型畸胎样横纹肌样瘤(a t y p i c a l t e r a t o i d r h a b d o i d t u m o r,A T R T)、肾脏 肾脏横7 3 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 3年第1 5卷第1 0期基金项目:国家自然科学基金面上项目(8 1 7 7 2 8 3 0)通信作者:晁腾飞 E-m a i l:t u r n f a c e 1 2 6.c o m论著纹肌样瘤(m a l i g n a n t r h a b d o i d t u m o r o f t h e k i d n e y,MR T K)或软组织 肾外非中枢神经系统横纹肌样瘤(e x t r a r e n a l e x t r a c r a n i a l r h a b d o i d t u m o r,E E-R T)中1。E E R T常见发生部位包括皮肤、肝脏和肺。MR T发病高峰期在14岁,成年人少见。婴儿通常患有A T R T或MR T K,或者同时患有A T-R T和肺或肝肿瘤。双侧MR T K的发生率较低,仅占MR T K病例的2%2。MR T初诊时及临床诊治过程中易发生远处转移和复发,生存期短,预后差。目前常见的治疗方法包括手术、放射治疗(简称放疗)和化学治疗(简称化疗),但整体疗效有限,远期疗效不佳3。本研究回顾性分析了单中心的2 0例MR T患者的临床资料,旨在增进对该疾病的认识。1 资料与方法1.1 临床资料 本研究通过华中科技大学同济医学院附属同济医院管理信息系统回顾性选取2 0 1 7年1月至2 0 2 3年2月收治的2 0例MR T患者,获得临床资料。该研究已获得华中科技大学同济医学院附属同济医院伦理委员会的批准,伦理批准号T J-I R B 2 0 2 3 0 7 2 2。1.2 方法 收集所有患者的一般资料(性别、年龄、临床表现、病变累及部位、临床分期、病理类型、免疫组化指标)、治疗方案(手术治疗、放疗、化疗)、疗效及随访结果。1.2.1 临床分期 MR T K分期依据美国肾母细胞瘤 研 究 协 作 组(N a t i o n a l W i l m s T u m o r S t u d y G r o u p,NWT S G)分期标准,分为期:期指肿瘤局限于肾脏并可完整切除,期指肿瘤浸润至肾外但可完全切除,期指腹部有非血源性肿瘤残留,期指肿瘤出现血道转移或远处淋巴结转移,期指双侧肾脏原发肿瘤4。A T R T分期参照C h a n g分期系统5,细分为M0(没有转移的证据),M1(显微镜下可见脑脊液中的肿瘤细胞),M2(小脑、大脑蛛网膜下腔,或第三脑室,或第四脑室明显的结节播散),M3(脊髓蛛网膜下腔明显的结节播散)和M4(神经轴外转移)。E E R T分期依据国际儿科肿瘤研究协会制定的临床分期系统6,采用肿瘤大小(T)、淋巴结受 累 情 况(N)、有 无 远 处 转 移(M)进 行分期。1.2.2 纳入标准 组织学标本通过免疫组化检测肿瘤组织中整合酶相互作用因子1(i n t e g r a s e i n-t e r a c t o r 1,I N I-1)、上皮 细 胞 膜 抗 原(e p i t h e l i a l m e m b r a n e a n t i g e n,EMA)、波形蛋白(v i m e n t i n)及角蛋白(c y t o k e r a t i n,C K)等相关指标,最终由病理科医生明确诊断为恶性横纹肌样瘤。1.3 观察指标 末次随访截至2 0 2 3年3月3 1日。总生存(o v e r a l l s u r v i v a l,O S)期的计算自确诊之日至死亡或末次随访时间。1.4 统计学方法 所有统计分析使用S P S S 2 5.0版进行。计数资料采用频数、百分比表示。用K a-p l a n-M e i e r法绘制生存曲线分析O S率。2 结果2.1 患者及治疗信息 2 0例MR T患者,其中男1 1例,女9例;发病平均年龄7.1岁。患者均经组织病理检查确诊,其中E E R T 6例、MR T K 4例、AT R T 1 0例。术后病理免疫组化提示I N I-1蛋白表达缺失1 9例,表达不明确1例;肿瘤组织中上皮细胞膜抗原(e p i t h e l i a l m e m b r a n e a n t i g e n,EMA)、波 形 蛋 白(v i m e n t i n)及 角 蛋 白(c y t o k e r a t i n,C K)阳性表达率为9 0%。2 0例MR T患者均接受手术治疗,其中因肿瘤侵犯严重仅接受活检手术1 0例,肿瘤完全切除3例,肿瘤部分切除7例。术后接受化疗9例,接受放疗5例,见表1。每次化疗前均进行心功能、血常规、血 生 化 等 安 全 性 监 测,定 期 行B超、计算 机 断 层 扫 描、磁 共 振 成 像 等 影 像 学 检查。化疗方案以环磷酰胺、异环磷酰胺、多柔比星、依托泊苷、长春地辛、顺铂、卡铂化疗药物为主。放疗根据肿瘤情况行根治性放疗和姑息性放疗。2.2 随访生存 随访期内1 6例患者死亡,其中MR T K 4例、E E R T 4例、AT R T 8例;4例患者截至目前存活,其中E E R T 2例、AT R T 2例。1 0例AT R T患者中,9例患者仅完成肿瘤活检或肿瘤部分切除术,3例患者术后未按医嘱化疗、放疗,后因肿瘤进展死亡;5例患者接受手术、化疗、放疗后疾病仍进展死亡;2例患者经过手术、化疗、放疗目前肿瘤控制良好,生存时间分别达到5个月和3 0个月。6例E E R T患者中,2例接7 4 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 3年第1 5卷第1 0期论著受活检术,2例肿瘤完整切除,2例接受肿瘤部分切除术;1例患者术后接受化疗疾病进展死亡;3例患者放弃治疗后疾病进展死亡;2例患者经过手术、化疗、放疗,目前生存时间分别达到1 8个月和2 5个月。4例MR T K患者中,1例接受活检术,3例接受肿瘤部分切除;2例患者术后接受化疗疾病进展死亡;2例患者术后未治疗疾病进展死亡(图1)。表1 患者基线情况临床特征例数(例)患者总数2 0性别 男性1 1 女性9年龄 1 8岁3病理类型 MR T K4 E E R T6 A T R T1 0K P S评分 8 0分1 6 8 01 0 0分4治疗方案 手术2 0 化疗9 放疗5病变累及部位 肾脏4 腹膜后4 颅内8 脊髓3 盆腔2 颈部2 肝脏1诊断症状 头痛3 呕吐4 发热5 腹痛6 血尿3 肢体无力4 面瘫1临床分期 期0 期1 期6 期1 3注:MR T K,肾脏横纹肌样瘤;E E R T,肾外非中枢神经系统横纹肌样瘤;A T R T,中枢神经系统非 典型畸胎样横 纹肌样瘤。K P S评分,K a r n o f s k y功能状态评分。图1 2 0例恶性横纹肌样瘤患者总生存率3 讨论MR T发病率低,本中心近6年共诊断2 0例患者,MR T K、E E R T和AT R T占比分别为2 0%、3 0%、5 0%,与S u l t a n等3相关研究报道比例有所差异,可能与地域差异、患者就医倾向性等因素有关。MR T K患者多因血尿症状就诊,AT R T患者多因头痛、呕吐症状就诊,E E R T患者多因发现软组织肿块合并压迫症状就诊,与N e m e s等7和李艳华等8的报道一致。本研究中大部分患者为婴幼儿,成年患者占比1 5%。大部分患者就诊时为期,出现远处转移,与肿瘤高度恶性及转移侵袭能力强有关,故而生存期短,预后极差。计算机断层扫描和磁共振成像是对MR T进行辅助诊断的重要方法,然而MR T在影像学上缺乏典型的特征,需根据术后病理检查确诊9。MR T具有独特的病理学特点,肿瘤细胞呈横纹肌样形态,核仁明显,含有丰富的嗜酸包涵体。在免疫组化中,I N I-1缺失是MR T的敏感性和特异性改变。MR T K、AT R T和E E R T都属于多表型肿瘤,骨骼肌标志物如D e s m i n和M y o g e n i n不表达。通常呈现C K、EMA和v i m e n t i n的阳性表达,K i 6 7增殖指数较高(通常大于5 0%)。此外,MR T K可能表达纤维连接蛋白、S-1 0 0蛋白、层粘连蛋白、溶菌 酶、神 经 元 特 异 性 烯 醇 化 酶(n e u r o n s p e c i f i c e n o l a s e,N S E)和肌红蛋白等不同的标志物;A T R T可能还表达不同程度的胶质纤维酸性蛋白、平滑肌肌动蛋白、S 1 0 0钙结合蛋白、O l i 9 2和突 触 素 等;而E E R T可 能 表 达C D 9 9、S Y N和S A L L 4等1 0。恶性横纹肌样瘤中存在S MA R C B17 5 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 3年第1 5卷第1 0期论著基因或S MA R C A4基因这两个关键基因的失活,它们是肿瘤抑制因子,参与许多基因的转录调控。研究显示,在缺乏S MA R C B1的细胞中,经常存在通过P 1 3 K/A K T信号通路和H i p p o信号通路持续活化的情况,抑制A K T活性可以抑制组织外S MA R C B1缺乏细胞的增殖并减少其迁移能力,这些信号通路有可能成为MR T治疗的潜在靶点1 1-1 2。一般情况下,MR T药物治疗包括铂类药物、环磷酰胺类、长春新碱类、甲氨蝶呤、依托泊苷和蒽环类1 3,本研究中的化疗方案与此相符。虽然最佳的“标准”疗法仍存在争议。目前欧洲横纹肌样瘤注册中心推荐对所有类型的MR T都进行联合疗法,包括手术、放疗和化疗,以及脑脊液内注射甲氨蝶呤和允许使用高剂量化疗联合干细胞移植1 4。MR T的治疗主要依赖于积极的综合治疗方法,包括最大范围的安全手术切除结合后续辅助化疗和放疗,这些治疗手段的进展提高了4年整体生存率,平均接近5 0%,但仍有很大的改进空间1 5。然而,在真实世界中,很多患儿无法实现完全切除,本研究中只有3例患者接受了根治性手术。术后的化疗和放疗可以延长生存时间,但本研究中有9例确诊为MR T的患者术后未接受放疗或化疗,最终因病情迅速恶化而死亡。MR T的预后非常差,本研究中的2 0例患者尽管采用了积极的综合治疗方法,但大部分患儿在前期治疗时就出现了肿瘤进展或在诊断后半年至1年内出现肿瘤转移复发,长期生存率非常低。本研究的不足在于它是一项单中心回顾性分析,样本 量 小,MR T K、E E R T、AT R T各 类 型横纹肌样瘤数量有限;且随访时间短,需要延长随访时间以获取更准确的生存数据。另外,各类型的MR T患者手术、化疗、放疗等治疗方案并不完全一致,在临床分析时存在一定困难。综上所述,MR T是儿童早期侵袭性较强的肿瘤之一,其临床表现和影像学特征并不具有特异性,目前仍缺乏统一的标准治疗方案。SMA R C B1基因的 突 变 或 缺 失 是MR T发 病 的 原 因,也 是MR T靶向药物研究的新方向。MR T这一类罕见肿瘤发病率低,其治疗需要未来更多中心的参与合作,建立更大的生物样本库,获得关于肿瘤更多的病理生理学特征和治疗预后信息,找到最佳治疗方法以提高患者的临床获益率和生活质量。参考文献1G E L L E R J I,R OTH J J,B I E G E L J A,e t a l.B i o l o g y a n d t r e a t m e n t o f r h a b d o i d t u m o rJ.C r i t R e v O n c o g,2 0 1 5,2 0(3-4):1 9 9-2 1 6.2I S AA C S H J R.F e t a l a n d n e o n a t a l r h a b d o i d t u m o rJ.J P e d i a t r S u r g.2 0 1 0,4 5(3):6 1 9-6 2 6.3S U L T A N I,Q A D D O UM I I,R O D R I G U E Z-G A L I N D O C,e t a l.A g e,s t a g e,a n d r a d i o t h e r a p y,b u t n o t p r i m a r y t u m o r s i t e,a f f e c t s t h e o u t c o m e o f p a t i e n t s w i t h m a l i g n a n t r h a b d o i d t u m o r sJ.P e d i a t r B l o o d C a n c e r,2 0 1 0,5 4(1):3 5-4 0.4D OME J S,C O T T ON C A,P E R LMAN E J,e t a l.T r e a t-m e n t o f a n a p l a s t i c h i s t o l o g y W i l m s t u m o r:R e s u l t s f r o m t h e f i f t h N a t i o n a l W i l m s T u m o r S t u d yJ.J C l i n O n c o l,2 0 0 6,2 4(1 5):2 3 5 2-2 3 5 8.5B A R T L E T T F,K O R TMA N N R,S A R A N F.M e d u l l o b l a s-t o m aJ.C l i n O n c o l(R C o l l R a d i o l),2 0 1 3,2 5(1):3 6-4 5.6F E R R A R I A,B R E N N A N B,C A S A N O V A M,e t a l.P e d i-a t r i c n o n-r h a b d o m y o s a r c o m a s o f t t i s s u e s a r c o m a s:S t a n d a r d o f c a r e a n d t r e a t m e n t r e c o mm e n d a t i o n s f r o m t h e E u r o p e a n P a e d i a-t r i c S o f t T i s s u e S a r c o m a S t u d y G r o u p(E p S S G)J.C a n c e r M a n a g R e s,2 0 2 2,1 4:2 8 8 5-2 9 0 2.7N EME S K,B E N S S,KA C HANOV D,e t a l.C l i n i c a l a n d g e n e t i c r i s k f a c t o r s d e f i n e t w o r i s k g r o u p s o f e x t r a c r a n i-a l m a l i g n a n t r h a b d o i d t u m o u r s(e MR T/R T K)J.E u r J C a n c e r,2 0 2 1,1 4 2:1 1 2-1 2 2.8李艳华,蒋莎义,廖雪莲,等.1 6例儿童横纹肌样瘤的临床特点及其诊治分析 J.山东医药,2 0 2 0,6 0(1 6):7 2-7 4.9C A S T R O P T,F A Z E C A S T,R I B E I R O G,e t a l.P r e n a t a l d i a g n o s i s o f r h a b d o i d t u m o r:U l t r a s o u n d,m a g n e t i c r e s o n a n c e i m a g i n g,3 D r e c o n s t r u c t i o n a n d r e v i e w o f t h e l i t e r a t u r eJ.J G y n e c o l O b s t e t H u m R e p r o d,2 0 2 2,5 1(1 0):1 0 2 4 7 9.1 0张楠,何乐健.儿童恶性横纹肌样瘤临床病理学特点 J.中国小儿血液与肿瘤杂志,2 0 1 8,2 3(3):1 1 3-1 1 7.1 1K E N N Y C,O M E A R A E,U L A S M,e t a l.G l o b a l c h r o m a-t i n c h a n g e s r e s u l t i n g f r o m s i n g l e-g e n e i n a c t i v a t i o n-t h e r o l e o f S MA R C B 1 i n m a l i g n a n t r h a b d o i d t u m o rJ.C a n c e r s(B a-s e l),2 0 2 1,1 3(1 1):2 5 6 1.1 2MA R D I N I A N K,A D A S H E K J J,B O T T A G P,e t a l.S MA R C A 4:I m p l i c a t i o n s o f a n a l t e r e d c h r o m a t i n-r e m o d e l i n g g e n e f o r c a n c e r d e v e l o p m e n t a n d t h e r a p yJ.M o l C a n c e r T-h e r,2 0 2 1,2 0(1 2):2 3 4 1-2 3 5 1.1 3G E L L E R J I.C u r r e n t s t a n d a r d s o f c a r e a n d f u t u r e d i r e c-t i o n s f o r h i g h-r i s k p e d i a t r i c r e n a l t u m o r s:A n a p l a s t i c W i l m s t u m o r a n d r h a b d o i d t u m o rJ.U r o l O n c o l,2 0 1 6,3 4(1):5 0-5 6.1 4R E D D Y A T,S T R O THE R D R,J UD K I N S A R,e t a l.E f f i c a c y o f h i g h-d o s e c h e m o t h e r a p y a n d t h r e e-d i m e n s i o n a l c o n f o r m a l r a d i a t i o n f o r a t y p i c a l t e r a t o i d/r h a b d o i d t u m o r:A r e-p o r t f r o m t h e c h i l d r e n s o n c o l o g y g r o u p t r i a l A C N S 0 3 3 3J.J C l i n O n c o l,2 0 2 0,3 8(1 1):1 1 7 5-1 1 8 5.1 5N E S V I C K C,L A F AY-C OU S I N L,R A GHUNA THAN A,e t a l.A t y p i c a l t e r a t o i d r h a b d o i d t u m o r:m o l e c u l a r i n-s i g h t s a n d t r a n s l a t i o n t o n o v e l t h e r a p e u t i c sJ.J N e u-r o o n c o l,2 0 2 0,1 5 0(1):4 7-5 6.收稿日期:2 0 2 3-0 6-0 5本文编辑:高超 潘麒羽7 6 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 3年第1 5卷第1 0期