11例小儿孤立性高磷酸酶血症临床特点与诊疗分析.pdf

临床检验杂志2 0 2 3年8 月第41卷第8 期D0I:10.13602/ki.jcls.2023.08.1611 例小儿孤立性高磷酸酶血症临床特点与诊疗分析Chin J Clin Lab Sci,Aug.2023,Vol.41,No.8633调查研究唐月明,侯立安,张颖,刘荔，苏玉君，刘欣,王健,李梅，马明圣,宋红梅,夏良裕（中国医学科学院北京协和医院a.检验科,b.内分泌科，c.儿科，北京10 0 7 30)摘要：目的分析小儿孤立性高磷酸酶血症的临床特点与诊疗过程，为临床诊断提供参考。方法采用回顾性研究的方法，通过实验室信息系统检索北京协和医院2 0 16 年1月至2 0 2 1年12 月期间年龄小于10 岁且无明确原因碱性磷酸酶（ALP）1000U/L患者,查阅病历与电话回访，对其临床表现、实验室指标、诊疗过程及预后进行回顾性分析。结果共搜集无明确病因小儿ALP升高11例,其中儿科7 例、内分泌科3例、心内科1例。患者年龄(3.52)岁，男5例，女6 例。因查体发现ALP升高就诊3例，其余分别因身材矮小（2 例）、腹痛（2 例）、皮肌炎（1例）、肺动脉高压（1例）、大动脉炎（1例）、骨纤维异样增殖(1例）就诊过程中发现。ALP升高至儿童参考区间上限的2.5 12.7 倍，未行针对性治疗2 周到8 月恢复正常。其他实验室指标无明显异常。其中4例进行了超声检查，1例进行了骨显像检查。就诊后1 5年电话随访，11名患者生长发育正常，无其他异常表现。其中8 位患者家长表示就诊时未明确ALP升高原因而受困扰。11个病例均符合婴幼儿暂时性高磷酸酶血症(THI)诊断标准。结论小儿孤立性ALP显著升高在大型综合医院比较罕见而不易诊断,应提高对THI的知晓率以缩短诊断周期，减少反复就诊，防止过度检查。关键词：碱性磷酸酶；婴幼儿暂时性高磷酸酶血症中图分类号：R446碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP)广泛存在于肝脏、肾脏、骨骼、肠道等多种器官组织中,血清ALP升高常见于肝脏与骨代谢相关疾病。血清ALP水平与性别、年龄有关,尤其在婴幼儿与青春期,因骨代谢活跃其水平可达成人的数倍。我们在临床工作中偶尔会遇到儿童患者不明原因的孤立性ALP水平显著升高，表现为ALP结果达到儿童参考区间上限的数倍到几十倍不等，而其他实验室指标、相关检查结果与临床症状都不支持肝脏、骨代谢相关疾病,难以明确诊断,医生和患儿家长均可能因此受到困扰。我们对本院近6 年小儿不明原因ALP升高病例进行回顾性分析，总结其临床特点与诊疗过程,以期为临床诊断提供支持。1对象与方法1.1研究对象2 0 16 年1月至2 0 2 1年12 月期间在北京协和医院就诊患儿，年龄小于10 岁,ALP结果大于1 0 0 0 U/L。排除标准:（1)仅有一次 ALP结果;(2)确诊为黄疽、肝癌等肝脏疾病；（3)确诊为倭病、骨肿瘤等骨骼相关疾病;（4)确诊为 Mc-文献标志码：ACune-Albright综合征和Fanconi综合征。1.2研究方法查阅并分析临床病历资料,包括主诉与病史、实验室检测结果、影像学检查结果、临床诊断及随访情况。实验室检查结果主要包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（A ST）、-谷氨酰基转移酶（GGT）、总胆红素（T-Bi l）、直接胆红素（D-Bil）、钙（Ca）、无机磷（P）、肌酐(Cr）、尿素（Urea）。对符合条件的研究对象进行电话回访,核实诊疗过程及预后。2结果2.1患儿一般资料及临床诊疗共计搜集符合纳人排除标准病例11 例,男性 5 例,女性6 例,年龄（3.52)岁,最小年龄1.5岁,最大年龄7 岁。就诊原因：外院查体发现ALP升高后到我院就诊3例,因其他疾病在我院就诊过程中检查发现ALP升高8 例,分别为：身材矮小2 例、腹痛2 例、皮肌炎1例、肺动脉高压1例、大动脉炎1例、骨纤维异样增殖1 例。诊疗详情见表1。*基金项目：北京市临床重点专科医学检验科卓越项目（ZK201000)。作者简介：唐月明，1992 年生，女，技师，硕士，主要从事临床生化检验工作。通信作者：夏良裕，副主任技师,E-mail;。634年龄序号性别首诊日期（岁）1男12018/11/22女1.52018/4/43男22021/7/274女22019/11/225女32019/5/256男32017/7/47女32020/10/288女52021/3/179男52020/9/1410女62021/9/2911男72018/10/312.2实验室检查11例患儿就诊时检测ALP最高水平为10 58 516 9U/L,达到儿童对应年龄参考区间的2.512.7 倍。其中1号患儿的ALT和年龄ALP序性号别(岁）(U/L)(U/L)(U/L)(U/L)(mol/L)（mol/L)(mmol/L）（mmo l/L)1男135622女1.510583男217904女211525女32.0726男35 1697女32.3148女53 1139男51.78710女61 22711男71 173注:参考区间:ALP:128432 U/L(12岁),143 40 6 U/L(29岁）;GGT:519 U/L(113岁);ALT:842 U/L(12岁）,7 30 U/L(213 岁);AST:22 59 U/L(12 岁),14 44 U/L(2 13 岁);Ca:2.1 2.8 mmol/L(28 d 18 岁);P:1.42 2.13 mmol/L(1 2岁),1.37 1.99 mmol/L(26岁),1.2 5 1.93 mmol/L(612 岁);Urea:2.36.7 mmol/L(12 岁),2.7 7.0(2 18 岁,男),2.5 6.5 mmol/L(218 岁,女);Cr:1333 mol/L(28 d2 岁),19 44 mol/L(2 6 岁),2 7 6 6 mol/L(6 30 n g/mL;PT H:15 6 5p g/mL;引自WST7802021中国儿童临床常用生化检验项目参考区间；引自我院使用参考区间。临床检验杂志2 0 2 3年8 月第41卷第8 期表111例患儿诊疗资料就诊科室就诊原因儿科查体发现首次就诊ALP3562U/L,未行ALP增高治疗,3 日后 ALP 3 012 U/L,3周后 ALP 452 U/L儿科查体发现首次就诊ALP1058U/L,8月ALP增高后 ALP 324 U/L内分泌科骨纤维异首次就诊ALP1790U/L,未行样增殖症治疗,半月后 ALP 391 U/L儿科皮肌炎内分泌科身材矮小首次就诊发现ALP2 072U/L，未行治疗,1月后ALP 401 U/L儿科+内分查体发现首次就诊ALP5169U/L,未行泌科ALP增高治疗,5 个月后 ALP 227 U/L内分泌科身材矮小首次就诊ALP2314U/L,未行治疗,2 月后 ALP 252 U/L心内科肺动脉高就诊过程中发现ALP3113U/L,压未行治疗,8 个月后 ALP 250 U/L儿科大动脉炎就诊过程中发现ALP1787U/L，未行治疗,3 月后 ALP 227 U/L儿科腹痛儿科腹痛表2 11例患儿在本院首次检测ALP增高时其他生化检查结果-CTALT15721111635131611189131220951271313139Chin J Clin Lab Sci,Aug.2023,Vol.41,No.8ALP变化影像检查肝胆胰脾超声EB病毒IgM-VCA抗体检查未见异常阳性,DNA阴性;巨细胞病毒DNA 阴性无因原发病做骨主治医生与检验科沟密度,胫排骨正通后拟诊THI侧位X线检查首次就诊ALP1152U/L,未行无治疗,3月后ALP267 U/L无肝胆胰脾双肾一个月内共由4位不超声、全身骨显同的主任医师诊疗5像未见异常次无经主治医生与检验科沟通后拟诊THI无无首次就诊 ALP 1 227 U/L,未行肝胆胰脾双肾家长曾到检验科咨询治疗,半月后 ALP566 U/L超声检查未见ALP异常原因，未得到异常满意答复首次就诊ALP 1 173U/L,未行肝胆胰脾双肾治疗,1 个月后 ALP 504 U/L超声检查未见异常AST,8号患儿T-Bil和D-Bil,2号患儿总2 5羟维生素D(25-OHD，)略高于参考区间上限,其他常见实验室相关指标均正常（表2）。ASTT-Bil6217.3316.0374.9338308.7368.82325.2个268.2267.6267.7其他D-BilCa2.22.491.91.32.22.82.88.32.52.52.6P(mmol/L)(mol/L)1.675.262.381.592.632.52.362.592.472.312.322.38Urea3.164.581.884.51.544.41.765.981.565.471.714.871.764.641.644.28Cr353530333648374445PTH25-0HD3(pg/mL)(ng/mL)67.542.519临床检验杂志2 0 2 3年8 月第41卷第8 期2.3影像检查4例患儿行肝胆胰脾肾超声检查，未见异常。1例患儿行全身骨显像检查,未见异常。2.4电话随访结果电话回访11例患儿家属,3位患儿家属表示未留意，8 位表示曾受困扰而寻求ALP升高的原因,其中2 位被告知检测结果可能有误,1位被告知可能与病毒感染有关,1位被告知可能与用药有关,1位曾到检验科咨询ALP升高原因，但是8 位家属均表示未获得明确诊断。距就诊15年后11名小儿未见异常。3讨论1954年国际上首次报道小儿不明原因ALP升高临床案例1,并于197 7 年命名为婴幼儿暂时性高磷酸酶血症（transient hyperphosphatasemia of in-fancyandearlychildhood,THI)2。K r a u t 等3 于 198 5年提出诊断标准为：(1)5岁以下；(2)没有症状,或存在无关的疾病包括发育迟缓、癫痫、腹泻、呕吐和反复上呼吸道感染；（3)没有骨或肝脏疾病的临床或生化证据；（4）ALP升高至年龄上限正常值的3至50 倍；（5)同工酶分析显示骨骼和/或肝脏部分升高；（6）血清ALP在4个月内恢复至正常水平。采用电泳法测定ALP同工酶，通常被认为没必要4。后续研究显示暂时性高磷酸酶血症（transi-ent hyperphosphatasemia,TH）也可见于510 岁儿童，在成年人亦有报道47 。THI的发生机制目前仍不明确，ALP的合成增加或清除率降低都有可能造成 THI。19 8 8 年的队列研究提到,可能是维生素 D代谢物介导了 ALP的增加8 ,但主流意见是高唾液酸化引起肝脏对ALP的清除率降低导致其含量增高,然而这一解释以及唾液酸化增加的原因仍未得到证实4.9。此外,动物研究表明,病毒感染导致 ALP表面细微结构的变化可导致其清除受损10 。在未被注意到的创伤、体力活动的突然增加、骨骼生长或牙齿生长的反应下,成骨细胞活动的激增也是 ALP 增加的一种可能原因U。目前尚无与THI相关的靶基因研究文献报道。本研究的11个案例发病年龄为17 岁,均排除肝、肾相关疾病,ALP 升高到年龄相关参考区间上限的2.5 12.7 倍,所有案例均在未经治疗后2周到数月ALP恢复至正常水平。国外研究曾报道THI与上呼吸道感染5、胃肠炎4、肝肾移植、生长发育迟缓12 有关等。本研究中，身材矮小2 例、腹痛2 例,与既往报道一致。案例8 肺动脉高压为月Chin J Clin Lab Sci,Aug.2023,Vol.41,No.8635.患儿基础疾病，虽无既往报道，但是仍符合诊断原则。案例3为骨纤维异样增殖症,虽然涉及骨骼系统,但是ALP升高程度不会因骨纤维异样增殖而升高至17 90 U/L,故将其纳入 THI。因查体发现肝酶升高1例,基础疾病为皮肌炎和大动脉炎各1例,虽然涉及肝脏或免疫系统,但是在ALP升高期间,，原有身体情况并无明显变化，因此将这3例患儿的ALP升高也归为THI。本研究中3例患儿于人幼儿园前体检时发现，另外8 例在其他疾病诊断过程中发现,均无明确病因。国外研究报道2 岁以下健康儿童ALP1000U/L发生率为2.8%6.2%13-14。国内尚无相关研究,相关案例报道仅有3例15-16 。本研究回顾北京协和医院近 6 年的诊断数据仅发现11个THI 案例，临床实际发现THI数量与通过招募健康人群得到的调查数量差异较大，这可能与婴幼儿很少检测ALP有关，同时也与我院为综合性医院，婴幼儿就诊人数较少有关。由于THI在临床较为罕见，医生对其缺乏认识，在诊疗过程中易受到造成困扰，导致患儿家长焦虑，也可能反复就诊以及进行不必要的检查。本次调查发现一例患儿因ALP高达5169U/L，一个月内连续在儿科、内分泌科4个不同的主任医师门诊进行咨询,除了肝胆超声检查与血液生化检验外,甚至进行了全身骨显像检查。该患儿最终未行治疗，于5个月后复查ALP降到227U/L,4年后随访生长发育正常。虽然THI被认为是一种良性现象5,但仍有必要及时诊断，以避免不必要的反复就诊和检查，消除患儿家长的疑虑。本研究中9 个案例均未在就诊过程中明确诊断,通过其他检查及后期抽血复查ALP结果正常而结束诊疗。电话回访结果显示,虽然孩子ALP已降至正常水平，且生长发育正常，但家长仍对当时ALP升高表现出不同程度的困扰。Fawaz等17 认为小儿不明原因ALP升高应首先考虑THI 以防止过度检查,5岁以下儿童血清ALP单项升高至正常上限（年龄对应参考区间)至少4倍时,应怀疑THI。通过详细采集病史、体格检查和实验室简要评估，通常足以排除ALP升高的其他原因。如果排除肝病和骨病,可暂时诊断为 THI;如果连续监测ALP在4个月内恢复正常,可确认THI。连续检测ALP 是诊断THI的重要依据。本研究中3例患儿ALP水平于2 4周自行恢复至正常水平,另外8 例患儿经过3 8 个月恢复正常。考虑636到后8 例患儿未在3个月内重复抽血检测,因此其实际恢复时间可能更短。有荟萃分析报道约1/5的THI持续时间会大于4个月4，文献亦报道部分患儿可在一个月内降低至正常范围5。因此,在临床诊疗时结合患儿情况缩短ALP复查间隔时间，有助于缩短诊断周期。回顾就诊过程发现，临床发现ALP升高无法解释时，主治医生可能会怀疑结果有误。本研究中有1例患儿家长到实验室询问是否结果有误。另有2 例患儿在内分泌科就诊过程中发现ALP升高无法解释，主治医生怀疑检验结果有误并主动联系实验室,经双方沟通讨论后确认为THI。提高检验人员对异常结果的解读能力,加强检验与临床沟通,有助于提高对THI的认知及诊断能力。综上，小儿不明原因ALP升高且无症状者宜首先考虑 THI。T H I 为一种良性现象,在综合性医院较为罕见且缺乏特异性临床表现而不易诊断,需要提高对THI 的知晓率以缩短诊断周期,减少反复就诊，防止过度检查。4参考文献1 Bach U.Behavior of serum alkaline phosphatase in prematurity,rickets and spasmophiliaJ.Z Kinderheilkd,1954,74(6):593-609.2 Posen S,Lee C,Vines R,et al.Transient hyperphosphatasemia ofinfancy:an insufficiently recognized syndrome J.Clin Chem,1977,23(2 PT.1):292-294.3 Kraut JR,Metrick M,Maxwell NR,et al.Isoenzyme studies intransient hyperphosphatasemia of infancy.Ten new cases and a re-view of the literatureJ.Am J Dis Child,1985,139(7):736-740.4Gualco G,Lava SAG,Garzoni L,et al.Transient benign hyper-phophatasemiaJ.J Pediatr Gastroenterol Nutr,2013,57(2):167-171.5 Sakurai Y,Higashiguchi T.Transient hyperphosphatasemia:possi-ble association with pediatric acute respiratory infection J.Pediatr临床检验杂志2 0 2 3年8 月第41卷第8 期(9):e17697.7Behalova D,Bzduch V,Holesova D,et al.Transient hyperphos-phatasemia of infancy and childhood:study of 194 cases J.ClinChem,2000,46(11):1868-1869.8Crofton PM.What is the cause of benign 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