肿瘤生物诊疗培训课件.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,目 录,生物治疗概念,1,生物治疗分类,2,生物制剂临床应用现状,3,总 结,4,基本概念,定义：任何生物性制剂的治疗性应用。,范围：广泛。基因、免疫、抗血管生成、干细胞治疗、诱导分化及凋亡等。,原理：是直接或间接地调节宿主,肿瘤的相互关系，从而调动机体内在抗病机能来杀灭肿瘤，主要是通过机体的免疫系统发挥作用。,治 疗 分 类,生物治疗,恶性肿瘤,先天性遗传疾病,传染性疾病,心血管疾病,风湿免疫性疾病,基因治疗,抗血管生成治疗,干细胞治疗,诱导分化及凋亡,内分泌治疗,免疫治疗,细胞因子治疗,抗体治疗,疫苗治疗,过继免疫治疗,生物治疗在肿瘤治疗中的地位,1.,手术治疗仍是当前根治恶性肿瘤最有效、最重要的治疗方法；,2.早期诊断率低、根治性切除率低、术后复发转移率高、5年存活率低是我国目前肿瘤治疗的特点；,3.,放射治疗和化疗对多种晚期恶性肿瘤均有较高的近期有效率,但对改善远期生存率不满意;,4.,有效的生物治疗联合手术、放疗和化疗可提高部分肿瘤治愈率、延长存活、改善,QOL。,生物治疗在肿瘤治疗中的地位,恶性肿瘤的生物化学调节剂对多种肿瘤具有明显的直接或间接的抗肿瘤活性,与多种化疗药物有协同作用或疗效相加作用，,二者合用在,维持肿瘤患者的长期存活,方面具有独到之处,。,肿瘤免疫治疗的基础,肿瘤具有抗原性并能引起机体的免疫应答是生物治疗的基础,肿瘤抗原,肿瘤特异性抗原,（,Tumor-specific antigen,TSA),：,只存在于肿瘤细胞表面的抗原,肿瘤相关抗原,（,Tumor-associated antigen,TAA,）：,非肿瘤细胞所特有，,正常细胞也存在的抗原，只是在细胞癌变时其含量明显增加,，表现出量的变化而无肿瘤特异性。,CEA,、,AFP,等。,机体抗肿瘤的免疫机制,细胞免疫和体液免疫，细胞免疫为主,生物治疗的基本原理,生物反应调节剂的种类,1.,细胞因子:,IL-2,IFNs,TNF,CSF,等；,2.抗肿瘤细胞和造血干细胞：,LAK,细胞，,TIL,细胞，,TAK,细胞，骨髓干细胞，外周血和脐带血干细胞；,3.抗体:抗肿瘤单抗,抗细胞表面标记抗体;,4.基因治疗;,5.肿瘤疫苗;,6.抗血管生成类;,7.细胞分化诱导剂;,8.酶及抑制剂;,9.某些菌类及其有效成分:卡介苗,短小棒状杆菌,链球菌(,OK-432)，,济南假单胞菌等。,细胞因子及其受体,干扰素：,I,型：,IFN-a,IFN-b;,II,型：,IFN-r;,GM-CSF,及其受体：,GM-CSF,诱导巨噬细胞、单核细胞和粒细胞增殖，提高他们的吞噬作用和,ADCC,作用，还可增加树突状细胞的抗原提呈作用；,IL-12,及其受体：由活化的单核、,NK、,树突状细胞核嗜中性粒细胞分泌，影响,Th1,细胞反应，刺激,NK,T,细胞产生,IFN-r.,免疫治疗的目的,恢复和替代免疫功能,应用免疫恢复剂，免疫替代剂等，可以清除免疫抑制因素，恢复加强机体免疫监视功能。,防治由治疗引起的免疫抑制,及时给予免疫治疗，可以提高机体的耐受性，巩固疗效，减少并发症。,诱导加强潜在性的特异性免疫,一些生物制剂可以诱导生成某些淋巴因子，如,TNF,可以使,NK,细胞的活性增强，,IL-2,可以诱导生成,LAK,细胞，从而激发体内的免疫反应。,调整免疫反应,有的生物制剂如微生物及其产物具有双向调节功能，使机体处于恰当的免疫状态，更好地发挥抗瘤效应。,免疫治疗的原则,早期癌症或肿瘤已缩小,动物实验证明，当肿瘤细胞数小于,10,6,时生物治疗才能发挥最大效应。,生物治疗的效果与残存病灶的大小成反比。,是辅助治疗措施,只能作为肿瘤综合治疗中的辅助手段，不能单独应用于临床,据患者的免疫功能状况用药,种类：,恢复免疫防御功能,主动免疫治疗,来自供体免疫细胞或抗体,被动免疫治疗,来自效应细胞,过继性免疫治疗。,用 药 时 间,术后,12,周、化疗或放疗前、放化疗程之间为生物治疗的最佳时机,。在免疫抑制的当时，可以阻止新的免疫药物发挥效应。,给 药 方 法,间歇应用较好,，每天给药容易产生免疫调节耐受。,联 合 应 用,细胞因子不会孤立作用于免疫系统的精细调节中，,应注意它们之间相互关系、协同作用及使用的先后秩序,副 反 应,病毒感染症状,血管渗漏综合征,肿 瘤 疫 苗,目的：克服肿瘤产物造成的免疫抑制状态；刺激特异性免疫杀灭肿瘤细胞；增强肿瘤相关抗原的免疫原性。如,神经节苷脂类黑色素瘤疫苗,肿瘤基因疫苗：诱导产生肿瘤特异性抗体和,CTL,细胞如：,CEA,基因疫苗，,PSA,基因疫苗,代表性肿瘤瘤苗,非限定性抗原 限定性抗原,黑色素瘤 完整黑瘤细胞+,BCG GD2,GD3,GM3,自身黑瘤细胞+,DNP,抗非典型性单抗,黑瘤细胞溶解瘤苗,MAGE,MART,gp-100,基因调节自身细胞 免疫源多肽基因,大肠癌 完整的自身癌细胞+,BCG,瘤苗,CEA,基因,CEA,抗基因型瘤苗,完整的自身癌细胞+,BCG,GM-CSF,转染的自身癌细胞,前列腺癌,GM-CSF,刺激的自身癌细胞,PSA,肽加树突状细胞,用于激素耐药者,乳腺癌 病毒调节的自身癌细胞 刺激,T,细胞对,Bcl-2,起反应,刺激,T,细胞对,MUC-1,起反应,肾癌,生物治疗时注意事项,生物治疗前后查免疫指标充分了解病人免疫功能状态，有助于调整治疗方案及进行疗效评价。如,T,细胞亚群、,NK,细胞活性测定、抗体、补体等。,免疫治疗的种类,非特异性免疫治疗,免疫调节剂：,细菌类制剂、左旋咪唑,细胞因子：,interluekin-2,IL-2,、,interferon,IFN,等。,无针对性，对多种肿瘤有抑制作用,特异性免疫治疗,肿瘤疫苗：用肿瘤细胞或经各种基因修饰后的肿瘤细胞在体外制成瘤苗。,抗体：用肿瘤细胞或抗原免疫所获得的抗血清治疗病人。,对某一肿瘤有一定针对性的免疫治疗,继承性免疫治疗,用预先致敏的淋巴细胞及其产物治疗病人，也称过继性免疫治疗,LAK,细胞，,IL2,转移因子（,TF),、免疫核糖核酸（,iRNA),。,肿瘤抑制因子,如：维甲酸、分化因子、成熟因子、癌变抑制、分化诱导等。,新生血管抑制剂,内皮抑素、血管内皮生长因子、血管抑素等可以抑制肿瘤赖以生存的血管生成，从而抑制其生长、转移。其中,内皮抑素是当前抗血管疗法最具潜力的药物蛋白。,抗肿瘤血管生成药物临床研究,血管生成是是肿瘤维持生长和发生转移的必要前提。当肿瘤增大到1,-2cm,3,时，原有的血管已经不能提供足够的氧气和营养来满足其继续增长和分裂的需要，肿瘤内部形成的缺氧状态，作为一种信号启动了肿瘤细胞内血管内皮生长因子(,VEGF)、,成纤维细胞生长因子（,bFGF),等血管生成正调控因子的表达，这就是抗肿瘤血管生成的理论基础。,抗肿瘤血管生成药物临床注意问题,临床应注意的几个问题：,不具备剂量依赖性，但是疗效常见于治疗数月后；,具有累积毒性：出/凝血异常，加重老年人心血管病，影响伤口愈合和成年女性卵泡发育和正常月经；,肿瘤负荷不宜过大，应先经手术或放化疗等降低肿瘤负荷；,可作为正规治疗的辅助治疗，特别适用于肿瘤已控制但易复发者的维持治疗；也可联合放化疗；或作为高危病人的化学预防。,免疫治疗的临床应用,生物治疗的适应症,皮肤癌 肺癌 多发性骨髓瘤,膀胱癌 结肠癌 恶性淋巴瘤,乳腺癌 卵巢癌 绒毛膜上皮癌,黑色素瘤,肾癌 白血病,免疫治疗最佳适应症,恶性黑色素瘤常规及生物治疗,早期病变根治切除术，术后辅助放疗和常规化疗（如联合,DTIC、CCNU、DDP),较少能延长存活,目前认为高危患者的根治术后经过 12个月高剂量的,IFN-a,作为辅助治疗，可提高存活率,常用剂量为3,-6MIU.sc.tiw.,RR15%-20%,CR6%.CR,者69%,无病存活超过5年,注意,：单用生物治疗总有效率不高,治疗对比,治疗手段 例数,MST 3,年（%）,手术+生物/生物化疗 57,2年8个月 36.8,手术+放/化疗 48 1年8个月 12.5,P,0.05 0.05,李玉升等，,中华中瘤杂志.2000,恶性黑色素瘤不同疗法的生存情况,治疗手段 例数,MST 3,年（%）,手术+生物/生物化疗 57 2年8个月 36.8,手术+放/化疗 48 1年8个月 12.5,P,0.05 0.05,李玉升等，,中华中瘤杂志.2000,肾 癌,外科根治性手术;,晚期或复发患者联合放/化疗,疗效不理想,单用,IFN-a,（,RR,：,15%,）或,IL-2,（,RR,：,15%,）,联合,IFN-a/IL-2,，无论,RR,或,MST,均优于单用其中之一（,RR,：,47%,）,单用激素、内分泌治疗的疗效有限,肾 癌,1.已知,IFN-a,治疗肾癌,RR,：,10%-20%,2.178,例术后转移的肾癌,单用,IFN-a,组 （,RR,：,11%,）,IFN-a+VLB,组 （,RR,：,24%,）,3.,常见副作用:流感样症状95%,疲劳70%,胃肠道功能紊乱68%.,4.,结论:,中剂量,IFN-a,联合低剂量,VLB,治疗肾癌可明显提高疗效,肿瘤免疫治疗的分类,分类 举例,-,主动免疫治疗,非特异性 免疫佐剂如,BCG、,左旋咪唑、干扰素、,IL-2,特异性 肿瘤疫苗,被动免疫治疗,抗体 单克隆抗体、多克隆抗体与毒素或放射性物质交联,细胞,TIL、LAK,细胞,间接治疗 去除或阻断细胞因子，抑制生长因子血管生长因子,-,药名,作用环节,应用方法,共有毒副反应,特征毒副反应,适应症,卡介苗（,BCG,）,局部防御、,腔内瘤内注射 皮肤划痕,发热、寒战、肝功能损害,局部刺激,黑色素瘤瘤、膀胱肿瘤,短小棒状杆菌（,CP,）,巨噬细胞,皮下注射,心率加快、血压升高,肺癌、乳腺癌、肉瘤、黑色素瘤。,沙培林（,OK-432,）,全面,T,、,B,皮下瘤内、腔内,局部刺激,黑色素瘤瘤,干扰素（,interferon INF,）,抗病毒,肌肉、,神经系统,黑色素瘤瘤、白血病,白细胞介素,-2,（,interluekin-2 IL-2,）,T,、,LAK,、巨噬,肌肉、腔内、静脉,毛细血管渗漏综合征,黑色素瘤瘤、肾癌,左旋米唑,LMS,T,、巨噬,口服,中枢兴奋,LAK,细胞,NK,、,T,肌肉、腔内、静脉,同,IL-2,临床常见的免疫制剂,细胞因子,-,干扰素,(,IFN),主要,作用,1.直接抗病毒;,2.增强肿瘤细胞组织相容性抗原(,MHC),和肿瘤相关抗原(,TAA),的表达;,3.增强,NK,细胞的细胞毒作用；,4.增强抗体依赖性细胞的细胞毒(,ADCC),作用；,5.,直接抗细胞增殖和抗血管生成作用等.,IFN-a,的有效病种,血液肿瘤:毛细胞白血病,慢粒,低度恶性淋巴 瘤,多发性骨髓瘤,实体瘤:恶性黑色素瘤,肾癌,Kaposis,肉瘤;,内分泌性胰腺肿瘤,类癌,细胞因子白细胞介素,（,IL,）,主要,作用,1 IL-2,在,T,细胞的生长和成熟中起着关键性作用;,2 IL-2,具有多种生物学功能:诱导抗原刺激的,T,细胞增殖,增强,MHC,限制性抗原特异性,T,细胞的细胞毒作用,诱导大颗粒淋巴细胞,NK,细胞的,MHC,非限制性,LAK,细胞活性,IL,的类别,IL-1,来自单核、巨噬、内皮细胞等，具有抗早期感染作用,IL-2,活化的,T,细胞；调节,T,B,NK,单核细胞的分化,IL-3 T,细胞，角质细胞，上皮细胞，为多功能造血因子,IL-4 CD4+,细胞，某些,CD8+,细胞，促进,CD4+,细胞的分化,IL-5 CD4+,细胞，,must,细胞，促进嗜酸细胞成熟、活化和趋化,IL-6 T,、内皮、单和和成,f,细胞，促进,B,细胞分化，巨噬成熟,IL-7,IL-8,IL-9,IL-10,IL-11.,-,-,-,细胞因子造血生长因子,目前美国,FDA,批准正式用于临床的只有,G-CSF,GM-CSF,EPO,三种;,G-CSF,和,GM-CSF,的适应征:预防化疗引起骨髓抑制的感染,治疗严重粒细胞减少症,动员外周血祖细胞,促进自体骨髓移植的恢复;,EPO,主要用于治疗癌症或艾滋病的贫血;,TPO,主要用于化疗引起的血小板减少症；,SCF,用于动员外周血祖细胞。,过继性细胞免疫治疗,（应用未推广）,LAK,细胞：采用癌症病人自身的淋巴细胞,经与,IL-2,共同培养后回输给病人。,LAK/IL-2,因其疗效并不优于单用,IL-2,而且在花费/效益比率上无优势，,目前已不用,CTL,疗法：采集病人血液、胸水或腹水中的淋巴细胞，加,IL-2,与肿瘤细胞一起反复培养。由于,CTL,可来源于,CD8+,或,CD4+,的,T,细胞，,因而其临床疗效不肯定,TIL,疗法：从病人被取出的肿瘤组织中提取浸润的淋巴细胞，经,CD3,抗体刺激，在低浓度的,IL-2,中扩增，然后回输给病人。,TIL,细胞具有肿瘤特异性杀伤活性，但由于其非均一性增殖，疗效可重复性差、需要新鲜肿瘤组织和长时间培养，,广泛临床应用还仍需时日,影响恶性肿瘤生物治疗疗效的因素,尽可能降低肿瘤负荷,状态与机体免疫功能相关,影响生物治疗方法的选择,治疗时机:序贯给药和同时应用优于间断或交替给药,治疗方法:联合生物治疗优于单药;生物,+,化疗优于单用生物治疗,给药途径：局部注射（包括瘤内注射）,总 结,生物治疗针对肿瘤而言包括基因治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗等，是通过增强机体的免疫反应达到控制肿瘤生长的一种治疗方法。其原理是直接或间接地调节宿主,肿瘤的相互关系，改变他们之间的力量对比，从而调动机体内在抗病机能来杀灭肿瘤，,主要是通过机体的免疫系统发挥作用,新疆医科大学第一附属医院肿瘤中心,Thank You,