询证医学思考题.doc

1.简述在临床上实施循证医学的步骤
2.简述循证证据的分级
3.举例说明如何用PICO方式构建临床问题

1.试述随机化的意义。
2.用于评估治疗性研究作用的大小结果指标有哪些？
3.实施有关治疗措施的循证医学步骤包括哪些？

1.在阅读诊断试验研究文献时，如何科学性地评价诊断试验？
2.诊断试验评价指标有哪些，各自基本概念和特点是什么，应用价值？
3.如何提高诊断试验的效率？

1.什么是临床指南？与研究原著、系统综述有何不同？
2.举例说明应用临床指南处理临床问题一般包括哪些过程？
3.临床指南在应用过程中需要遵循哪些原则？

1. 如何评价一篇预后研究的论文？
2. 造成预后研究中的样本代表性不足常见的原因是什么？
3. 校正预后因素的影响常用的两项统计技术是什么？

1.简述系统综述的步骤。
2.系统综述中如何提出临床问题？简述关于临床疗效问题的四要素？
3.如何处理meta分析资料的异质性？
1.简述在临床上实施循证医学的步骤
循证医学的实施步骤简言之包括三个方面，首先是找什么证据(如何提出临床问题)；第二步是如何发现证据(如何决定所要寻找的资料来源及如何有效地使用它们)；第三步是用这些证据做什么(如何迅速测定已找到证据的可靠性、真实性和可应用性，以及如何用于解决临床问题)。具体来讲可包括下面5个步骤。
1. 提出明确的临床问题：可采用国际上常用的PICO格式构建临床问题。
2．系统检索相关文献，全面收集证据：
3．评价证据的真实性和有用性，寻找当今最佳证据：
4. 应用最佳证据指导临床实践：
5. 后效评价：在上述应用证据基础上， 进行总结， 提出新的问题。

2.简述循证证据的分级
A级：设计良好的随机对照试验；从至少一项明确的大规模随机临床试验（RCTs）或多样本随机临床系统综述（包括Meta分析）中获取的证据。从至少一项“全或无”高质量队列研究中获取的数据，且必须满足下列要求：用传统方法治疗，全部患者死亡或治疗失败，而用新的疗法后有部分患者存活或治愈（如结核病、脑膜炎的化学治疗或心室颤动的除颤治疗）；用传统方法使许多患者死亡或治疗失败，而用新疗法无一死亡或失败病例（如用青霉素治疗肺炎球菌感染）。从至少一项中等规模RCT或由中等数量患者参与的小规模meta分析提供的证据。至少一项RCT提供的证据。
B级：设计较好的队列或病例对照研究；至少一项高质量非随机分组观察治疗结果的队列病例研究数据;至少一项病例对照研究;至少一项高质量病例系列研究；
C级：有缺点的临床试验或分析性观察性研究。
D级：系列病例分析和质量较差的病例对照研究。
E级：专家个人意见、个例报告 。

3.举例说明如何用PICO方式构建临床问题
PICO格式构建临床问题。P指特定的患病的人群(population/participants); I指干预(intervention/exposure);C指对照组或另一种可用于比较的干预措施(comparator/control); O为结局(outcome)。每个临床问题均应由PICO四部分构成。

1.试述随机化的意义。
通过临床随机分组，每个病人有同等的机会进入治疗组或对照组。其目的是治疗组和对照组中除研究的治疗因素外，其临床特征、预后和其他因素的分布应该均衡，有可比性，这样有可能得到真实的研究结果。在非随机试验中，医师有权决定病人进入治疗组或对照组。有预后较好的病人常常会被分配到治疗组中去，这样得到的治疗性疗效往往比随机分配所得到的结果更有效，有时甚至会有假阳性的结果。因此，随机化是评估治疗试验时第1条而且是最重要的标准；
随机化分组：①简单随机化：根据计算机所产生的随机数字或统计学教科书中的随机数字表；②随机区组法：根据研究对象进入试验时间顺序，将全部病例分为含量相同的若干区组，每一区组内病例随机分配到各研究组，这样可以避免两组之间人数的差异过大。③分层随机化：为了减少重要的预后因素可能在两组分布不均匀，可以根据预后因素分层，在每层内将病人随机分配到治疗组和对照组。如类风湿关节炎（类风关）治疗后放射学进展评价，可以以抗CCP抗体高滴度和低滴度分层，病程小于2年和大于2年分层。需注意，分层越多，划分的区组也越多，分层过多常常会导致每一层的治疗组和对照组人数过少，不利于统计分析。
隐藏随机分组(concealed random allocation)：是保持随机化过程完整性和保证预后因素在两组均衡相等的一项措施。在隐藏随机分组中，医师不知道进入试验的下一个病人会被分配到治疗组还是对照组。可以避免①病人主观要求进入某组；②医师的主观愿望。从而可以消除选择偏倚。没有隐藏的随机分组，医师可能会根据病人情况决定其进入哪一组。已有研究表明没有隐藏的随机对照研究得到的某药的治疗作用大于使用隐藏随机分配的试验所得出的结果。
在评价临床随机对照试验的文章时，应该明确研究者使用上述哪一种随机化方法。如为多中心药物临床试验，应阐述①中心如何进行药物编号；② 治疗组药和对照组药的编号装入信封密封；③ 如何完成密封的信交给各分中心医院；④ 各分中心如何将药物发给入选对象；⑤遇什么情况下需要破盲。

2.用于评估治疗性研究作用的大小结果指标有哪些？
（1）估计治疗效果的指标
①危险度(risk)：表示某一个评价结果的频数分布，波动于0.0-1.0之间。若为0.0表示事件不会发生，为1.0表示事件必然会发生。对于临床疗效大小的估价参数有相对危险度(relative risk, RR)、相对危险度减少(relative risk reduction， RRR)、绝对危险度的减少(absolute risk reduction ARR或RD)和需要治疗的人数(number needed to treat, NNT)。
a相对危险度：即治疗组相对于对照组的危险度，是两组危险度之比，也就是治疗组发生不良事件(adverse outcome)的危险度除以对照组的危险度。RR<1说明治疗组的干预措施能降低不良事件发生的危险度；RR>1，说明干预措施反而增加不良事件发生的危险度，因此RR>1说明干预措施是有害的。
b相对危险度的减少(RRR)：RRR表示了治疗组与对照组相比，其不良事件减少的相对数。即治疗组比对照组减低的危险度除以对照组危险度，RRR＝(对照组出血率－治疗组出血率)/对照组出血率。
c绝对危险度减少(ARR)：ARR(或RD)是治疗组和对照组不良结果事件的绝对差别。ARR为对照组事件发生率(危险度)减去治疗组事件发生率(危险度)，在本例中ARR＝61％－26％＝35％。由于RRR仅是相对数，有时危险度下降的绝对数很少，RRR看上去却很大，会引起误导。
d需要治疗的病人数（need to treatment，NNT）： NNT是ARR的倒数，NNT＝1/ARR。意思是为了预防1例不良结果事件需要治疗的病人数。例如，我国多中心有关比较来氟米特（LEF）和甲氨蝶呤（MTX）治疗类风湿关节炎的临床试验，在12周时NNT为11.9，即LEF每治疗12例患者就较MTX新增加1例治疗有效病例。NNT适用于评价治疗病情相同，并且取得相同结果的各种治疗方法。可以根据NNT对这些疗法进行等级评定，这将有利于提高治疗效果的评估，当然由此得到的NNT等级并不一定直接决定临床决策，因为还必须考虑到药物的不良反应、价格、患者的性格、期望和选择，更重要的是我们应该知道，有时不接受治疗患者也会有有效结果发生，而且这种结果发生的频率会影响NNT。

3.实施有关治疗措施的循证医学步骤包括哪些？
1.根据临床问题找出最恰当的相关的研究文章
    2.评价治疗试验文章的科学性
    (1) 是否实行隐藏随机分组？
    (2) 对病人的分组、医师和病人是否双盲？
    (3) 除了需要评估的治疗措施外，两组是否得到相同的治疗
    (4) 被研究病人的随访是否完整？
    (5) 资料的总结是否采用意愿治疗分析？
    3.临床上和统计学上有显著意义的结果
    (1) 估计治疗效果的大小
    (2) 样本大小的评价
    (3) 治疗作用的精确性
    4．将临床结果用于自己的病人
    (1) 研究结果是否可用于自己的病人？
    (2) 这种治疗方法可否应用？
    (3) 治疗措施的好处与害处及费用相比是否值得应用？ 

1.在阅读诊断试验研究文献时，如何科学性地评价诊断试验？
评价文章的科学性，可以从以下几方面考虑：
一、金标准选择是否得当并在每个受试者中应用
        首先要检查文章中使用的金标准是否得当。所谓金标准 (Gold Standard) 又称参考标准诊断方法，是当前临床医学界公认的诊断该病最可靠的诊断方法。常用的金标准有：病理学标准(组织活检和尸体解剖)、外科手术发现、特殊的影像诊断(肺血管造影证实有肺梗塞)、长期临床随访结果、公认地综合临床诊断标准(ARA诊断标准、Jones标准)。在评价金标准时要注意金标准的选择应结合临床具体情况决定，例如肿瘤诊断应选用病理诊断；胆石症应以手术发现为标准。如果我们要判断肌酸磷酸激酶(CPK)诊断心梗的价值，选用了动态心电图做金标准就认为不当，而应选用冠状动脉造影显示主干狭窄程度≥75％作为金标准。清晰明确的标准诊断试验定义非常重要，它确保试验数据不受需要评价的方法影响。
       其次，要判断作者是否对每一位受试者都采用了合适的金标准诊断。有些情况下，如金标准昂贵或侵入性，可能不是所有的患者都作了参照试验项目的检测。研究者常常将被考核试验结果阳性者，都送去做金标准试验，而阴性者只抽一部分人去做金标准试验，如一项研究评价心电图运动试验对冠心病诊断的价值，将冠状动脉狭窄≥75％作为参照标准。凡是运动试验阳性者，都被送去做冠状动脉造影。考虑到冠状动脉造影的创伤性和病人的依从性，运动试验阴性者只选择了1/10去做冠状动脉造影。而事实上有些运动试验阴性者也可能是冠心病患者，这样的研究结果必然夸大了运动试验的敏感度，造成偏倚。
二、评价试验是否同金标准进行独立的盲法比较
新诊断试验的结果，最好采用盲法与金标准作同期对比，即要求评价试验结果的人不能预先知道该病例使用金标准诊断为“有病”还是“无病”，同一病人诊断试验与金标准试验的结果要是互相独立进行评价的。因为在某些情况下了解金标准试验的结果往往会影响对被考核试验结果的解释。例如我们要判断色素内镜对大肠癌的诊断价值，我们就不能知道患者以前普通肠镜的诊断报告，否则可能在色素内镜检查时发现最初诊断时发现的肿瘤。又如已经在患者CT片上看到肺部结节，医师往往就会在X线胸片上发现以前读片时并没有发现的阴影，导致测量偏倚。
三、研究人群是否包括临床上应用该试验的各种病人；
研究人群应包括两组：一组是用金标准确诊“有病”的病例组，另一组是用金标准证实为“无病”的对照组。病例组应包括各型病例：如典型和不典型，早、中与晚期病例，有无并发症等，以便使诊断试验的结果更具有临床应用的价值。诊断试验实际上最有价值的是区分有病变的早期病人和易与该病混淆(症状、体征相同)的其他病。诊断试验评价应该选择那些纳入了临床实践中可能遇到、将使用这种试验的各种病人。因此对照组可选用金标准证实没有目标疾病的其他病例，特别是与该病易混淆的病例，以明确鉴别诊断的价值，正常人一般不宜纳入对照组，否则会夸大其灵敏度和特异度。
众所周知，终末期病人检查时，试验结果常有明显的异常，因此被考核(或新的)诊断试验很容易将晚期病人与正常人区分开来。典型的例子是癌胚抗原(CEA)在结肠癌诊断中的价值。最初的报道是测定36例晚期结肠、直肠癌病人的CEA，发现35例(97.2%)升高，对照组是没有患结肠癌的其他病人，他们大多数CEA水平较低，因此文章作者认为CEA是一项筛选结肠癌的有用试验。而以后将试验对象用于包括早期结肠癌以及有其他胃肠道疾病对象时，发现CEA检查结果并不正确，不能将早期结肠癌病人与其他胃肠病人鉴别开来。因为在之前评价时没有包括早期结肠癌病人和其他胃肠疾病病人。
四、诊断试验的方法描述是否详细，能否重复。
诊断试验一定要有明确的实验方法，清晰地实验程序和正确的科学依据。其他研究者在相同条件下能够重复进行该实验，才具有实用性和临床价值。诊断试验的可重复性(repeatability) ，又称精确性(precision)，是指诊断试验在完全相同条件下，进行重复操作获得相同结果的稳定程度。在研究中所有观察测量几乎都存在测量变异(measurement variation)，它可能来自观察者间的变异、观察者的自身变异、测量仪器、试剂的变异及研究对象的生物学变异(个体内及个体间)等，这些变异也可同时存在。一般计量资料用标准差及变异系数来表示，变异系数(CV)系用标准差除以均数所获得的百分数。计数资料用观察符合率与卡帕(Kappa)值表示，观察符合率又称观察一致率。

2.诊断试验评价指标有哪些，各自基本概念和特点是什么，应用价值？
一、灵敏度和特异度
灵敏度(sensitvity)是指由金标准诊断方法确诊有病的人群(病例组)中经诊断试验查出阳性结果人数的比例[a/(a+c)]，而病例组中诊断试验未查出即结果阴性的人数比例[c/(a+c)]称假阴性率，又称漏诊率，等于1-灵敏度。
        特异度(specificity)是指由金标准诊断方法确诊无病的人群(对照组)中经诊断试验检出阴性结果人数的比例[d/(b+d)]，而对照组中查出阳性的结果人数的比例[b/(b+d)]称假阳性率，又称误诊率，等于1-特异度。
       当试验方法和阳性结果标准固定时每个诊断试验的灵敏度和特异度是恒定的。区分诊断试验正常和异常的临界点会影响灵敏度和特异度。
二、阳性预测值与阴性预测值
灵敏度和特异度是诊断试验本身的特性，只考虑到病例组或对照组每列内诊断试验结果的阳性率与阴性率的情况，然而在临床实践中医师还更关心某诊断试验是阳性结果时，患某病的可能性有多少，阴性结果时无该病的可能性有多少，这就是预测值(predictive value，PV)。
阳性预测值(positive PV，+PV)是指试验阳性结果中真患病的比例[a/(a+b)]，阴性预测值(negative PV，-PV)是指试验阴性结果中真正未患病的比例[d/(c+d)]。
在上面的例子中，将CPK水平定在80 IU，灵敏度和特异度分别为93%和88%，阳性和阴性预测值分别为93%和88%；将CPK水平定在240 IU；灵敏度和特异度分别为42%和99%，阳性和阴性预测值分别为99%和48%。
        一般说来，越是灵敏的试验(高灵敏度)，阴性预测值越高；反之特异性越高的试验，阳性预测值越高。值得注意的是患病率[(a+c)/N]对预测值的影响要比灵敏度和特异度更为重要。
三、阳性结果似然比和阴性结果似然比
诊断试验的灵敏度与特异度分别反映了患病人群和不患该病的对照人群试验结果的信息，不能用于估计疾病发生的概率，计量数据临界点的划分会影响灵敏度与特异度结果。预测值尽管为临床诊断提供了很好的信息，但受患病率影响明显，也不能用于估计疾病发生的概率。
似然比(1ikelihood ratio，LR)可以同时反映灵敏度和特异度的复合指标，即有病者得出某一试验结果的概率与无病者得出这一概率可能性的比值。当试验结果只有阴性和阳性两种结果时，似然比分为阳性试验结果似然比和阴性试验结果似然比：

3.如何提高诊断试验的效率？
选择患病率高的人群展开筛检
选用高灵敏度的筛检实验
联合实验（并联/串联）
1.什么是临床指南？与研究原著、系统综述有何不同？
临床指南以循证医学为基础，收集了最新多中心大样本随机对照临床试验(RCT)所获得的研究结果或者RCT为基础的系统综述，也包括诊断试验评价研究结果、队列研究结果、病例分析与报告等，所有文献均经过严格的科学性评价，分出证据的等级，再结合专家个人经验经过充分讨论形成的针对临床疾病处理的共识意见。临床指南系官方政府机构或学术组织形成的医疗文件，将规范化医疗与个体化医疗相结合，对提高医疗质量起了重要的推动作用，其目的是为了规范医疗范围，提高医疗质量，控制医疗费用。

2.举例说明应用临床指南处理临床问题一般包括哪些过程？
指南应用实例--依据指南处理消化性溃疡
(1) 临床问题：患者，男，30岁，因上腹痛1月接受胃镜检查，诊断为Hp阳性十二指肠球部溃疡，患者应采取何种最佳治疗方案？
(2) 循证证据：既往认为，消化性溃疡的发生主要是胃酸与胃蛋白酶的损伤作用增强，而胃粘膜屏障作用减弱所致。制酸治疗是主要的治疗。自1983年幽门螺杆菌(Hp)发现以来，现已经明确Hp在消化性溃疡(胃溃疡及十二指肠溃疡)的发生和复发中起了重要作用。根除Hp不仅能加快溃疡的愈合速度和愈合质量，缩短疗程，同时能明显减少溃疡病的复发。大量的RCT、Meta-分析等证据均证实了这一结果。同时，成本效果分析也证实根除Hp治疗具有更好的成本效果。Maastricht3-2005共识意见提出Hp阳性的十二指肠溃疡首选抗Hp治疗。由于抗Hp治疗方案较多，目前被大家普遍接受的方案是质子泵抑制剂联用两种抗生素。一线治疗方案为质子泵抑制剂（PPI）或雷尼替丁枸缘酸铋剂（RBC）bid＋克拉霉素 500mg bid＋阿莫西林 1000mg bid或甲硝唑500mg bid，至少服用7d。如一线治疗失败，即停药4～6周后13C呼吸试验(+)，且同时出现相应症状者，可改用二线治疗方案，即PPI bid+次枸缘酸铋/次水杨酸铋 120 mg qid+两种抗生素，至少服用7d，若再次治疗失败者，则应根据病人的具体情况或者细菌培养药敏试验决定处理。
(3) 证据评价：证据来源于循证医学指南-Maastricht3-2005共识意见。在消化性溃疡的治疗中证据采用随机双盲临床试验、国际多中心临床试验，符合RCT原则。这些研究结果与根除Hp治疗溃疡预防复发的研究证据一致。各种治疗方案的疗效评价不一，以质子泵抑制剂为中心的治疗疗效更好。同时，与病例选择(初治或复治)、地区差异、不同抗菌药物在不同地区的耐药性比例、疾病种类(胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡)等有关，疗程在7~10d。各种不同质子泵抑制剂在Hp根除率上没有明显差别。
(4) 病例处理：处理该病例时，首选质子泵抑制剂＋2种抗生素治疗。可供选择的质子泵抑制剂包括奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑，可供选择的抗生素包括阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑(替硝唑)、四环素等。采用标准剂量，疗程10d。根据该病例的情况，结合本地区特点，在上海，Hp对甲硝唑的耐药性较高，两种抗生素分别选择阿莫西林和克拉霉素，治疗后病人症状很快消失，4周后胃镜复查见溃疡完全愈合，Hp感染已清除。
(5) 相关问题与处理：抗Hp治疗后是否需要继续制酸治疗？对Hp阴性的消化性溃疡病人如何处理，在“消化性溃疡处理指南”中我们同样可以找到针对这些情况的处理，以及出血、穿孔、幽门梗阻等溃疡并发症的处理。

3.临床指南在应用过程中需要遵循哪些原则？
1. 这个指南是否真实？

（1） 是否完成了近12个月以来的全面的、能重复性的文献综述？

（2） 证据是否有推荐分级、类别以及特定的范围？

2. 这个真实的指南能应用于我的病人/医院/社区吗？（4个Bs）

（1） 疾病的负担（Burden）太低或病人太少不能保证实施吗？

（2） 病人或社区利益（Beliefs）与指南推荐的相符合吗？

（3） 实施这个指南时是否有不利协议（Bargain）?

（4） 实施指南的一些障碍(Barriers)（地方的、政府的、合法性等）太大不能克服吗？

1. 如何评价一篇预后研究的论文？
有关预后的EBM步骤
这些文献结果是否真实？
(1)是否有一个具有代表性的而且定义明确的患者样本群，都在病程相同起点开始随访？
(2)随访时间是否足够长，随访是否完整？
(3)对结果的评定标准是否客观，没有偏倚？
(4)是否对重要因素进行校正？
2．研究的结果是什么？
(1)在一段特定时间内，所研究结果发生的可能性有多大？
(2)对所研究结果发生的可能性的估计是否精确？
3．研究结果对我的患者是否有帮助？
(1)文献中的患者是否与我的患者相似？
(2)研究结果是否可以直接用于临床，有助于向患者解释？

2. 造成预后研究中的样本代表性不足常见的原因是什么？
造成样本选择性偏倚的因素包括样本是一个非随机样本，如志愿者、住院患者等；忽略了比较难随访的患者；入组时很多患者拒绝参加研究；研究期间很多患者失访等。

3. 校正预后因素的影响常用的两项统计技术是什么？
对于重要的预后因素的可通过分层分析方法，或应用多因素回归分析来校正。

1.简述系统综述的步骤。
进行Cochrane系统评价有以下七个基本步骤：①构建进行系统评价的问题；②确定资料来源和收集有关资料；③对收集的文献资料按循证实践的原则和方法进行评价；④提取需要分析的数据，并应用描述性方法将资料进行数量上的合并；⑤应用Meta分析方法将资料进行定量综合；⑥小结和分析综合结果；⑦提出应用指南。
2.系统综述中如何提出临床问题？简述关于临床疗效问题的四要素？
它应该包括定义研究对象、干预措施、结果因素和研究设计类型四个要素。常采用PICO格式简洁明了地阐明问题，P为特定的人群（population），I为干预或暴露（intervention/exposure），C为对照组或另一种可用于比较的干预措施（control/comparator），O为结果因素（outcome）。
(1) 确定研究对象
明确要研究的病人的特征，如病人的性别、年龄、种族、是否伴随疾病等。当然，可以对病人特征进一步限制，但一定要有合理的生物学或社会学意义。
(2)干预措施
有一个明确的干预措施，并有对照。尤其要注意的是对照干预可以是空白对照，即安慰剂，也可以阳性对照。所以必须在计划书中明确，以避免混杂。
(3) 结果因素
循证医学尤其强调终点结果因素。评价者不要遗漏重要的研究结果，但又要避免罗列过多的不重要的结果因素。有时不同的文献所采用不同的结果因素，这时有必要时与文献作者联系，经过转换得到一个统一的结果因素，不然只能舍弃。
(4) 研究设计的类型
不同的问题有其特殊的研究设计类型。随机对照试验被认为是研究疗效最佳设计方案。而对诊断试验的评价则完全不同。同是病因研究，也因为发病率不一而选择队列研究或病例对照研究。应用非随机的对照研究需要注意避免两方面的偏倚。其一，设计是否考虑主要混杂因素的控制，如很多已知的影响效果的因素。同时，由于没有分组隐藏和双盲，可能会夸大疗效，下结论时应慎重。其次，特别要重视发表偏倚的问题，进行相关的分析。

3.如何处理meta分析资料的异质性？