药学专业毕业设计.doc

标题
醇提-碱溶酸沉法制备橙皮苷的生产工艺设计
第一部分 查阅文献资料、收集产品信息（30%）
1 陈皮的来源
陈皮芸香科植物橘及其栽培变种的成熟果皮
2 陈皮的化学成分
2.1 挥发油多由单萜、倍半萜等萜类组成，以柠檬烯为主要成分，其它还有松油烯、月桂烯、松油醇、蒎烯、蒎烯、异松油烯、芳樟醇、侧柏烯、合金欢烯等。
2.2 类黄酮主要类型有黄酮、黄酮醇、黄烷酮、原花色素等。橙皮苷、新橙皮苷、柚皮苷属于黄烷酮，为类黄酮糖苷，在陈皮、青皮、枳壳、枳实等柑橘类植物果皮中含量最高。橘皮中还含有微量的特殊黄酮类物质多甲氧基黄酮，为橘类所特有而其他蔬菜水果中至今尚未发现。FMS属于低极性的脂溶性物质，难溶于水，易溶于热乙醇、醋酸乙酯、乙醚、石油醚等有机溶剂。
2.3其它成分橘皮中还包括少量生物碱、类胡萝卜素、维生素C以及微量元素等。橙皮富含不溶性的纤维成分，其主要由果胶物质、纤维素以及富含果胶多糖的不溶性膳食纤维组成，
3 陈皮的药理作用
3.1升压作用
陈皮水溶性生物碱对大鼠有明显的升压作用,且在一定剂量范围内量- 效、时- 效呈线性相关,具有作用时间短、消除快的特点 。陈皮注射剂给猫静脉注射后, 可迅速、显著改善猫的血液动力学参数, 主要表现为血压迅速上升, 且脉压差增加, 心输出量增加, 左室内压及其最大上升速度均明显上升, 而左室舒张末期压有明显下降, 血管总外周阻力在给药后1~ 2min上升, 5min后则有明显下降。
陈皮能显著降低血脂, 显著减轻肝细胞的脂化程度, 有明显的降脂、预防动脉硬化及抗血液高凝状态作用, 药效优于安妥明。降脂机理为抑制胆汁酸重吸收, 阻断胆汁酸的肝肠循环, 促进体内胆固醇大量转化为胆汁酸; 直接干扰脂肪和胆固醇的吸收; 抑制胰脂酶活动, 增加三酰甘油从粪便中排出, 从而降低血浆中三酰甘油水平 。
3.2抗血小板聚集作用
吉中强等观察11种调脂中药材对大白鼠血小板聚集、红细胞聚集及变形的影响, 研究结果显示, 包括陈皮在内的11 种调脂中药均能抑制大鼠血小板聚集, 并具有降低血红细胞聚集作用。陈皮在体外具有抗人血小板聚集作用, 其作用与阿司匹林相当。
3.3 抗氧化、抗衰老
大量的研究表明, 陈皮提取物有明显的清除自由基、羟自由基和抗脂质过氧化作用,对自由基引起的细胞膜氧化损伤有保护作用 , 并能抗衰老、增强生命活力。苏丹等 研究发现, 陈皮不但能延长果蝇的平均寿命, 还能延长果蝇最高寿命,且对雌蝇的延寿作用优于人参皂苷。
3.4 强心、抗休克作用
以陈皮中的微量元素硒给豚鼠心室灌流, 可使心肌动作电位幅度明显延长,还可拮抗F-灌流引起心肌细胞膜电位降低, 兴奋性降低, 复极时间缩短等生理异常现象 。
3.5 抗过敏作用
陈皮可迅速解除卵白蛋白引起的兔离体回肠过敏性收缩; 其水提物 和挥发油可显著抑制致敏家兔肺组织释放SRS- A, 陈皮抗过敏机制可能是抑制过敏介质释放的某个环节或直接对抗过敏介质 。
3.6 抗肿瘤作用
陈皮提取物对小鼠移植性肉瘤和肝瘤具有明显的抑制作用 ，对艾氏腹水癌的延长生命作用无显著性差异，对癌细胞增殖周期S期细胞作用不大, 具有促使癌细胞凋亡的作用, 抗肿瘤作用的有效成分为甲氧基黄酮。
3.7 抗紫外线辐射
橙皮苷能防止紫外线引起皮肤细胞脂质过氧化而导致的红斑和皮肤癌, 它是防晒化妆品的天然原料。
3.8 祛痰平喘作用
陈皮挥发油能松弛豚鼠离体支气管平滑肌,其水提物和挥发油均能阻断氯化乙酰胆碱、磷酸组胺引起的支气管平滑肌收缩痉挛。具有平喘、镇咳和抗变应性炎症的作用 。
3.9 神经、内分泌系统作用
橙皮苷可抑制蛋白非酶糖基化, 明显减轻糖尿病肾小球系膜增生和基底膜增厚现象, 改善运动神经传导速度, 减轻神经脱髓鞘等病理改变,在预防糖尿病肾脏和神经系统并发症方面, 具有阳性药物氨基胍相似的作用 。橙皮苷还能调节雌激素水平, 用于因雌激素不平衡引起的疼痛、炎症和肿胀 。
3.10 消化系统作用
陈皮水煎液对唾液淀粉酶活性有明显的促进作用, 这是陈皮理气健脾作用的实验依据 。陈皮水煎剂对胃复安所致的胃排空具有加强作用,促进肠胃的排空可能与胆碱能M 受体有关 。
参考文献
[1] Flynn EH.Cephalosporins and penicillins.Chemistry and Biology，1972，NewYork：183
[2] 刘裕昆.头孢菌素族抗生素.新医学，1982，13(12)：635~638
[3] 磺胺、抗菌素性能疗效调查组.先锋霉素.中国学术杂志电子出版社，2009：21~25

依据

得分

评分教师

第二部分 实际操作考核（40%）

1、小试工艺筛选验证
实验操作步骤
数据处理
1、 陈皮预处理，干燥的陈皮粉碎至1~2mm
2、 称取30g，加入0.002moI/L的稀盐酸，在室温下搅拌30分钟，重复用0.002moI/L洗涤两次。

3、 挥干后，置于20倍量的去离子水中，用盐酸调节PH值为2，在85~90℃提取1小时，过滤，滤渣作为提取橙皮苷所用
4、 提取：滤渣烘干，用10倍量在90%乙醇回流提取2小时，过滤，除去滤渣，滤液回收乙醇
5、 酸沉淀：上述浓缩加盐酸调节pH值至4，静置过夜，离心分离得到粗橙皮苷
6、 精制陈皮苷：取粗品加入乙醇和0.1%氢氧化钠使其完全溶解，过滤，滤液中加入盐酸调节PH值至4，在静置过夜，过滤得白色晶体，烘干，即得静置橙皮苷

配了250ml的稀盐酸C1*V1=C2*V2=0.002moI/L*250ml÷12moI/L=0.04
用了150ml在室温下搅拌了30分钟，分别用了50ml的稀盐酸来洗涤

加入600ml的蒸馏水
滤渣：10.9g
滤液：500ml

加入乙醇：300ml
滤渣：10.9g 滤液：200ml

滤液:15ml
橙皮苷粗品：9.8g

加了200ml乙醇和氢氧化钠
后加盐酸和氢氧化钠调节pH值，加了300ml
最后的精品橙皮苷：3.5g

2、模拟药厂设计
2.1前处理
2.1.1常剥成数瓣，基部相连，有的呈不规则的片状，厚1~4mm。外表面橙红色或红棕色，有细皱纹及凹下的点状油室；内表面浅黄白色，粗糙，附黄白色或黄棕色筋络状维管束。质稍硬而脆。气香，味辛、苦。广陈皮：常3瓣相连，形状整齐，厚度均匀，约lmm。点状油室较大，对光照视，透明清晰。质较柔软。
2.1.2 洗药
将药材投入洗药机内，放水，浸洗一定时间取出。
2.1.3 切片
药材投入机械切药机内，设置切片厚度为1~2mm之间，不可太薄，以免影响提取液的过滤。
2.1.4 投药
将处理好的药物一部分放入仓库储藏，一部分投入提取罐进行提取。
2.2陈皮有效成分的提取与浓缩
2.2.1碱-醇提酸沉法
2.2.1.1 工艺流程
陈皮粉末50g→加入pH 值13 的乙醇—NaOH 溶液200mL→温浸提取→减压抽滤→滤液用HCl 调节pH 值静置结晶→减压抽虑→洗涤提取物至洗涤液无色→70℃恒温烘干→称重得到提取物。
2.2.1.2 该方法的评价
2.2.1.2.1 浸提时间对橙皮苷含量的影响
提取时间过长，受热过久， 导致部分橙皮苷分解， 使橙皮苷的产量下降。应选择在2.5~3hr 最好。
2.2.1.2.2 浸提温度对橙皮苷含量的影响
随着温度升高橙皮苷含量会逐渐增加， 70℃时溶液浸提效果最好，温度继续升高时， 浸提效率将降低。且温度继续升高成品颜色发黑，溶出的非橙皮苷成分增加。
2.2.1.2.3 乙醇浓度对橙皮苷含量的影响
随着乙醇浓度增大高橙皮苷含量会逐渐增加， 65％时溶液浸提效果最好， 浓度继续增大时，浸提效率将降低。原因可能是乙醇浓度高， 溶液所含的水份减少， 不能充分浸入到枳实里， 提取率下降。
2.2.1.2.4 酸沉pH 值和静置时间对橙皮苷含量的影响
pH 值为7 时产物中橙皮苷含量最高，整个静置结晶时间达到8h 以上橙皮苷析出速率减慢,10h 可认为产物中橙皮苷基本析出完全。因此， 用乙醇－NaOH 溶液按正交表设计提取后， 选择加HCl 调节pH 值为7 和静置10h 结晶。
2.2.2 热水提取法
2.2.2.1 工艺流程
陈皮→粉碎→加3~ 4倍水煮沸30m in左右→压榨过滤→滤液真空浓缩至原液浓度的3 ~ 5 倍→低温( 0~3℃ ) →静置→结晶析出类黄酮→过滤分离→类黄酮粗品→用热水或酒精纯化→类黄酮纯品。
2.2.2.2 该方法的评价
此方法操作简单该工艺简单, 但产物杂质多, 纯度低, 收率低。
2.2.3 乙醇或甲醇法
2.2.3.1 工艺流程
陈皮→粉碎→用95% 的乙醇或甲醇在85℃水浴中提取三次, 每次1 h→过滤→滤液→回收有机溶剂→盐酸调节pH至4→静置过夜→过滤→粗橙皮苷→重结晶→ 橙皮苷
2.2.3.2 该方法的评价
此方法中所得橙皮苷的纯度较高达94.7%, 但工艺比热水提取法复杂, 成本相对较高。该工艺生产周期长, 对热敏性成分破坏大,提取率低, 溶剂残留严重。另外, 提取过程还可以用超声强化, 提高收率。
2.2.4 层析法
2.2.4.1 工艺流程
陈皮 粉碎 热水 浸提 滤液 钙盐沉淀 提取液装柱 孔吸附树脂→前处理→装柱→树脂柱→水洗去杂→洗脱→浓缩干燥→精制橙皮苷
2.2.4.2 该方法的评价
超临界CO2 萃取、膜分离技术、柱层析技术都是比较先进的分离方法。其中, 超临界CO2 萃取技术适用范围窄, 可应用于脂溶性成分的萃取, 对极性大的分子萃取效率低; 膜分离技术能保持被提取成分的活性, 能耗低, 选择性强, 但清洗困难。
柱层析技术可根据生产需要选择吸附剂完成离子交换、凝胶吸附等多种提取、分离、纯化等单元操作, 适用范围广, 尤其在活性成分的提纯方面, 有较大的优势。所以, 在保健食品中, 柱层析技术可用于功效成分的分离、分析和产品监控, 现在已经广泛应用于化学、化工、食品、医药、生化、环保等许多领域。
大孔吸附树脂吸附分离工艺是对植物提取工艺影响大, 带动面最广的技术之一。该工艺操作简便,成本较低, 树脂可反复使用, 适合工业生产, 具有很强的推广应用价值, 将对植物提取技术的跳跃式进步起到促进作用,显示了巨大的发展潜力和良好的发展前景。
2.2.5 超声辅助提取法
2.2.5.1 工艺流程
橘皮→预处理→超声辅助提取→过滤→浓缩→调节滤液pH值→静置过夜→过滤→粗橙皮苷[5]
2.2.5.2 对该方法的评价
超声波提取主要包括空化效应、机械效应、热效应等。此提取和结晶工艺简单，经济，稳定，高效，可尝试工业化生产[6]。吴洪文[12]等采用超声提取法通过正交实验对枳实的提取工艺条件进行优化。实验结果显示，最佳工艺：20 mL 100%的甲醇，超声提取15 min。在相同的条件下，超声法提取橙皮苷含量为28.62 mg/g，高于甲醇回流法提取（橙皮苷含量为23.81 mg/g）。说明用超声方法进行提取比较完全且操作简便省时。超声波提取以其提取温度低、提取率高、提取时间短，易工业化的独特优势被应用于橙皮苷的提取。

3 生产工艺流程
3.1 总流程

前处理 醇提 质控
陈皮药材 提取 浓缩 精制 橙皮苷精品

3.2 陈皮粗品生产工艺路线

浓缩液
回收乙醇
提取液
乙醇提取
药渣
稀酸处理
陈皮

24hr静置

取样检验
产物
包装
粗橙皮苷

入库

3.3 橙皮苷精品工艺流程

橙皮苷粗品

粗品溶解
碱性乙醇
滤液
调PH值，静置
取样
包装
待检品库
合格品库
干燥

库房

图例：
表示10万级洁净区

4、生产工艺设计
4.1工艺流程
橙皮苷药材→提取→醇沉→脱色→浓缩→干燥→橙皮苷粗品
4.2 制药厂的总体设计
药品生产质量管理规范(Good Manufacturing Practice，GMP)是药品生产和质量管理的基本准则，适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序，是世界各国制药行业普遍遵循的原则。制药企业的GMP认证，严格来讲是由车间、厂房、设备等硬件的达标和各种管理标准、措施等软件的完善共同构成的。
4.2.1 总体设计原则
4.2.1.1 厂区宜在大气含尘浓度较低、自然环境较好的区域；厂房与交通干道之间距离不宜小于50m。
4.2.1.2 “规范”强调厂区内应尽可能减少露土面积。减少露土面积主要是采用不易起尘的道路，用草皮覆盖道路以外部分。
4.3 车间布局和原则
4.3.1“规范”中对制药车间的设计要求中重点要解决药品生产中的交叉污染问题和混杂问题。要求洁净区的主体结构不宜采用内墙承重；在洁净区应设置技术夹层或技术夹道，用以布置送、回风管和其他管线。
4.3.2工程设计中除解决上述重点问题外尚不可忽视各专业间的协调问题，
4.3.3在有窗厂房设计中宜设置周圈封闭外走廊，这种安排的优点是在洁净生产区外有一个起环境缓冲作用的外走廊，它不仅对洁净区的温、湿度为一缓冲地带，而且对防止外界污染也是非常有利的。厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别合理布局，做到人、物流，流程顺畅、短捷、不交叉。若无特殊工艺要求，一般固体制剂车间生产类别为丙类，耐火级别为二级。洁净区洁净级别30万级，温度18~26℃，相对湿度45%~65%。洁净区设紫外灯，内设置火灾报警系统及应急照明设施。级别不同的区域之间保持5~10Pa的压差并设测压装置
4.4 物料衡算及设备选型
4.4.1 生产任务
每年大概生产大约300吨，每天工作8小时，每天1班，除去节假日每年工作300天，日提取陈皮药材1吨。

4.4.2提取车间物料衡算
物料
用量
生 产 设 备
数量
备注
陈皮
1000kg
精品橙皮苷
烘干
浓缩提取
酸沉淀
回流机组
浓缩提取机组
中药搅拌机
打粉机
烘干箱
洗药机

999kg
药材
水
2.5L
2.5L
废水

药材
999kg
998kg
干药材
干陈皮
998kg
997kg
陈皮粉
陈皮粉
997kg

蒸馏水
20L
897kg
滤渣

10L
滤液

滤渣
997kg
887kg
滤渣
乙醇
5L
6L
滤液
氢氧化钠
5L
4L
乙醇

650kg
粗橙皮苷

350kg
产量

554kg
系统损耗

32L
合 计
5L
27L
乙醇
废液

4.5 设备总表
名称
生产厂家
容量
型号

洗药机
南京彩涂机械设备有限公司
800—1000kg
XY-900A
2台
打粉机
江阴市优协机械有限公司
100—800kg/h
40B
3台
中药搅拌机
常州市荣谨干燥设备有限公司
1、5m3
1500
3台
提取浓缩机组
康钰公司
500L
RTN—300L
1台
中药材烘干箱
南京彩途机械设备有限公司
240kg
CT—C—1
5台
回流机组
上海辉展机械设备有限公司
100l
HZ-TNG-100
3台
离心机
张家港市离心机厂,
100ml
100ml*4
2台
储罐
广州市建玻化建有限公司
15（m3）
DN2600X3050mm
5台
4.6车间工艺平面设计图
整个车间长49m，宽42m。考虑到醇提、醇沉、浓缩收酒精、酒精精馏等区域防爆，故需将一层精馏区，二层、三层除净药材库、楼梯、电梯外均设计为防爆区。
4.7 辅助设施设计
4.7.1辅助设施
辅助设施即：与生产无直接的关系，但是服务于生产的设施。通风设施，在中药前处理车间注意粉尘和微粒的处理；在提取液浓缩区域，因为温度很高，蒸汽的应用注意蒸汽的排出；药渣排出时也应注意通风。
4.7.2 环境保护与三废处理
三废是指工业生产中的废气、废水和废渣。中药提取操作会产生大量三废，这些物质多是有毒有害的，不能直接排出，因而需要我们进行特殊处理。
4.7.3 安全保护
4.7.3.1职业安全卫生
涉及的有毒有害物质，毒害威胁程度，预防及解救方法。涉及除尘除烟工序，注意通风和个人防护。
4.7.3.2 安全操作
涉及一些高温高压设备，如提取罐、三效浓缩器应该安全操作，注意规范，防止烫伤、灼伤。有些负压、高压操作，注意压力变化，防止爆炸。有些高用电设备，注意接地用电安全。

4.8药厂及车间平面设计图

药厂总平面设计图（原料药）
员工宿舍
质检楼
行政楼

提取车间

原料

成品
食堂

喷泉

\
回收

动物房

雕速塑
动力车间

人流和物流物流
花园
图上距离：长：12cm
绿化带
人流
宽：6cm

原料药提取车间平面设计图

包材

粗洗
过滤
回流
浓配
干燥
冷却
印字包装
洗涤
空调机房

配电准备

精洗
物缓冲

暂 存

提取
配电室

灭菌外
灭菌（内）
缓冲
质监
灯检

女更

休息室

男更

图上距离：长：12cm
宽：7cm

得分

评分教师

第三部分 基本写作及应用（占30%）

心得体会
三年的大学时光匆匆而过，这个专业因父母的原因才来就读，我是非常怨恨医学所有专业的，觉得读医非常受苦。通过三年的学习，我慢慢喜欢上这个专业，为了以后能当上一名优秀的药师，现在所有的苦，都值得。在三年大学生活和社会实践使我在思想认识、业务知识和专业技能方面都有了很大的提高。使我掌握了深厚的药学专业知识，我不仅学习了药物化学，药物分析，药理学，药剂学等专业知识，还学习了其它的基础医学知识，还积极在课外的实践和实习中，提高自己的操作动手能力和技术。让我为以后的药师工作打好良好基础。在三年的大学时光我还在存在很多不足，专业只是还不够，希望在以后的工作中得以提升。
即将准备毕业的我，做的毕业设计是：醇提-碱溶酸沉法制备橙皮苷生产工艺设计，我这个工艺的流程比较复杂（陈皮粉末50g→加入pH 值13 的乙醇—NaOH 溶液200mL→温浸提取→减压抽滤→滤液用HCl 调节pH 值静置结晶→减压抽虑→洗涤提取物至洗涤液无色→70℃恒温烘干→称重得到提取物）。这三天的收获不小，虽然很累，但很充实，我觉得是大学生活与学习中最有意义和价值的三天。在毕业设计不但体验了药厂小试工艺的实验，还学习到了整个药企运作的认识，药厂平面设计图的设计标准，还对药品生产质量管理规范系统学习。
药厂面临着严峻挑战，要求进一步深化科技体制改革，以市场为导向，加快科技开发、成果转化及推广，对动荡的市场、低薄的利润、苛刻的产品和环保问题做出及时反应。利用生产数据库，使领导和生产管理职能部门提高水平和分析、评价、指导生产的能力，利用应用软件来优化装置操作、调整产品结构，发挥装置深度加工优势，开拓国际市场。库存是企业组织生产管理的重要组成部分。药厂拥有自己的仓储设备，合理化的仓库管理规定和流程和安全消防设备。仓库的作业流程为，签订仓储合同、验收货物、办理入库手续、货物保管、货物出库。物料进货时，仓库管理员必须凭送货单、检验合格单办理入库手续，拒绝不合格或手续不全的货物入内。入库时，仓库管理员必须差点物资数量、规格型号、合格证件等项目、收料单的填开必须正确完整，供应单位名称应填写全称并与送货单一致。生产车间内所有物品摆放应按照以划分的区域进行摆放，还要及时保持车间内的整洁。
 药品是特殊商品，药业因此也是特殊行业，应该受到严格的监管。药业的完全市场化和产能过剩带来的国内生产环节逐利性恶性竞争，不可避免的使GMP的施行在现阶段大打折扣，这里除了有制药经理人的良心问题，另外也有监管者近视行政的因素。
注重质量，遵循GMP管理，保有特色产品，建设通畅的销售网络，将是今后十几年药厂能立足行业不被淘汰的不二法宝。因此GMP应成为制药人的一种职业习惯。
  GMP其实质也是一种标准化管理模式，其性质不二于ISO等其他生产管理标准化模式。不过就被要求强制施行。
清晰管理，洁净生产是GMP的侧重点。对人，要求职责明确，俗说“你做什么，怎么做，做了什么”。对事，“事无巨细，皆有标准”。对物，按批要求清楚“从哪里来，在哪里，到哪里去”。“防止交叉污染、避免混淆、控制差错”是GMP管理要旨。同时，GMP管理要求是动态的，开放可持续的。
通过了这次毕业设计和2013—2014学年上学期去昆药集团见习，更加感觉药厂的神圣感，对药厂工作充满着好奇心和期待，如果毕业以后能在药厂工作，是我最大的荣幸，我将认真对待每一个细小的工作，如果不能在药厂，我也遵守药师职业道德，认真对待每一个工作，为实现自己的优秀药师梦而努力。
得分

评分教师

指导教师
评语

综合得分

指导老师签字

15