2例抗结核药物致重度血小板减少患者的临床救治分析与相关文献复习.pdf

【作者简介】*1朱明（1973），男，硕士，副主任医师【通信作者】*2裴异（1975），女，硕士，主任医师【电子邮箱】DOI:10.13493/j.issn.1672-7878.2023.10-00162 例抗结核药物致重度血小板减少患者的临床救治分析与相关文献复习朱 明*1，施 利，高 智，裴 异*2南华大学附属长沙中心医院，长 沙 410004【摘要】抗结核药物对结核病的防治至关重要，但抗结核治疗用药较为复杂，因而药物不良反应时有发生。然而，药物不良反应不仅影响患者的抗结核治疗，重者甚至危及患者生命。本文报告了 2 例抗结核药物所致重度血小板减少患者的临床救治过程，并对国内外相关文献进行了复习，对其中患者的临床特征、救治方法和预后情况进行了详细分析，以期为类似情况的预防和处置提供参考。【关键词】抗结核药物；血小板减少；药物不良反应；文献复习【中图分类号】R 978.3；R 181.3+5【文献标志码】A【文章编号】1672-7878（2023）10-1089-05Clinical Treatment Analysis and Related Literature Review of Two Patients withSevere Thrombocytopenia Caused by Anti-tuberculosis DrugsZHU Ming*1,SHI Li,GAO Zhi,PEI Yi*2Changsha Central Hospital,University of South China,Changsha 410004,ChinaABSTRACTAnti-tuberculosis drugs are essential for prevention and treatment of tuberculosis,but medication iscomplex in anti-tuberculosis treatment,resulting in adverse drug reactions from time to time.However,adverse drugreactions are not only disturb the anti-tuberculosis treatment for patients,but may even endanger their lives in severe cases.This article reports the clinical treatment process of two patients with severe thrombocytopenia caused by anti-tuberculosisdrugs,and reviews relevant literature at home and abroad,making a detailed analysis of clinical characteristics,treatmentmethods,and prognosis of the patients,so as to provide reference for the prevention and treatment in similar situations.KEY WORDSanti-tuberculosis drugs;thrombocytopenia;adverse drug reactions;literature reviewAnti Infect Pharm,2023,20(10):1089-1093抗结核药物是临床治疗、控制结核病的关键，患者在用药治疗过程中，可能发生药物不良反应，轻中度药物不良反应可影响患者治疗疗程，重度不良反应可影响其预后，增加其经济负担甚至威胁其生命安全。治疗结核的一线药物包括异烟肼（isoniazid，H）、利福平（rifampin，R）、利福喷丁（rifapentine，RFT）、乙胺丁醇（ethambutol，E）、吡嗪酰胺（pyrazinamide，Z）等，临床常见的不良反应有胃肠道反应、药物性肝炎、药物性皮炎（药疹）、高尿酸血症、关节疼痛、神经系统损害（抽搐、抑郁、视神经炎和周围神经炎等）、造血系统损害（白细胞计数减少、血小板减少和贫血等）、药物性肾病等，其中严重造血系统损害在临床较为少见。笔者分析了 2 例肺结核患者抗结核治疗过程中并发严重血小板减少并成功救治的病例，并进行了文献复习。1病例资料1.1病例 11.1.1一般情况患者，女，47 岁，因“咳嗽、痰血、发热 4 d”于 2013 年 10 月 18 日第一次入院，查结核菌素纯蛋白衍化物（purified protein derivative，PPD）皮试和结核斑点试验，均为阳性，胸部高分辨CT 提示空洞性肺结核。诊断为“肺结核初治”，遂予HRZE 抗结核，辅以止血等治疗，3 d 后症状好转。2013 年 10 月 27 日，患者再次出现发热，伴全身躯干、皮肤斑丘疹。2013 年 10 月 29 日，血常规示白细胞（whiteblood cell，WBC）计数 2.55109/L，余无异常。考虑抗结核药物过敏，停用所有可疑药物，予抗过敏治疗后皮疹好转出院，出院 1 个月后皮疹完全消退。抗 感 染 药 学Anti Infect Pharm 2023 October;20(10)朱 明，等.2 例抗结核药物致重度血小板减少患者的临床救治分析与相关文献复习10892013 年 11 月 11 日，痰分枝杆菌培养（），药敏全敏感。2013 年 12 月 12 日，患者再次入院试药。否认血液系统病史，无药物和食物过敏史。查体无特殊。1.1.2诊疗情况患者入院的血常规结果示 WBC计 数 4.85109/L，红 细 胞 4.121012/L，血 红 蛋 白118.1 g/L，血小板计数 169109/L，肝肾功能正常。2013 年 12 月 16 日予试用 H，3 d 后出现胸闷、气促、耳鸣、头痛、头昏、精神差，皮肤散在瘀斑，立即停用 H，肝功能检查示谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）23.8 U/L，谷 草 转 氨 酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）49.10 U/L，总胆红素（total bilirubin，TBIL）52.56 mol，直接胆红素（direct bilirubin，DBIL）15.56 mol，间接胆红素（indirect bilirubin，IBIL）37 mol；血常规 WBC计数 4.65109/L，红细胞 2.6771012/L，血红蛋白75.6 g/L，血小板计数 8109/L，头部和内耳 CT、头部 MRI 平扫脑功能成像未见异常。予氨肽素（口服）、白介素-11（皮下注射）升血小板，氨甲环酸（静脉滴注）、白眉蛇毒血凝酶（静脉滴注）预防出血，同时予静脉滴注血小板、免疫球蛋白（20 g/日）、甲泼尼龙（80 mg/日）。2013 年 12 月 17 日，血小板计数 15109/L，血红蛋白 61.5 g/L，静脉滴注洗涤红细胞 3.5 U 治疗。骨髓穿刺细胞学示：骨髓增生活跃，红系比例增高，产板巨核比例减低，外周血可见少许幼红细胞。2013 年 12 月 25 日，患者大便后出现呼之不应，浅昏迷，复查头部 CT 回报患者头部未见明显异常，此时血小板计数为13109/L。予甲泼尼龙（0.5 g）冲击治疗，继续予静脉滴注免疫球蛋白、血小板、红细胞。患者精神食纳、头痛好转，血小板计数逐步上升至 111109/L，将激素剂量逐步减少，6 d 后停用。停用激素 2 d 后复查血常规，结果示血小板计数正常，停用 4 d 后再复查血常规，结果示 WBC计数 3.82109/L，血小板计数 17109/L。再次予甲泼尼龙（80 mg，静脉滴注），持续治疗 6 d 后血小板计数逐渐上升至正常，改用醋酸泼尼松片口服维持治疗，逐步减量，3 个月后停药，血小板计数未再下降。出院后患者拒绝再次试用抗结核药物，随访8 年，其肺部病灶稳定。1.2病例 21.2.1一般资料患者，男，19 岁，因“咳嗽咳痰腹痛腹胀 2 个月，发热、腹泻 1 个月”于 2017 年 10 月7 日入院。否认血液系统疾病和食物药物过敏史。查体示：体温 37.3，脉搏 98 次/min，呼吸频率21 次/min，血压 125/77 mmHg（1 mmHg0.133 kPa），慢性病容，营养不良，神清，颈软，胸廓无畸形，双肺无啰音，心律齐，腹部膨隆，柔韧感，全腹部轻压痛，无反跳痛，肝肾区无叩痛，双下肢不肿。1.2.2诊疗情况入院后查血常规示 WBC 计数7.48109/L，血红蛋白 73 g/L，血小板计数 227109/L；血沉 82 mm/h，白蛋白 22.7 g/L，电解质低钠低氯血症，尿素氮 30.62 mmol/L，肌酐 567.4 mol/L，尿酸686.3 mol/L；狼疮全套正常，抗中性粒细胞胞浆抗体正常，甲状腺功能、输血前四项正常。尿常规尿糖（），尿潜血（）；痰抗酸染色阳性，痰分枝杆菌快培阳性。胸腹部 CT 示：双肺继发性肺结核并肺尖多发空洞形成，纵膈淋巴结肿大，右侧胸膜增厚，双侧胸腔积液，结核性腹膜炎，腹水。头部全脊髓 MRI 示：增强后外侧颞池旁见环形强化灶，脊髓磁共振正常。诊断：继发性肺结核空洞型，右上中 0左上中涂（）培（）初治，结核性胸膜炎，腹膜炎，不完全性肠梗阻，结核性脑膜炎、肾功能不全，中度贫血。入院后予 HRZE 抗结核治疗。2017 年 10 月 12 日，患者复查血常规示血红蛋白 85 g/L，血小板计数 129109/L。2017 年 10 月 22 日，复查血常规示血红蛋白55 g/L，予静脉滴注红细胞治疗。2017 年 11 月 28 日，血小板计数开始下降，复查血常规示血小板计数 50109/L，肝肾功能正常，停用异烟肼、利福平，予升血小板治疗。12 月 2 日，血小板计数继续下降至 29109/L，血红蛋白 70 g/L，并出现鼻腔、口腔黏膜和牙龈出血。停用所用可疑药物，予免疫球蛋白（15 g，患者体质量约 35 kg），同时静脉滴注洗涤红细胞（1.5 U），患者的血红蛋白、血小板水平逐步恢复正常。待患者血小板计数恢复正常，血红蛋白恢复至 80 g/L，逐步予试用 Z、E、莫西沙星（moxifloxacin，Mfx）、H。2017 年 12 月 26 日，患者复查血常规，结果示指标均正常，肾功能肌酐 132.2 mol/L，提示肾功能再次损害。停用可疑抗结核药物后予免疫球蛋白联合泼尼松治疗，待肾功能恢复后逐步试用 Z、Mfx、H、对氨基水杨酸，患者未发生不良反应。2018 年 3 月 22 日，停用泼尼松。2018 年 4 月 28 日，复查血常规、肾功能，指标均正常。2019 年 8 月患者症状好转完成疗程治愈停药，目前身体状况良好。ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 October;20(10)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-8780630710902分析与讨论复习抗结核药物与血小板严重减少密切相关的文献，筛选出 56 篇1-56，分析如下。（1）临床表现。61 例患者中使用导致血小板减少的抗结核药物主要为利福霉素类，包括利福平47 例、利福喷丁 6 例、利福布汀 1 例，共 54 例，占88.52%；其次为异烟肼 6 例，占 9.84%；左氧氟沙星1 例，占 1.64%。服药后出现血小板减少的时间最短为 1 d，最长为 210 d，其中超过 1 月者占 24.59%（15/61）；症状、体征主要为皮下出血(包括皮下瘀斑、皮下出血点、皮肤紫癜)45例、口腔出血（包括牙龈出血、口腔血疱）19 例、鼻腔出血 15 例、消化道出血（包括呕血和黑便，血便，腹腔内出血）11 例、肺出血11 例，较少见的为脑出血(包括硬膜下出血、蛛网膜下腔出血和脑实质出血）3 例、泌尿系出血 2 例、结膜下出血 2 例、阴道出血 1 例，无临床表现者 4 例。（2）临床处置。考虑药物所致血小板减少后，均停用可疑药物，除 7 例患者仅予口服或皮下注射升血小板药物外，大部分患者还同时单用或联用免疫球蛋白（13 例，占 21.31%）、静脉滴注血小板（47 例，占 77.05%）、血浆置换、使用糖皮质激素（34 例，占 55.74%）。其中单用激素治疗 4 例，激素联合免疫球蛋白治疗 3 例，激素联合免疫球蛋白和血小板治疗 5 例，免疫球蛋白联合血小板治疗 5 例，血小板治疗 15 例，激素联合血小板 22 例。61 例患者中有 1 例采用激素冲击疗法，1 例使用血浆置换治疗。（3）治疗结局。61 例患者中死亡 2 例（占3.28%），其他 59 例患者经处理均预后良好（占96.72%）；血小板水平恢复时间最短为 2 d，最长为37 d。59 例患者中，仅使用以上 1 种治疗方法的26 例，联合使用 2 种及以上药物治疗的 33 例。2 例死亡病例中，1 例患者为 42 岁男性，使用 HRZE 6 d后出现皮疹伴瘙痒、肝功能异常和血小板水平正常，停抗结核药物后症状好转；6 d 后逐步试药 H、E无不良反应；9 d 后试药 R，患者当日血小板计数即降至 5109/L，立即停 R，予静脉滴注血小板、激素治疗，患者出现脑出血，20 d 后死亡2。另一死亡患者为 82 岁男性，予 HR 治疗 50 d 后出现咯血、皮疹，血小板计数降至 3109/L，予静脉滴注血小板和甲泼尼龙（1 mg/kg），治疗无效，15 d 后呼吸衰竭死亡44，以上 2 例患者均为极重度血小板减少，使用激素和血小板治疗后未恢复，未联合使用免疫球蛋白。研究表明，抗结核药物的不良反应总发生率约12.62%36.01%，肝损发生率为 11.9%26.67%，发生血液系统损害相对较少，为 3.14%5.21%57-58。血液系统损害主要临床表现为三系减少、溶血、骨髓抑制等，重度血小板减少在临床较为少见。根据 参照中国成人血小板减少症急诊管理专家共识59，上述2 例结核患者在抗结核治疗过程中均发生贫血和重度血小板减少（重度血小板减少，即血小板计数30109/L），临床特征与文献报道基本一致。第 1 例患者在第一次使用 HRZE 抗结核治疗后出现皮疹，1 个月后皮疹好转，试用 H 3 d 后出现重度血小板减少，临床表现为皮疹和瘀斑、神经系统症状、肝功能损害，立即停用 H，予静脉滴注常规剂量糖皮质激素联合免疫球蛋白、血小板等治疗，患者的病情改善不明显，临床怀疑其为血栓性血小板减少性紫癜，采用大剂量甲泼尼龙治疗后症状好转。有文献报道，药物继发性免疫介导的血栓性血小板减少紫癜常需要采用大剂量激素冲击甚至血浆置换治疗60，本例患者采用大剂量激素冲击治疗后的效果较为明显。因未完善 ADAMTS13 活性及其抑制物检查，故无法完全确定是否为药物继发性免疫介导的血栓性血小板减少紫癜，此值得临床医师重视。第 2 例患者采用 HRZE治疗 52 d 后继发重度血小板减少、贫血，并发鼻腔出血、口腔黏膜和牙龈出血，停用所有抗结核药物，予静脉滴注免疫球蛋白、血小板和对症支持治疗后好转，其后未再试用 R，使用 Z、E、Mfx、H，未再发生血小板减少，贫血得到逐步纠正，考虑 R 诱导重度血小板减少。药物性血小板减少的发生机制主要为骨髓抑制、免疫介导或直接血小板破坏，免疫介导为主要因素，既往有人统计发生血小板减少的抗结核药物主要为 R、H61。抗结核药物作为半抗原与血浆中大分子蛋白质结合形成完全抗原，刺激机体产生抗体，药物再次与其结合形成复合物，附着在血细胞表面加速其破坏从而发生血细胞减少。文献的61 例患者用药中，引发重度血小板减少的抗结核药物亦以 R 多见，其次为 H，出现血小板下降的中位数时间为 9 d，血小板恢复的中位时间为 7 d，与其他药物基本一致62。文献的 61 例患者中，服用药物后发生血小板减少时间超过 1 月者占 24.59%，病例 2 发生血小板减少亦超过 1 月，结核病患者在使用抗结核药物特别是含利福霉素药物过程中，对于发生血液系统不良反应特别是血小板减少者要注意及早识别其是否与利福霉素类有关。孙平等63研究发现，糖皮质激素、免疫球蛋白均可减缓血小板清除过程，糖皮质激素起效有延迟，ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 October;20(10)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-87806307109172 h 达高峰，而免疫球蛋白可立即起效，二药联用能更有效地延缓血小板的清除过程，起协同作用。结核病为慢性传染性疾病，通常患者免疫功能异常，使用糖皮质激素有发生结核扩散的风险，临床大多在采取强有力的抗结核治疗基础上治疗合并结核性脑膜炎、结核性心包炎、大量胸腔积液等。国内最新文献64推荐糖皮质激素亦可用于抗结核药物的过敏反应治疗中，一般使用中等量激素，病情严重时可予地塞米松（20 mg）连续使用 35 d，可在24 周内减量至停药。免疫球蛋白除可减慢血小板清除速度外，还能把免疫球蛋白内含有的大量抗体输给受者，使之从低或无免疫状态很快达到暂时免疫保护状态，可直接中和毒素，杀死细菌和病毒，防止重度药物不良反应后结核病情进展，增强机体免疫、防御继发感染，提高机体存活率65。统计文献报道得出，抗结核药物性重度血小板减少中糖皮质激素使用率达 55.74%（34/61），提示抗结核药物致重度血小板减少时使用激素已成为重要治疗方法，但是同时使用激素联合免疫球蛋白的仅 8 例，且复习文献发现死亡的 2 例患者的治疗方法中均未使用免疫球蛋白，值得临床医生重视。本病例1 患者为活动性肺结核，考虑抗结核药物副作用大，患者后期拒绝服用任何抗结核药物，但随访 8 年结核病灶稳定，痰菌持续阴性，可能与患者在使用糖皮质激素同时使用了免疫球蛋白有关。病例 2 患者使用抗结核药物 52 d 后出现血液系统不良反应，考虑与抗结核药物有关，予停药，使用免疫球蛋白，患者的恢复亦比较理想，其后再次出现肾功能异常，考虑药物性间质性肾炎，再次使用免疫球蛋白联合糖皮质激素治疗，最终顺利完成抗结核药物疗程并停药。综上，抗结核药物作为结核病治疗的有效武器历史悠久，其所致血液系统损害相对较少，当发生重度血小板减少时，正确识别其不良反应的临床特征，及时施行临床处置，大多预后较好。糖皮质激素、免疫球蛋白可能对重症病例有作用。当然，上述病例毕竟较少，未做进一步统计学分析，需要临床继续进行大样本总结分析，从而获得更多的临床证据。参考文献1 任晓蕾，崔璐璐，张海英.1 例利福平致血小板减少的分析J.临床药物治疗杂志，2012，10（3）：61-62.2 卢志军，杨瑾.1 例利福平致严重血小板减少并脑出血死亡的分析J.今日药学，2019，29（5）：350-352.3 陈裕华.3 例利福平致血小板减少性紫癜临床特点及诊治分析J.临床医学工程，2011，18（10）：1642-1643.4 洪柱河，吴琼钗.服用抗结核药致急性血小板减少性紫癜1 例J.中国实用乡村医生杂志，2006，13（9）：60.5 赵悠.服用抗结核药致血小板减少性紫癜J.内蒙古中医药，2011，30（20）：99.6 韦顺江，颜发顺，周秀良.抗结核药致血小板减少 2 例J.临床医药文献电子杂志，2015，2（23）：4928.7 高炳华，陈金华.雷米封致血小板减少性紫癜 1 例J.张家口医学院学报，2000，3（4）：111.8 吴欣俐，张云玲，贺思勋，等.利福霉素类药物致血小板减少性紫癜一例J.中国防痨杂志，2016，38（9）：786-788.9 王义长.利福喷丁引起血小板减少性紫癜 1 例J.中国中医药咨讯，2010（36）：353.10 刘涛，雷仿玉，陈小燕.利福喷丁致白细胞、血小板减少 2例J.西北药学杂志，2001，16（1）：41.11 刘正久，熊利.利福喷丁致血小板减少性紫癜 1 例J.检验医学与临床，2008，5（1）：50-51.12 毋永锋，张熙祎，张锦博，等.利福喷丁致严重血小板减少1 例J.临床肺科杂志，2012，17（12）：2320.13 杨文，张大地，周少坤.利福喷丁致严重血小板减少性紫癜 1 例J.临床荟萃，2003，18（18）：1076.14 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