BPD-过去和现在.doc

新生儿支气管肺发育不良——过去与现在
华中科技大学同济医学院附属医院儿科（湖北武汉 430030） 常立文

支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）又称慢性肺疾病（chronic lung disease，CLD），是早产儿、尤其是小早产儿呼吸系统常见疾病。近年来，由于早产儿存活率提高，BPD发生率也有逐年增加的趋势，并成为新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）最为棘手的问题之一，以及婴儿期慢性呼吸系统疾病的主要病因，严重影响早产儿存活率及生活质量。因此是目前国内外新生儿学科热门课题。
一.命名与定义
经典型BPD由Northway1967年首次报道[1]，其主要特点为：①均为早产儿，但胎龄和出生体重相对较大（平均胎龄34周、出生体重2.2公斤）；②原发疾病为严重呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome, RDS）；③有长期接受100%浓度氧、高气道压、无呼气末正压（PEEP）的机械通气史；④因呼吸困难、低氧、高碳酸血症持续辅助用氧超过28天；⑤病理上主要特征为肺实质慢性炎症和纤维化，磷状上皮化生、气道平滑肌过度增生；病变累及心血管系统时，血管内膜增殖、右室和肌层过度增生。
近年来，随着产前糖皮质激素和出生后外源性表面活性物质的应用，以及保护性通气策略实施，40年前描述的这种严重BPD已很少见，更为常见的是一种轻型BPD，又称为“新型BPD”[2、3]。其特点为：①患儿通常是出生体重＜1000克，胎龄＜26周的极不成熟早产儿；②出生时仅有轻度或无肺部疾病；③不需给氧或仅需低浓度氧，而在住院期间逐渐出现氧依赖；④用氧时间超过纠正胎龄36周；⑤病理上以肺泡和肺微血管发育不良为主要特征，表现为肺泡数目减少、体积增大、肺泡结构简单化，而肺泡和气道损伤较轻、弹力组织较多、纤维化较轻[8、9]。
二.病因和发病机制
BPD由多种因素引起，其本质是在遗传易感性的基础上，氧中毒、气压伤或容量伤以及感染或炎症等各种不利因素对发育不成熟的肺导致的损伤，以及损伤后肺组织异常修复[6]。其中肺发育不成熟、急性肺损伤、损伤后异常修复是引起BPD的3个关键环节。
⒈ 个体和基因易感性 研究表明[6、10-12]，BPD与人类白细胞抗原-A2（HLA- A2）、基因多态性有关。其通过影响：①肺成熟度，尤其是出生时表面活性物质的功能、含量以及肺泡的数目；②炎症反应的强度和纤维化倾向；③保护肺免受自由基损伤的抗氧化酶能力；④新生肺和血管组织成熟、形成肺泡的能力等。另外，基因编码的表面蛋白（SPs）、转化生长因子β1（TGF-β1）及血管表皮生长因子（VEGF）等与BPD发病有关。
⒉ 肺发育不成熟 人和其它哺乳动物胎肺的形态发生包括管道的分支及管腔上皮的分化大致经历5期，即胚胎期（孕第4～6周）、腺体期（第7～16周）、小管期（第17周～27周）、囊泡期（第28～35周）和肺泡期（第36周～至生后3岁）。胎龄小于28周的早产儿出生时肺刚脱离小管期进入囊泡期，肺泡需再过4～6周才能发育。由于肺发育不成熟，早产儿出生后比足月儿更多接受氧疗、暴露于机械通气、高浓度氧、炎症损伤等不利环境之中。简言之，BPD是不成熟的肺对各种致病因素所致急性肺损伤的反应。
⒊ 氧中毒 高浓度氧可引起肺水肿、炎症、纤维蛋白沉积以及肺表面活性物质活性降低等非特异性改变；同时在体内形成高活性的氧自由基，而早产儿抗氧化酶活性、维生素C、E等抗氧化剂水平低，不能及时清除肺内产生的氧自由基[13]。氧自由基是BPD发病过程中关键性的炎性介质，可干扰细胞代谢,损害细胞结构，导致肺损伤。并且早产儿对氧化应激易感，即使吸入低浓度氧也可引起严重氧化应激反应，产生肺损伤[14]。
⒋ 气压伤或容量伤 机械通气时气道压或潮气量过高可引起肺泡过度扩张，毛细血管内皮、肺泡上皮细胞及基底膜破裂等机械性损伤，导致液体渗漏至肺泡腔，触发炎症反应和前炎因子释放，气管支气管树结构破坏以及肺泡表面活性物质灭活，致使肺细支气管上皮损伤及大部分终末肺泡萎陷。并且早产儿本身肺间质和肺泡结构不成熟，肺的弹力纤维和结缔组织发育不全，气道顺应性高，峰压过高易造成肺泡破裂，气体进入肺间质，导致肺间质气肿。后者使BPD发病率增加6倍[7]。
⒌ 感染和炎性反应 宫内感染（如TORCH感染）可导致胎肺发育受阻以及触发早产。感染时产生炎性介质，引起炎性细胞在肺内聚集，活化的中性粒细胞和巨嗜细胞释放大量氧自由基，造成肺损伤[15]。早产儿出生后常暴露于机械通气、高氧、气压伤、感染中，进一步触发炎性因子瀑布反应，加重气道、肺血管及间质损伤，引起肺损伤[16,17]。因此，炎性反应是BPD发病中的关键环节。
此外, 出生后症状性动脉导管未闭，引起肺血流和肺液增加，使肺功能减低和气体交换减少；输液不当致肺间质水肿，VitA、VitE缺乏、败血症及胃食管返流等因素均增加了BPD易感性。
三.临床表现和诊断
主要见于早产儿，尤其是胎龄＜28周，出生体重＜1000克者，胎龄愈小、体重愈轻，发病率愈高。少数也可见于具有肺部疾病〔如胎粪吸入综合症〕、（如严重胎粪吸入综合症、肺发育不良合并膈疝、先天性肺炎合并肺动脉高压等）持续肺动脉高压、先天性心肺疾病、败血症、膈疝等严重疾病在出生数周内需正压通气、高浓度氧的足月儿[3、9、]。高危因素有：母亲绒毛膜炎、胎盘早剥、宫内生长迟缓、产前未用类固醇激素、或用消炎痛史，男性、低Apgar评分、严重RDS、感染等。临床表现无特异性，早期与原发疾病难以区别，在机械通气过程中出现呼吸机依赖或停氧困难超过10～14天，提示可能已发生肺损伤。小早产儿早期仅有轻度或无呼吸系统疾病，仅需低浓度氧或无需用氧，而在生后数天、或数周后逐渐出现进行性呼吸困难、紫绀、三凹症、肺部干湿罗音、呼吸功能不全症状和体征以及氧依赖。病程通常数月甚至数年之久。大部分病例经过不同时期后可逐渐撤机或停氧；病程中常因反复继发性呼吸道感染或症状性PDA致心衰而使病情加重甚至死亡。严重肺损伤者由于进行性呼吸衰竭、肺动脉高压而死亡。由于慢性由于慢性缺氧、能量消耗增加，患儿常营养不良。
经典BPD胸部X线主要表现为肺充气过度、肺不张、囊泡形成及间质气肿影，严重病例伴肺动脉高压患者可显示肺动脉干影。Northway根据BPD的病理过程将胸部X线分4期，即Ⅰ期〔1～3d〕：双肺野呈磨玻璃状改变；Ⅱ期〔4～10d〕：双肺完全不透明；Ⅲ期〔11～30d〕：进入慢性期，双肺野密度不均，可见线条状或斑片状阴影间伴充气的透亮小囊腔；Ⅳ期〔1个月后〕：双肺野透亮区扩大呈囊泡状，伴两肺结构紊乱、有散在条状、或斑片影以及充气过度和肺不张。
“新型BPD”Ｘ线改变不象上述典型，特征性不强，仅表现为肺过度充气和肺纹理轮廓模糊，偶见小泡状影；轻型病变Ｘ线常无明显改变，或仅见磨玻璃状改变。
由于CT分辨率高，对于“新型BPD”或胸片改变不典型者可采用＜3mm薄层扫描，以提高图像分辨率，发现早期或各种间质性病变，在诊断BPD中具有重要价值[18-20]。CT主要特征为：双肺野呈磨玻璃状改变、多灶充气过度，如小囊状影（薄壁）或网格状影（壁厚），纹理增粗、紊乱，条状密度增高影和胸膜增厚等。病变多发生在两下肺，常呈对称性。
2000年6月由美国国家儿童保健和人类发展研究院 (NICHD)、国家心脏、肺和血液研究院及少见疾病委员会共同举办的BPD研讨会上[8、9]，制定了BPD新定义，并根据病情的严重性进行分度。根据最新定义，BPD是指任何氧依赖（＞21%）超过28天的新生儿，如胎龄＜32周，根据校正胎龄36周或出院时需FiO2分为：①轻度：FiO2＜30%；②中度：FiO2＞30%；③重度：需机械通气。如胎龄≥32周，根据生后56天或出院时需FiO2分为上述轻、中、重度。肺部X表现不应作为疾病严重性的评估依据（见表）。
表 诊断标准和分度
诊断：新生儿用氧 出生胎龄
至少28天 ＜ 32周 ≥ 32 周
分度：评估时间 校正胎龄36周 生后56天
或出院回家
轻度 BPD 未用氧
中度 BPD 需FiO2 ＜0.30
重度 BPD 需FiO2 ≥0.30
和/或CPAP或机械通气

四. 治疗
1．营养支持
⑴能量及蛋白质 提供充足的热卡和蛋白质，以利于增加机体抗感染、氧中毒能力以及正常肺组织生长、成熟和修复。热卡140～160Kcal/kg.d，进食不足者加用静脉营养。长链多不饱和脂肪酸可减轻肺炎性损伤；谷氨酰胺是肺细胞能量的主要来源，均应补充。
⑵维生素 维生素A可促进肺泡上皮细胞增殖,调节肺胶原含量，促进胎肺成熟，维持呼吸道上皮的完整性，逆转高氧等病理因素对肺发育进程的干扰，因此可能降低BPD发生率[3、8、21]。剂量为5000IU，每周3次，连续4周，
⑶ BPC患儿常合并贫血，可输血和应用重组人类红细胞生成素，以维持相对正常的血红蛋白水平。
2. 限制液体
尽管生后第1周限制液体并未减少BPD发生率，但BPD患儿肺液体平衡异常[3、8、22]，对液体耐受性差，即使摄入正常量的液体也可导致肺间质和肺泡水肿，肺功能恶化，因此应严格控制液体量和钠摄入。小早产儿常有轻度低钠血症且可耐受，不需处理，当血清钠 ≤125 mEq/L时，除限制液体摄入外，可适当补充钠盐。出现下列情况可短期使用利尿剂：①生后1周出现呼吸机依赖、有早期BPD表现；②病程中因输入液量过多致病情突然恶化；③治疗无改善；④需增加热量、加大输液量时。首选速尿，可迅速控制肺水肿、改善肺顺应性、减低气道阻力，改善肺功能。每周2～3天，直至能够停氧。用药过程中须注意该药的副作用，如电解质紊乱、骨质疏松、肾钙化等。不主张长期应用。也可双氢克尿噻和安体舒通联合应用，以减少药物副作用。
3. 氧疗法
⑴氧疗时氧浓度应控制在最低限度，维持组织可耐受的最低PaO2(＞50～55mmHg)和最高PaCO2(50～60 mmHg)，但需进一步探讨高碳酸血症可能对早产儿中枢神经系统的损伤。氧疗过程中应监测血气，并作适当的调整。校正胎龄36周后，SaO2应维持在＞95%，以预防肺动脉高压和肺心病。
⑵ 气管插管、机械通气可作为单一的、最重要的致BPD危险因素。因此应采取各种措施，尽量减少插管机会。机械通气时尽可能采取低气道压、短吸气时间（0.3~0.5秒）、低潮气量（4~6ml／kg）、改进的PEEP。
⑶尽可能早期应用鼻塞持续气道正压给氧（nCPAP），减少机械通气的应用。压力2~6cmH2O，流量3~5L/min，并应装有空气、氧气混合器的装置，以便调整氧浓度，避免纯氧吸入。
⑷高频震荡通气(HFOV)和高频喷射通气（HFJV）优点为潮气量小、低通气压,不易产生气压伤,对血流动力学影响小,在常频通气不能改善氧合者可选用。但目前尚无确凿的临床研究证明HFOV可减少BPD发生率和改善长期预后。
4. 肾上腺糖皮质激素
由于炎性损伤是发生BPD的关键环节，肾上腺糖皮质激素具有抑制炎症反应，减轻支气管痉挛及肺水肿和肺纤维化，促进肺抗氧化酶及表面活性物质的生成,改善维生素A状态及肺功能,有助于撤离呼吸机，减少BPD发生率，因此已广泛用于预防和治疗BPD。但近年来大量临床观察发现[6、23-26]，皮质激素增加死亡率、抑制头围生长、神经系统发育以及肺组织成熟，尤其早期（生后96小时内）或早中期（生后7～14天）应用或大剂量应用时，可引起婴儿神经系统发育迟缓和脑瘫。该药还可引起高血糖、高血压、感染，消化道溃疡、生长抑制和心脏肥大等不良影响。因此，对于极低出生体重儿生后使用地塞米松应采取谨慎态度，不应常规作为预防或治疗BPD药物，只有危及生命时才应考虑使用该药，并提出以下应用原则：①仅作为神经系统发育随机对照研究一部分时应用；②仅在病情严重等特殊的临床情况下应用：吸入FiO2＞0.5，平均气道压（MAP）＞12～14cmH2O；机械通气持续已超过7天以上；反复肺水肿、利尿剂无效；出现支气管高反应症状，如喘鸣等。③出生1周后应用；④应正式告知家长可能出现的近期或远期副作用。⑤用药时间尽可能短：剂量按0.15～0.25mg／kg.d，每12小时1次，递减，连续用3～5天，静脉或口服给药。目前尚无证据证实雾化吸入糖皮质激素在预防或治疗BPD中的疗效。
5.外源性表面活性物质
外源性表面活性物质可促进肺泡恢复正常，改善肺功能，稳定终末气道，减少肺不张发生率，缩短机械通气时间，因此减少BPD严重性和死亡率，但不能降低其发生率。
6.支气管扩张剂
吸氧、维持正常的氧分压可减轻支气管痉挛。β-肾上腺素受体激动剂雾化吸入（如喘息定）可降低气道阻力，改善通气，但其作用时间短，且可引起心动过速、高血压、甚至心律紊乱等心血管的副作用。氨茶碱可降低气道阻力、刺激呼吸、利尿、增进呼吸肌收缩及改善肺顺应性，剂量为每次2mg／kg，每12小时一次。
⒎控制感染
由于病程中继发细菌、病毒或真菌感染是诱发病情加重而危及生命的常见原因，因此应密切观察有无合并感染。可行血、痰培养，机械通气患儿可行支气管肺泡灌洗液培养，以确定病原体，选择有效的抗生素治疗。加强消毒隔离制度，避免医源性感染。
⒏人类重组抗氧化酶
目前试用于临床的人类重组抗氧化酶—超氧化物歧化酶（rhCuZn）是一有前景的预防BPD药物[9]。该药可减轻高浓度氧及机械通气引起的炎性反应和严重肺损伤。对于有可能发生BPD的小早产儿 出生时预防性气管内滴入rhCuZn，可增加抗氧化防御能力，预防氧化应激反应导致的长期肺损伤。

  曾凌空提供的BPD治疗方法：1，限制液体量，高蛋白高锌营养.2激素仅用于重症急性期，因为会减缓脑及机体发育  3 vitA5000IU im 3次/周，用4周共12次，早产儿都用，第1周开始。
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