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慢性乙型肝炎治疗研究进展
摘 要
慢性病毒性肝炎的发病原理可能与病毒株的毒力、受感染肝细胞的数量和病人免疫系统的效应等因素有一定关系，目前一般应用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等综合治疗，但抗病毒治疗是其中最主要的治疗措施。抗HBV药物有干扰素、核苷（酸）类似物和免疫调节剂。本文介绍了慢性乙肝的发病机理及常用治疗方法，综合论述了慢性乙型肝炎的研究进展。
关键词：慢性乙型肝炎 机理 治疗
一 前言
1.1概述
全球约3.5亿万乙型肝炎病毒（HBV）慢性携带者，大多为亚洲人，我国是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高发区，目前我国乙型肝炎的发病率居传染病首位，人群中 HBeAg 阳性率达 9.75%，约 1.2 亿人携带 HBV，其中乙型肝炎患者约有 2800 万，85%以上是3岁以前感染 HBV，10%-30%的慢性乙型肝炎患者经 10-30 年可发展为肝硬化，约 1%-5%的患者经 20-40 年会发展为肝癌，死亡数居传染病第三位。HBV感染造成相当高的发病率和死亡率。由于目前尚无一种行之有效的药物可以治愈该病，故对大量HBV慢性感染者的治疗是一个非常困难的问题。
HBV感染包括三个阶段：免疫耐受期（HBeAg阳性，HBV-DNA高滴度），即体内病毒高度复制而极少有临床表现；免疫清除期（HBV-DNA复制减少），即宿主免疫系统企图从肝脏清除HBV感染的肝细胞，使携带者临床表现增多，此时，HBV数量减少，最终HBeAg阴转，抗HBe转阳，此期应用干扰素治疗效果明显，但仅1/3病例可HBeAg阴转；低水平复制期，HBV未被完全清除。
二 本论
2.1 慢性乙型肝炎发病机制
目前乙型肝炎慢性化的免疫学机制主要包括：（1）母婴传播或幼儿期感染形成的免疫耐受；（2）病毒基因整合于宿主基因组中；（3）病毒发生变异，导致免疫逃避；（4）病毒感染宿主免疫细胞，导致免疫功能下降。乙型肝炎慢性化与免疫耐受形成有关，并以机体对HBV的免疫应答低下为特征。
慢性乙型肝炎发病机制极其复杂，目前普遍认为宿主免疫调节紊乱是其发病及病理损害的主要原因。它的发展和后果主要取决于宿主的免疫应答。参与细胞免疫的细胞主要有T淋巴细胞和抗原提呈细胞，它们通过一系列细胞因子和受体的网络实现细胞免疫的调节功能。乙肝病毒感染时，细胞免疫在肝细胞损害及病毒清除中起重要作用。急性自限性乙肝患者表现为强烈的、多克隆和非特异性的CTL和Th细胞反应，相反在慢性乙肝病毒感染者，免疫反应很弱，不能检测到特异性的T细胞反应。抗病毒反应的减弱是病毒持续存在的主要原因[1]。
2.2 HBeAg阴性CHB发生的主要机制
HBV基因前C区或C区启动子的基因突变是HBeAg阴性CHB发生的主要机制。常见的变异包括前C区第1896位核苷酸G被A替换而出现终止密码子TAG，导致蛋白翻译停止，HBeAg不能合成。HBV核心区启动子区域(BCP)在1762位和1764位的A-T和G-A突变，影响前C区mRNA转录，减少HBeAg合成而表现为HBeAg阴性。BCP和前C区突变可同时存在[2]。HBeAg的产生下降,使病毒复制增加,并同时使宿主的免疫功能增强。地中海地区HBV基因型以D型为主,亚洲地区以B、C型为主,所以容易发生前C区突变,而北美、北欧和非洲的一部分以A型为主,因而很少发生前C区突变[3]。
2.3 HBeAg的特征
HBeAg是由HBV核心基因(前C区)编码的可溶性蛋白,一般把血清HBeAg水平作为病毒复制、传染性、病情严重程度以及对治疗应答评价的重要监测指标。既往认为当血清中HBeAg阳性时病毒复制活跃,血清HBVDNA含量高,传染性强,伴有明显的肝脏炎症坏死和转氨酶的升高。而HBeAg阴性则为病毒复制低下,血清HBVDNA含量低,传染性小,肝组织炎症趋于静止和转氨酶正常,是病情趋于稳定的状态[4]。但近年来临床观察发现部分CHB患者表现为HBeAg阴性，伴或不伴抗-HBe阳性，但病毒复制活跃,转氨酶升高,肝脏有明显的炎症坏死;其临床特点和自然史有别于HBeAg阳性慢性乙型肝炎和其他HBeAg阴性但HBV复制低下,肝内无明显炎症损伤的非活动性HBeAg携带者。HBeAg阴性慢性乙型肝炎是慢性乙型肝炎中的一个重要临床类型，其临床表现多样，ALT和HBVDNA水平常波动。它的生化检查有不同类型，包括：(1)反复ALT明显升高，但可自发性缓解，在病情发作之间ALT可完全正常；(2)持续低水平(大于正常值3～4倍)ALT升高；(3)反复ALT明显升高，且无自发性缓解[5,6]。它进展快，易发展至肝硬化、肝癌等终末期肝病，治疗困难。临床资料证实[7],HBeAg阴性的CHB患者的肝病活动度和进展速度均高于HBeAg阳性CHB患者,50%以上的HBeAg阴性的患者在诊断时有严重的肝细胞炎症坏死。台湾一项研究资料发现,对HBeAg阴性CHB随访平均9年(1.0～18.4年),肝硬化和HCC的发生率分别为23.0%和4.4%,总的预后较HBeAg阳性CHB差[8]。
同时有研究表明，HBeAg 阴性 CHB 患者的年龄一般大于 HBeAg 阳性患者，HBeAg 阴性 CHB可能由HBeAg阳性CHB发展而来[9]。
过去人们认为在慢性乙型肝炎病毒感染中,HBeAg与抗HBe的血清转换标志着病毒复制的降低,肝内炎症活动趋于缓解、静止。更多的研究表明：尽管随着HBeAg 血清学转换，但是病人病情仍在继续进展，Martiont-Peignoux等[10]研究提示HBVDNA定量<105拷贝/ml，有98%的病人转氨酶处于正常水平，并且肝组织病变轻微。所以目前普遍把HBV-DNA定量>105拷贝/ml作为活动性肝炎抗病毒治疗的分割点。
2.4 慢性乙型肝炎的治疗
HBV感染后的转归取决于病毒、机体免疫应答及抗病毒治疗三者之间的动态平衡，有效的免疫应答再加上适当的抗病毒治疗可终止病毒感染，反之，低下的免疫应答和非及时的抗病毒治疗可促进病毒复制，诱发免疫耐受，加重肝脏损伤，并且有效的抗病毒治疗可促进病毒的清除，而无效的抗病毒治疗可导致病毒发生变异，产生药物耐药，加重病毒性肝炎的病情。宿主的许多因素，包括年龄、种族、性别、MHC的遗传类型均可影响机体的免疫应答及病毒性肝炎的病情。治疗慢性乙肝的原则是祛除病因，修复病理改变，改善肝功能，抗肝纤维化。
2.4.1祛除病因
目前，抗病毒的药物如干扰素、核苷类药物、抗疱疹病毒、胸腺肽、磷钾酸盐等对HBeAg阳性、HBV-DNA高滴度，而ALT正常(耐受期野生型肝炎) 和抗HBe阳性慢性乙型肝炎(前C区突变型肝炎)具有抗HBV活性。用药后血中病毒量减少，HBV-DNA水平降低，部分患者HBeAg阴性, 但停药后可复发，复发的原因为干扰素不能影响HBV作为转 录 模 板 的共 价 环 状DNA(CCCDNA),或 超 螺 旋DNA(SCDNA)。核苷类抗病毒药物对CCCDNA也无影响，因此，HBV慢性感染的根治取决于HBVCCCDNA有永久失活或将所有感染的细胞自体内彻底清除。
2.1.1 干扰素（IFN）
主要通过免疫介导，促进细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞受病毒感染的肝细胞而起作用。它有α、β、γ三种不同制剂，为提高疗效而生产了重组复合干扰素。干扰素治疗最理想的患者是：疗程短，无合并HIV或HCV感染， HBV-DNA阴转率30%-50%，但HBeAg到抗HBe抗体的转换，不能排除是HBV发生变异的结果。
2.1.2 生物技术导向疗法
将治疗药物和一定的靶向载体交联，将治疗药物特异性地运到靶器官或靶细胞，以达低量、高效和低毒副作用的治疗目的。常用药物有IFN、Ara-A。目前，该研究已进展到将抗HBS的F(ab)片段接连与交联物的感染细胞的水平导向运动，明显优于不加导向剂而单纯用药者，HBeAg和HBV-DNA转 阴 率 分 别 为65.2%和58.9%。
2.1.3 拉米夫啶（贺普丁，3TC）
该药物是脱氧(硫)胞嘧啶类似物，它缺3位的氧，该氧对DNA-P链延伸是必需的，同时有一硫原子代替了正常或糖环上3,的碳原子。因此，3TC的三磷酸盐在HBV核心颗粒内通过终止新生DNA链来抑制HBV-DNA在细胞内的复制。其次是通过与正常核苷竞争，从而竞争性抑制、阻断病毒DNA合成。它的特点是：(1)适用于HNV复制的慢性乙肝病人的治疗；(2)是核苷类似物，对HBV有特异的抗病毒活性，通过抑制病毒DNA的合成来迅速而强有力的抑制HBV复制；(3)能显著改善肝脏坏死—炎症性病变，减少纤维化程度，并使HBeAg血清转换率增加；(4)长期治疗，耐受性好；(5)大多数病人继续治疗直至出现HBeAg血清好转是取得持续效果所必须的；(6)吸收良好，口服剂型的绝对生物利用度80%-85%之间[11]。
2.1.4 左旋咪唑涂布剂
作用于免疫系统的枢纽细胞T淋巴细胞，通过T淋巴细胞激活机体整体的免疫功能，诱生机体产生内源性γ干扰素，使机体产生抗病毒状态，同时增加吞噬细胞的吞噬功能。目前主张联合用药，如干扰素与病毒唑、左旋咪唑涂布剂、苦参素等，拉米夫啶与阿德福韦、苦参素、干扰素或干扰素、苦参素、拉米夫啶联合中药应用则疗效更佳。
2.2 促进肝细胞生长，修复病理改变
促进肝细胞修复主要是通过改善肝脏的生化，代谢功能，改善胆汁排泌、糖、蛋白质与脂肪代谢，解毒功能，消除肝细胞损伤，促进肝细胞再生，改善肝小叶微循环等以达到恢复肝脏正常生理功能。常用药物，垂盆草冲剂 有修复肝细胞膜，改善其通透性的作用，可长期服用而无副作用；小柴胡冲剂 有保护肝细胞及促肝细胞生，抗炎、免疫调控，诱导体内干扰素产生，增强腹腔巨噬细胞吞噬活力的作用，有降低ALT作用，显著降γ球蛋白作用，改善肝脏病理损害和抑制HBV复制作用；此外还有强力肝得健（复方多烯磷脂胆碱），凯西莱(硫普罗宁), 思美泰(腺苷蛋氨酸)等多种药物[12]。
2.3 抗肝纤维化
慢性、持续性肝损伤是肝纤维化形成的前提，肝细胞反复受损，引发免疫损伤刺激枯否氏细胞活化分泌多种细胞因子，进一步激活肝星状细胞等间质细胞分泌元转化生长因子（TGFβ1），促进纤维基增生沉积，形成肝纤维化。治疗主要是抑制胶原纤维的聚集，抑制胶原蛋白的合成。如：γ干扰素可降低胶原MRNA的稳定性，促进间质型胶原酶活性。腺苷蛋氨酸、维生素E、丹参均有抗氧化作用。秋水仙碱有增加前胶原酶的产生，以增加胶原的降解。
三 结论
慢性乙肝的发病机制十分复杂，宿主免疫调控紊乱是导致慢性肝损伤的主要原因。本研究的宗旨在于通过对慢性肝炎抗病毒治疗的动态监测，进而得出HBV感染及病毒、宿主免疫、抗病毒治疗三者之间的关系，为以后慢性乙肝的治疗开辟新的道路。
总之，目前尚无一种理想的药物具有抗病毒药所需的全部性能，没有一种现有药物能有效的阻断所有感染细胞型的病毒复制，以及抑制病毒CCCDNA的传代及其功能，故慢性乙肝的治疗仍是十分困难的，尚需在临床治疗过程中多探索。
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