资癸女贞胶囊对卵巢储备功能减退女性妊娠结局的影响.pdf

2023 年8 月 第 44 卷 第 4 期 首 都 医 科 大 学 学 报Journal of Capital Medical University Aug.2023Vol.44 No.4基金项目:北京市医院管理中心“登峰”人才培养计划项目(DFL20181401),妇幼健康研究会中医药治疗不孕不育研究项目(2018AMCHS011)。This study was supported by Beijing Municipal Administration of Hospitals Ascent Plan(DFL20181401),Association for Maternal and Child Health Studies(2018AMCHS011).Corresponding author,E-mail:ruanxiangyan 网络出版时间:2023-07-19 1334 网络出版地址:https:/ 郡1 阮祥燕1 许仲婷1 谷牧青1 Alfred O.Mueck1,2(1.首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院内分泌科,北京 100026;2.德国图宾根大学妇产医院内分泌与绝经中心,图宾根 D-72076)【摘要】目的 评价资癸女贞胶囊对女性卵巢储备功能减退(diminished ovarian reserve,DOR)的疗效及其对 DOR 女性妊娠率和活产率的影响,为伴有 DOR 女性的治疗及妊娠提供新思路。方法 本研究为前瞻性随机试验,在组间基线资料均衡可比的原则上,将 60 例患者采用数字表法随机分为观察组(n=30)和对照组(n=30)。观察组采用口服资癸女贞胶囊(每次 3 粒,每天 3次),对照组无药物治疗。3 个月后观察早卵泡期窦卵泡数(antral follicle count,AFC)、排卵日子宫内膜厚度(endometrium thickness,EMT)、卵泡期抗苗勒管激素(anti-Mllerian hormone,AMH)、妊娠率和活产率。结果 基线时观察组和对照组的年龄、身高、体质量及体质量指数(body mass index,BMI)等指标差异均无统计学意义(P 0.05);3 个月后,观察组的卵泡期 AMH 浓度、排卵日 EMT 以及早卵泡期 AFC 均显著高于对照组(P0.05)。跟踪随访 3 年后,观察组的妊娠率、活产率也显著高于对照组(P0.05).After three months of treatment with ZGNZC,the AMH level in the follicular phase,the EMT in ovulation day,and the AFC during early follicaler phase in the experimental group were significantly higher than those in the control group(P0.05).After 3 years of follow-up,the pregnancy rate and the live birth rate of the experimental group were also significantly higher than those of the control group(P0.05).Conclusions Oral administration of ZGNZC can increase the number of antral follicles,promote endometrial thickness by increasing serum AMH levels in women with DOR,improve ovarian reserve function,raise pregnancy rate and live birth rate of patients.【Key words】Zi Gui Nv Zhen Capsule;diminished ovarian reserve;pregnancy rate;live birth rate第 4 期马 郡等:资癸女贞胶囊对卵巢储备功能减退女性妊娠结局的影响 卵巢储备功能减退(diminished ovarian reserve,DOR)是造成女性妊娠失败的重要原因1。DOR 是指卵巢内卵母细胞的数量减少和(或)质量下降,同时伴有抗苗勒管激素(anti-Mllerian hormone,AMH)浓度降低、窦卵泡数(antral follicle count,AFC)减少、卵泡刺激素(folliclestimulating hormone,FSH)浓度升高2。卵巢储备功能的下降会有严重的短期及长期健康后果,早期诊断和治疗是必要的3。DOR 的常规治疗是激素替代治疗(hormone replacement thera-py,HRT),但 HRT 存在一定的禁忌证,并且大部分中国女性对激素替代治疗的接受程度不高。所以,临床上在不断探索一种可以普遍被接受的治疗 DOR 的有效方案。中国传统中医药治疗女性月经不调、不孕的时间久远,经验丰富。许多研究4-5证实,传统中草药不仅可以改善患者的子宫内膜容受性和卵巢功能,并且在平衡患者的激素状态和月经周期中发挥重要作用。我国传统中医药为 DOR 治疗的一种选择。“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴是传统中医治疗女性月经不调和排卵障碍的重点6。本研究旨在探讨资癸女贞胶囊治疗后的 DOR 女性卵巢功能变化以及其对 DOR 女性妊娠结局的影响,为 DOR 女性的治疗提供临床依据。1 对象与方法1.1 研究对象本研究招募了 2018 年 9 月至 2020 年 2 月在首都医科大学附属北京妇产医院妇科内分泌科就诊的60 例患者。在组间基线资料均衡可比的原则上,采用数字表法,按照 1 1 的比例将研究人群随机分为对照组 30 例,观察组 30 例。本研究经医院伦理委员会批准(伦 理 批 件 号:2018-KY-042-03;注 册 号:ChiCTR1800002069),所有患者均已签署知情同意书。(1)入选标准:年龄 20 40 岁有生育要求的女性;符合 DOR 的诊断标准的任何一项。DOR 的诊断标准7为:0.5 ng/mLAMH1.1 ng/mL;早卵泡期 AFC7 个;10 IU/LFSH10 IU/L,确定为生化妊娠;妊娠7 周后,超声检查显示胎心搏动,则确定为临床妊娠。跟踪随访 3 年确定累计妊娠率和活产率。1.5 统计学方法采用 SPSS 26.0 统计学软件对数据进行分析,用Kolmogorov-Smirnov 检验评估是否符合正态分布;符合正态分布的计量资料采用均数标准差(xs)表示,两组间比较采用 t 检验;非正态分布的计量资料采用中位数(四分位数)M(P25,P75)表示,组间中位数比较采用 Mann-whitney U 检验;计数资料计算百分比,组间率的比较采用2检验,不符合2检验条件的采用 Fishers 精确概率检验。所有统计检验均采取双侧检验,以 P0.05),详见表 1。145首 都 医 科 大 学 学 报第 44 卷表 1 2 组患者基线信息比较Tab.1 Comparison of baseline information between two groups (xs)ItemExperimental group(n=30)Control group(n=30)PAge/a34.033.8334.234.220.848Height/cm162.734.39161.075.000.176Weight/kg60.7211.6763.9711.250.277BMI/(kgm-2)22.924.2624.674.220.136WC/cm80.6310.1883.4011.320.324HC/cm95.007.9497.407.720.240 BMI:body mass index;WC:waistline;HC:hip circumference.2.2 2 组患者治疗前后激素浓度、子宫内膜厚度及AFC 变化情况治疗前,两组患者早卵泡期 FSH、LH、AMH、AFC,排卵日子宫内膜厚度比较,差异均无统计学意义(P0.05);治疗 3 个月后,2 组患者血清 AMH 浓度、排卵日子宫内膜厚度、早卵泡期 AFC 均升高,但观察组显著高于对照组,差异均有统计学意义(P0.05)。详见表 2。2.3 2 组患者治疗后妊娠及活产情况比较观察组已自然妊娠 21 例,妊娠率为 70.00%;对照组妊娠人数为 7 例,妊娠率为 23.33%。观察组妊娠率显著高于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。观察组已妊娠患者,成功分娩活产儿 18 例,活产率为85.71%;对照组已妊娠患者中,成功分娩活产儿 3例,活产率为 42.86%。观察组活产率显著高于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。详见表 3、表 4。表 2 2 组患者治疗前后激素浓度、EMT 和 AFC 比较Tab.2 Comparison of hormone level,EMT and AFC between two groups M(P25,P75)ItemBaseline informationExperimental group(n=30)Control group(n=30)PAfter treatmentExperimental group(n=30)Control group(n=30)PFSH/(IU L-1)11.21(8.72,14.31)9.94(5.18,13.29)0.11010.03(5.24,1161)10.29(6.64,14.82)0.523LH/(IU L-1)4.63(3.41,5.99)4.67(2.76,8.50)0.9704.31(3.04,7.42)5.84(3.44,11.32)0.127AMH(ng mL-1)0.58(0.18,0.86)0.52(0.11,0.91)0.9120.70(0.15,0.92)0.28(0.06,0.76)0.030AFC/pcs1(0,2)1(1,2)0.1992(1,3)1(1,2)0.003EMT/cm0.76(0.55,0.98)0.76(0.55,0.93)0.6790.82(0.72,1.07)0.79(0.55,0.86)0.013 EMT:endometrium thickness;AFC:antral follicle count;FSH:follicle stimulating hormone;LH:luteinizing hormone;AMH:anti-Mllerian hor-mone.表 3 2 组患者治疗后的妊娠情况比较Tab.3 Comparison of pregnancy rates between two groups after study n(%)ItemExperimental group(n=30)Control group(n=30)PCount of pregnancy21(70.00)7(23.33)0.000Count of no pregnancy 9(30.00)23(76.67)表 4 2 组患者治疗后的活产情况比较Tab.4 Comparison of live birth rates between two groups after study n(%)ItemExperimental group(n=21)Control group(n=7)PCount of live birth18(85.71)3(42.86)0.043Count of abortion3(14.29)4(57.14)3 讨论研究2表明,女性卵巢储备功能减退时,卵巢内卵母细胞的数量减少和(或)质量下降,AFC 减少,对妊娠造成影响,且 DOR 可增加黄体功能不足的比例,也是发生不孕和流产的原因之一8。虽然 DOR的常规治疗为 HRT,但此治疗方法存在禁忌证9,如性激素依赖性恶性肿瘤、乳腺癌、严重肝、肾功能不全等。本研究结果显示,在试验组与对照组的组间比较中,应用资癸女贞胶囊 3 个月的 DOR 女性,血清AMH 浓度显著高于对照组;排卵日子宫内膜厚度显著高于对照组,早卵泡期 AFC 显著高于对照组。试验组与对照组的妊娠率及活产率相比,试验组妊娠率及活产率也更高。由此可以得出结论,资癸女贞胶囊可以增加早卵泡期的卵泡数量,增加子宫内膜厚度,提高妊娠率及活产率。另一方面,本研究显示,未进行治疗的 DOR 女性,卵巢储备进一步减少,不能支持卵泡的发育及子宫内膜的增厚,对妊娠和活产造成干扰。所以,DOR 女性应尽早接受治疗,以改善不良健康结局。我国传统医学对于女性不孕、月经过少、DOR 等问题的研究均有悠久的历史和非常丰富的临床经验。中医指出,肾虚、肝郁、痰湿、血瘀、气血两虚等是女性不孕的重要病因,肾气不足,会引起女性子宫内膜245第 4 期马 郡等:资癸女贞胶囊对卵巢储备功能减退女性妊娠结局的影响过薄、月经过少及不孕等,因此传统中医以补肾活血作为治疗女性不孕的主要方法。资癸女贞胶囊是基于补肾活血研制而成的中药制剂,其主要成分为:女贞子(2 000 mg/粒)、冬虫夏草(3 mg/粒)、熟地黄(500 mg/粒)、西洋参(3 mg/粒)、当归(300 mg/粒)、黄芪(300 mg/粒)和山茱萸(300 mg/粒)等。基于蛋白质印迹法和实时聚合酶链反应的试验结果10显示,淫羊藿治疗后可以逆转多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)模型大鼠卵巢组织发生的负性形态变化,改善 PCOS 模型大鼠的卵巢功能。菟丝子含有槲皮素成分11,可改善子宫环境,促进小鼠胚泡着床。西洋参能够缓解卵巢的衰竭12,降低卵巢的损伤。本团队13-17前期已进行了很多关于资癸女贞胶囊的临床研究,发现资癸女贞胶囊对子宫内膜薄性不孕有改善作用,应用资癸女贞胶囊的女性,雌激素浓度和卵泡质量明显上升,子宫内膜明显增加,A 型子宫内膜比例增加,同时提高子宫内膜的容受性,临床妊娠率也得以提高。本研究在前期研究的基础上继续进行为期 3 年的随访,证明资癸女贞胶囊可以提高妊娠率和活产率。本研究显示,资癸女贞胶囊能有效保护卵巢功能,增加 AFC,提高妊娠率及活产率。同时还增加排卵期子宫内膜厚度,为妊娠提供更适宜的条件,提高妊娠率及活产率,本研究为中药治疗女性 DOR 提供了很好的临床依据。但本研究为观察性研究,还需要进一步研究探索以上结果可能的机制。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献声明 马郡:进行调研,采集、分析数据,撰写论文;阮祥燕:提出研究思路,设计研究方案,总体把关,审定论文;许仲婷:进行试验和调研,采集数据;谷牧青:进行调研,采集数据;Alfred O.Mueck:总体把关,审定论文。参考文献 1 Bunnewell S J Honess E R Karia A M et al.Dimin-ished ovarian reserve in recurrent pregnancy loss a sys-tematic review and meta-analysis J .Fertil Steril 2020 113 4 818-827.e3.2 陈子江 田秦杰 乔杰 等.早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识 J.中华妇产科杂志 2017 52 9 577-581.3 Busnelli A Somigliana E Cirillo F et al.Is dimin-ished ovarian reserve a risk factor for miscarriage Re-sults of a systematic review and meta-analysis J.Hum Reprod Update 2021 27 6 973-988.4 冯建华.中医药治疗不孕不育症经验介绍 J.中国医药科学 2022 12 9 98-102 130.5 王进进 王宏伟 谈勇.补肾活血法治疗肾虚血瘀型不孕的研究进展 J.中国中医基础医学杂志 2016 22 10 1420-1422.6 武红琴 阮祥燕 张立.固肾安胎丸治疗子宫内膜薄性不孕症疗效的临床研究 J.中国中医基础医学杂志 2015 21 9 1125-1127.7 The ESHRE Guideline Group on 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