组蛋白脱乙酰酶6在中枢神经系统疾病中作用的研究进展.pdf

2023 年 6 月Vol.50 No.3第 50 卷 第 3 期Jun.2023国际神经病学神经外科学杂志Journal of International Neurology and Neurosurgery组蛋白脱乙酰酶6在中枢神经系统疾病中作用的研究进展孙素娟1，刘学伍21.山东大学齐鲁医院神经内科，山东 济南 2500122.山东第一医科大学附属省立医院，山东 济南 250012摘要：近年来越来越多的证据表明，组蛋白脱乙酰酶6（histone deacetylase 6，HDAC6）在中枢神经系统疾病中发挥了重要作用。HDAC6属于组蛋白脱乙酰酶（histone deacetylase，HDAC）家族的b类，是HDAC家族中分子量最大的酶。HDAC6主要定位于细胞质中，是唯一具有两个串联催化结构域的HDAC亚型，另外HDAC6还包含1个SE14基序（含GluSer的四肽重复结构域）、1个朝向其羧基端的泛素结合锌指结构域，以及其氨基端区域的2个保守的核输出信号结构域。HDAC6功能复杂，具有脱乙酰化作用、调控错误蛋白降解、细胞内物质运输、调节细胞功能等多种作用，可通过多种信号通路发挥功能。在阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、亨廷顿病、急性缺血性脑卒中、多发性硬化等多种中枢神经系统疾病中发挥了重要作用，但由于HDAC6功能复杂，其在中枢神经系统疾病中的作用尚不完全明确。该文就目前已知的HDAC6与中枢神经系统疾病的研究进展进行综述，为研究和治疗中枢神经系统疾病提供新的思路和靶点。国际神经病学神经外科学杂志,2023,50(3):8490关键词：中枢神经系统；组蛋白脱乙酰酶6；乙酰化修饰中图分类号：R741 DOI:10.16636/ki.jinn.1673-2642.2023.03.016Research advances in the role of histone deacetylase 6 in central nervous system diseasesSUN Sujuan1，LIU Xuewu21.Department of Neurology，Qilu Hospital of Shandong University，Jinan，Shandong 250012，China2.Shandong Provincial Hospital，Shandong First Medical University,Jinan，Shandong 250012，ChinaCorresponding author：LIU Xuewu，Email：Abstract：In recent years，an increasing number of evidence has shown that histone deacetylase 6（HDAC6）plays an important role in central nervous system（CNS）diseases.HDAC6 belongs to the class IIb family of histone deacetylases（HDAC）and is the enzyme with the largest molecular weight in the HDAC family.HDAC6 is mainly localized in cytoplasm and is the only HDAC isoform with two tandem catalytic domains；in addition，HDAC6 contains an SE14 sequence motif（a tetratricopeptide repeat domain containing GluSer），a ubiquitinbinding zinc finger domain facing its carboxyl terminal，and two conserved nuclear export signal domains in its amino terminal region.HDAC6 has complex functions，including deacetylation，regulation of erroneous protein degradation，intracellular substance transport，and regulation of cellular functions，through various signaling pathways.It plays an important role in various CNS diseases such as Alzheimers disease，Parkinsons disease，epilepsy，Huntingtons disease，acute ischemic stroke，and multiple sclerosis，but due to the complex functions of HDAC6，the role of HDAC6 in CNS diseases remains unclear.This article reviews the currently known research advances in HDAC6 and CNS diseases，so as to provide new ideas and targets for the study and treatment of CNS diseases.Journal of International Neurology and Neurosurgery,2023,50(3):84-90Keywords：central nervous system；histone deacetylase 6；acetylation modification 综述 收稿日期：20220420；修回日期：20230516作者简介：孙素娟，女，硕士研究生。通信作者：刘学伍，主任医师。Email：。电子、语音版842023，50（3）孙素娟，等：组蛋白脱乙酰酶6在中枢神经系统疾病中作用的研究进展http:/中枢神经系统疾病种类多样，病因复杂，发病机制不清。最 近 的 研 究 表 明，组 蛋 白 脱 乙 酰 酶（histone deacetylase，HDAC）在氨基丁酸能神经递质的传递、突触的形成、突触可塑性及记忆形成中发挥了重要作用13，参与了阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）、肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、帕金森病（Parkinsons disease，PD）等许多中枢神经系统疾病的发生发展。1HDAC的分类目前将HDAC分为4类。类HDAC（1、2、3和8）主要位于细胞核。类HDAC进一步分为2组：IIa类（4、5、7和9）和IIb（6和10），a类HDAC具有较弱的去乙酰酶活性，能够在胞浆和细胞核之间穿梭；b类HDAC主要定位于胞浆中，作用于非组蛋白底物。类HDAC包括沉默信息调节因子17。HDAC11为类。除 类 HDAC 为 烟 酰 胺 腺 嘌 呤 二 核 苷 酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）所依赖的脱乙酰化酶外，其余3类HDAC均为锌离子依赖的脱乙酰化酶，这些需要锌催化活性的HDAC通常被称为经典HDAC，而III类HDAC因依赖NAD被称为沉默调节蛋白4。2HDAC6的结构和功能2.1HDAC6的结构HDAC6有1 215个氨基酸残基，属于IIb类HDAC，主要定位于细胞质中，是唯一具有 2 个串联催化结构域（catalytic domain，CD）（CD1和CD2）的HDAC亚型56，另外HDAC6还包含1个SE14基序（含GluSer的四肽重复结构域）、1个朝向其羧基端（carboxyl terminal，C端）的泛素结合锌指结构域（zinc fingerubiquitin binding protein，ZnFUBP），以及其氨基端（amino terminal，N端）区域的2个保守的核输出信号结构域（nuclear export signal，NES）（NES1和 NES2）。与大多数位于细胞核的 HDAC 不同，HDAC6由于含有SE14和NES结构域而可以转移定位到细胞质中。ZnFUBP结构域与C端无锚定的泛素化二甘氨酸基序结合介导蛋白酶体清除错误折叠蛋白7。2.2HDAC6的功能HDAC6在结构和功能上都是独特的胞质脱乙酰化酶，其 底 物 包 括 热 激 蛋 白 90（heat shock protein 90，HSP90）、皮质肌动蛋白（cortactin）、过氧化物酶、微管蛋白和热激转录因子1等8。HDAC6通过微管蛋白和皮质肌动蛋白的脱乙酰化来调节细胞迁移、侵袭、黏附等9。此外，HDAC6能够通过含缬酪肽蛋白、HSP90调控错误折叠蛋白的降解10。HDAC6的ZnFUBP结构域可以识别形成的多聚泛素化错误折叠蛋白聚集体，动力蛋白运输错误折叠蛋白到微管组织中心，最终被自噬清除11。HDAC6的ZnFUBP通过促进肌动蛋白沿细胞边缘的组装，可以增强细胞迁移和轴突延伸的能力12。HDAC6在染色体的基因表达调控和结构修饰中也起着非常重要的作用13，如HDAC6特异性抑制剂TBA可以维持中心体、微管和初级纤毛相关基因周期蛋白依赖性激酶1细胞周期蛋白B、极光激酶A和永离有丝分裂基因A相关激酶2等的低表达水平14。3HDAC6与中枢神经系统在健康神经元中，细胞质中的HDAC6调节各种非组蛋白的乙酰化，这些非组蛋白与单独的功能有关，即细胞内运输、神经递质释放和聚集物形成15。HDAC6的这3项活动可以独立开展，也可以协同开展。在病理条件下，HDAC6在细胞核中变得丰富，对转录调节和突触产生有害影响，HDAC6的早期改变破坏突触传递，同时改变转运和聚集，最终导致神经退行性病变，使转录调节和脑源性神经营养因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）的表达降低16。例如，载脂蛋白 E 和 A 低聚物导致HDAC6 大量转移到细胞核中，HDAC6 在细胞核中抑制BDNF 的转录，BDNF 水平的降低会损害记忆力17。HDAC6抑制或敲低可保护谷氨酸能传递和谷氨酸受体运输的增强，以及急性应激对突触功能的影响18。3.1中枢神经系统中与HDAC6相关的信号通路3.1.1神经元轴突损伤与髓鞘相关糖蛋白硫酸软骨蛋白多糖HDAC6 Miro1通路神经元轴突损伤是多种中枢神经系统损伤中常见的问题，线粒体运输和功能与轴突生长直接相关，Miro1是钙结合的线粒体外膜蛋白，Miro1通过将这些细胞器与运动蛋白连接起来，在线粒体运输中发挥关键作用。Miro1的脱乙酰化降低了轴突中的线粒体运输，并减弱了轴突生长锥。选择性HDAC6抑制剂TBA可以抵消髓鞘相关糖蛋白或硫酸软骨蛋白多糖的生长抑制作用1920。特异性抑制剂可以恢复甲状腺激素转运蛋白基因敲除的背根神经节神经元的微管蛋白乙酰化水平，恢复有缺陷的微观动力学和神经轴突生长21。3.1.2HDAC6与星形胶质细胞中还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶HDAC6基因敲除或使用HDAC6特异性抑制剂TBA减弱了星形胶质细胞中人类免疫缺陷病毒1（human immunodeficiency virus，HIV1）诱导的活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成和还原型烟酰胺腺嘌 呤 二 核 苷 酸 磷 酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶（NADPH oxidase，Nox）激活，抑制了 HIV1 诱导 Nox 亚单位的表达，如Nox2、p47phox 和 p22phox22。HIV1通过调节星形胶质细胞中的丝裂原活化蛋白激酶核因子B转录激活因子1（activating transcription factor 1，ATF1）途径，增强了参与促炎基因表达的HDAC6的表达23。同时ROS和Nox也可以影响HDAC6的表达，反之亦然。85http:/2023，50（3）孙素娟，等：组蛋白脱乙酰酶6在中枢神经系统疾病中作用的研究进展3.1.3HDAC6与NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎症小体HDAC6特异性抑制剂（TBA）处理显著抑制了6羟基多巴胺和溴化氢诱导的NOD样受体热蛋白结构域相 关 蛋 白 3（NOD like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）的激活，降低了 NLRP3和成熟的半胱氨酸蛋白酶1和白细胞介素（interleukin，IL）1的表达。这些作用与TBA对胶质细胞增殖的抑制作用相一致。此外，TBA减轻了多巴胺能神经元变性，恢复了过氧化还原蛋白2（peroxiredoxin 2，Prdx2）乙酰化水平，减少了ROS的产生。这一结果表明，TBA通过抑制HDAC6可以抑制NLRP3的激活，减轻多巴胺能神经毒性，部分原因是Prdx2乙酰化引起的氧化应激降低。这证明HDAC6的脱乙酰化催化结构域可能是调控PD中NLRP3炎症反应的潜在靶点24。3.2HDAC6与中枢神经系统疾病3.2.1ADAD的典型病理表现为神经炎性斑和过度磷酸化的tau蛋白在神经细胞内聚集，HDAC6在AD的发生发展中发挥了重要作用25。HDAC6 在 AD 中水平增高，同时还表现出与tau蛋白的直接相互作用26。HDAC6使tau蛋白脱乙酰化，并调节tau蛋白磷酸化，在AD患者中聚集形成细胞内神经原纤维缠结2728。HDAC6的ZnFUBP是tau磷酸化和细胞骨架动力学的直接调节剂12，且HDAC6在泛素蛋白酶体系统和自噬溶酶体系统中发挥着重要作用，这2个系统都被认为是tau降解的原因。内源性HDAC6水平降低可恢复学习记忆和微管蛋白乙酰化29。同时Prx1乙酰化升高可以挽救被淀粉样蛋白（amyloid，A）损伤的线粒体轴突运输，抑制HDAC6可增加 Prx1乙酰化导致 A诱导的病理恢复，如 ROS和Ca2+升高和轴突运输受损30。多项研究表明，HDAC6的各种抑制剂可以减轻AD的临床表现及tau蛋白的积累。如HDAC6特异性抑制剂CKD504可以减轻AD小鼠模型中的tau蛋白积累，减轻认知障碍31；HDAC6特异性抑制剂TBA在动物模型中被证明可以恢复AD的表型32；抑制剂（溴化原阿片碱）在小鼠AD模型中可显著减轻记忆和认知障碍，促进病理性tau负荷的清除33；抑制剂T518在小鼠海马中表现出口服剂量的脑穿透性，并阻断HDAC6依赖性微管蛋白的脱乙酰化，减少了不溶性 tau的积累34。3.2.2PDPD是一种由锥体外系功能障碍引起的慢性退行性神经系统疾病，其特征是黑质致密部和纹状体中多巴胺能神经元的丧失35。突触核蛋白（synuclein，syn）寡聚物的组装是该疾病病理和传播的关键过程之一，涉及多种细胞过程的破坏，如膜损伤、线粒体缺陷和溶酶体功能障碍等。PD模型中，HDAC6是消除错误折叠syn聚集体的有效诱导剂，其作用主要与调节可溶性syn低聚物有关36。同时，越来越多的证据表明，Prx1或 Prdx2 的脱乙酰化形式有助于神经疾病中的氧化应激30，3738。Prx1和Prdx2一旦脱乙酰化，就会失去抗氧化能力，导致自由基积累。HDAC6特异性抑制剂TBA降低了多巴胺能神经元变性，恢复了Prdx2乙酰化水平，减少了ROS的产生，起到了保护多巴胺能神经元的作用。已有多项研究显示，在PD小鼠或大鼠模型中，HDAC6特异性抑制剂TBA通过Prdx2乙酰化来减轻NLRP3炎症小体介导的炎症反应、增加syn乙酰化，上调伴侣介导的自噬的关键成员，并减少syn的表达和毒性保护多巴胺能神经元24，37，39。同时，HDAC6抑制剂可以通过减轻炎症反应，减少（如IL6、IL1和肿瘤坏死因子等）炎症因子的释放，从而改善PD症状40。但HDAC6基因敲除并不能保护多巴胺能细胞免于死亡，可能是由于HDAC6参与许多细胞反应，如可以清除泛素化的错误折叠蛋白，促进聚集体降解。HDAC6抑制剂都仅靶向CD2，且仅调控脱乙酰化活性41。然而，基因敲除方法是针对所有的结构域的，所以影响了该蛋白的所有功能。3.2.3癫痫在颞叶癫痫伴海马硬化患者手术切除的海马标本中，HDAC6在细胞质中的表达水平明显升高3。HSP90、连环蛋白和生存素是HDAC6在细胞质中的底物，并在癫痫的发病机制中起作用42。抑制HSP90已被证明可防止胶质细胞谷氨酸转运体的降解，并被认为是治疗癫痫的有效方法43。抑制HDAC6还可以预防颞叶癫痫中由于连环蛋白失调而导致的神经发生障碍44。同时生存素参与了神经发生过程，并决定了癫痫发作的易感性，HDAC6对生存素的脱乙酰化作用是另一个可以探索的特征，以更好地了解致痫过程45。虽然HDAC6可能是癫痫治疗的潜在靶点，但目前有关癫痫与HDAC6关系的研究还较少，未来需要继续探索。3.2.4急性缺血性脑卒中在实验性脑卒中的早期阶段，HDAC6显著增加，表明其在脑卒中的发病机制中起作用，光照血栓性脑卒中（photothrombotic stroke，PTS）后4 h或24 h，半暗带神经元和星形胶质细胞中HDAC6的表达明显升高，且脑卒中后恢复期（PTS后3 d），受损皮质和对侧半球皮质神经元中均可观察到 HDAC6 过表达46。选择性抑制HDAC6可在体外和体内减轻脑卒中诱导的神经元死亡、脑梗死和功能缺陷。在脑卒中后不同时间点观察到缺氧刺激后，HDAC6异常核易位导致微管蛋白脱乙酰化，从而导致树突成熟异常，在病理上限制了脑功能的恢复。这些发现提示了，这是1个以HDAC6为靶点促进脑卒中患者功能恢复的潜在治疗策略47。抑制HDAC6 的同时，通过乙酰化过氧化物酶 1 和过氧化物酶2，增加对超氧化的抵抗力，增加细胞抗氧化活性，保护细胞免受氧化损伤。HDAC6似乎是一个关键的压力调节器，可能与脑卒中的发展有关，选择性抑制HDAC6可以显著促进缺血损伤后神经元存活48。另有研究表明，862023，50（3）孙素娟，等：组蛋白脱乙酰酶6在中枢神经系统疾病中作用的研究进展http:/HDAC6 干扰后，核转录因子红系 2 相关因子 2（nuclear factor erythroid2related factor 2，Nrf2）蛋白水平明显升高。HDAC6干扰通过Nrf2/血红素加氧酶1通路保护小鼠实验性脑损伤49。最近的研究表明，竹节黄通过抑制HDAC1/6转录，保护小鼠原代皮质神经元免受缺氧诱导的细胞死亡，这种神经保护信号级联反应使该药为治疗缺血性脑损伤开辟了新的途径50。另有研究显示，缺血后给予特异性HDAC6抑制剂TBA可显著改善脑卒中模型大鼠的功能结局，减少脑梗死面积，减少神经元细胞死亡51。小分子蛋白蛋白相互作用抑制剂K181可以选择性地抑制HDAC6活性，并增强微管蛋白乙酰化，在缺血性脑卒中药物开发中具有巨大潜力52。3.2.5ALSTAR DNA 结合蛋白 43（TAR DNAbinding protein 43，TDP43）是大多数ALS患者病理性内含物的主要成分。药物对HDAC6进行抑制可以恢复TDP43所致的病理改变和轴突线粒体运动，这表明HDAC6抑制可能是与TDP43病理学相关的神经退行性疾病的一个潜在治疗靶点53。同时，HDAC6通过向多泛素化蛋白聚集体募集接触蛋白来促进自噬，导致局部肌动蛋白重塑和刺激自噬体溶酶体融合54。通过立体定向注射反义寡核苷酸来降低 HDAC6 的表达，可以显著减少 ALS 小鼠中Poly（GA）包涵体的数量，这表明采用药物降低HDAC6水平可能对ALS具有治疗价值55。HDAC6的药物抑制和基因沉默可增加微管蛋白乙酰化及内质网线粒体覆盖，并修复患者运动神经元的轴突运输缺陷56。同时可以改善神经突起生长/再生损伤，并部分恢复神经肌肉接头的形成，使HDAC6抑制成为ALS的潜在治疗靶点57。3.2.6多发性硬化多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种以自身免疫性脱髓鞘和进行性神经变性为特征的复杂疾病，其特征是炎症、脱髓鞘和轴突损伤58。HDAC抑制剂可以减轻MS动物模型中枢神经系统的神经损伤、炎症和脱髓鞘，同时HDAC6可调节生长因子诱导的肌动蛋白重塑和内吞作用，改变肌动蛋白的功能调节5960。以实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）小鼠作为 MS 的动物模型中，HDAC6特异性抑制剂ACY738延迟了MS的发病，降低了疾病的严重程度，增加了短期记忆61。新型HDAC6选择性抑制剂CKD506可以减轻EAE小鼠疾病严重程度，减少脊髓中T细胞和巨噬细胞的浸润及其分泌的炎性细胞因子（如干扰素、肿瘤坏死因子、IL12和IL1）水平。同时，CKD506减轻了EAE小鼠的抑郁样行为，这些发现表明CKD506是一种潜在的MS治疗策略62。3.2.7亨廷顿病亨廷顿病（Huntingtons disease，HD）是一种神经退行性疾病，其发病机制是由亨廷顿基因氨基末端的聚谷氨酰胺扩增导致突变亨廷顿蛋白聚集引起的。HDAC6已被证明可在HD模型中诱导转运和释放缺陷表型，而使用HDAC6抑制剂治疗可通过增加微管蛋白乙酰化水平来提高HD的表型效应，并减少突变亨廷顿蛋 白（mutant Huntingtin，mHTT）聚 集 体 的 积 累，表 明 HDAC6 抑制剂可作为 HD的治疗方法63。HDAC6抑制剂TBA可以通过抑制HDAC6增加BDNF的囊泡转运，可以补偿疾病中观察到的囊泡运输和释放缺陷64。HDAC6特异性抑制剂CKD504的治疗，增加了体外微管蛋白乙酰化、微管稳定、轴突运输，并减少了和突变型亨廷顿蛋白，改善了HD小鼠模型的亨廷顿病的病情，减轻了行为缺陷，增加了轴突转运和神经元数量，恢复了皮质纹状体回路的突触功能，减少了mHTT积累、炎症和tau过度磷酸化63。然而，有实验显示，敲除HDAC6可增加微管蛋白的乙酰化，但并不影响疾病进展65，甚至还加重了认识缺陷66。这主要与基因敲除后HDAC6失去了所有功能有关。总之，以上实验结果证明HDAC6与HD的发生发展密切相关。3.2.8突触核蛋白病syn 是一组疾病的病理特征，如PD、多系统萎缩和路易体痴呆症，总称突触核蛋白病67。HDAC6通过干扰syn寡聚体的积累和蛋白质聚集体的形成，参与了 syn 核病变的病理过程68。HDAC6是消除错误折叠的syn聚集体的有效诱导剂，HDAC6及其下游效应器是应对具有细胞毒性的syn聚集体，并产生保护反应的关键靶点36。目前关于HDAC6对syn作用的研究主要集中在PD，对其他疾病的研究较少，未来值得我们继续探索。4总结与展望近年来，越来越多的证据表明，HDAC6在中枢神经系统疾病中发挥了重要作用，HDAC6底物复杂多样，在各种细胞活动中发挥了重要作用。HDAC6各种选择性抑制剂（如TBA、CKD506、ACY738、ACY1215等）已被证明在各种中枢神经系统疾病中发挥了极大的治疗潜力。目前，中枢神经系统疾病病因复杂，治疗困难，HDAC6作为一个潜在的治疗靶点，需要在未来的研究中进一步探索。参 考 文 献1SHARMA S,SARATHLAL KC,TALIYAN R.Epigenetics in neurodegenerative diseases:the role of histone deacetylasesJ.CNS Neurol Disord Drug Targets,2019,18(1):1118.2DE SIMONE A,MILELLI A.Histone deacetylase inhibitors as multitarget ligands:new players in Alzheimers disease 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