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药理学药理学第三十九章第三十九章 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 -LactamAntibiotics1.分分类类、抗菌作用机制和耐、抗菌作用机制和耐药药机制。机制。2.青霉素青霉素类类抗生素。抗生素。3.头孢头孢菌素菌素类类抗生素。抗生素。4.其他其他-内内酰酰胺胺类类抗生素。抗生素。5.-内内酰酰胺胺酶酶抑制抑制药药及其复方制及其复方制剂剂。内容提要内容提要 掌握：青霉素和掌握：青霉素和头孢头孢菌素的抗菌作用、抗菌菌素的抗菌作用、抗菌谱谱、适、适应应症、不良反症、不良反应应及其防治。及其防治。熟悉：青霉素熟悉：青霉素G，各种半合成青霉素以及各，各种半合成青霉素以及各种种头孢头孢霉素的特点。霉素的特点。了解：两了解：两类药类药物的物的发发展概况。展概况。教学基本要求教学基本要求 第一第一节节分分类类、抗菌作用机制和、抗菌作用机制和耐耐药药机制机制-内内酰酰胺胺类类抗生素分抗生素分类类青霉素青霉素类类按抗菌按抗菌谱谱和耐和耐药药性分性分为为5类类：窄：窄谱谱青霉素青霉素类类、耐、耐酶酶青霉素青霉素类类、广、广谱谱青霉素青霉素类类、抗抗铜绿铜绿假假单单胞菌广胞菌广谱谱青霉素青霉素类类、抗革、抗革兰兰阴性阴性菌青霉素菌青霉素类类。头孢头孢菌素菌素类类按抗菌按抗菌谱谱、耐、耐药药性和性和肾肾毒性分毒性分为为一、二、三、四代。一、二、三、四代。第一第一节节分分类类、抗菌作用机制和、抗菌作用机制和耐耐药药机制机制-内内酰酰胺胺类类抗生素分抗生素分类类其他其他-内内酰酰胺胺类类包括碳青霉包括碳青霉烯类烯类、头头霉素霉素类类、氧、氧头孢烯类头孢烯类、单环单环-内内酰酰胺胺类类。-内内酰酰胺胺酶酶抑制抑制药药包括棒酸和舒巴坦包括棒酸和舒巴坦类类。-内内酰酰胺胺类类抗生素的复方制抗生素的复方制剂剂。第一节第一节 分类、抗菌作用机制和分类、抗菌作用机制和耐药机制耐药机制 -内内酰酰胺胺类类抗生素抗菌机制抗生素抗菌机制作用于作用于细细菌菌体内的青霉素菌菌体内的青霉素结结合蛋白（合蛋白（penicillin-bindingproteins，PBPs），），抑制胞壁粘抑制胞壁粘肽肽合成合成酶酶，阻碍粘阻碍粘肽肽合成合成。-内内酰酰胺胺环环与与MNAc五五肽肽的最后二的最后二肽肽（D-丙丙-D-丙）立体构型似，可丙）立体构型似，可选择选择性与性与转肽转肽酶酶（肽肽合成合成酶酶，PBPs）结结合阻碍粘合阻碍粘肽肽的交叉的交叉联结联结。触触发细发细菌自溶菌自溶酶酶活性。活性。第一节第一节 分类、抗菌作用机制和耐分类、抗菌作用机制和耐药机制药机制 影响影响-内内酰酰胺胺类类抗菌作用因素抗菌作用因素药药物透物透过过G+菌胞壁或菌胞壁或G-菌脂蛋白外膜的菌脂蛋白外膜的难难易。易。药药物物对对-内内酰酰胺胺酶酶的的稳稳定性。定性。药药物物对对靶位靶位PBPs的的亲亲和性。和性。第一节第一节 分类、抗菌作用机制和耐分类、抗菌作用机制和耐药机制药机制 抗菌作用抗菌作用类类型型I类类：易透：易透过过G+菌粘菌粘肽层肽层。II类类：易透：易透过过G-菌脂蛋白外膜。菌脂蛋白外膜。III类类：易被：易被-内内酰酰胺胺酶酶破坏。破坏。IV类类：对对青霉素青霉素酶酶稳稳定。定。V类类：少量：少量-内内酰酰胺胺酶酶稳稳定。定。VI类类：对对-内内酰酰胺胺酶酶极极稳稳定。定。第一节第一节 分类、抗菌作用机制和耐分类、抗菌作用机制和耐药机制药机制 细细菌耐菌耐药药机制机制细细菌菌产产生生-内内酰酰胺胺酶酶；耐耐酶酶的的药药物与物与酶酶结结合不能合不能进进入菌体；入菌体；PBPs的改的改变变；胞壁或外膜通透性改胞壁或外膜通透性改变变，影响，影响药药物物进进入；入；增增强强药药物外排；物外排；缺乏自溶缺乏自溶酶酶。第二节第二节 青霉素类抗生素青霉素类抗生素 青霉素分类青霉素分类 窄窄谱谱青霉素青霉素类类；耐酸耐酸青霉素青霉素类类；耐耐酶酶青霉素青霉素类类；广广谱谱青霉素青霉素类类；抗抗铜绿铜绿假假单单胞菌胞菌广广谱谱青霉素青霉素类类；主要作用于主要作用于G-菌菌的青霉素的青霉素类类。一、窄谱青霉素类一、窄谱青霉素类 来源及化学来源及化学青霉素青霉素G（penicillinG），是），是5种青霉素（种青霉素（X，F，G，K，双，双H）之一。）之一。为为一有机酸，常用其一有机酸，常用其钠盐钠盐或或钾盐钾盐。干燥粉末溶。干燥粉末溶于水后极不于水后极不稳稳定，易降解失效，故定，易降解失效，故应临应临用用现现配。配。本本药剂药剂量用国量用国际单际单位位U表示，其他青霉素均以表示，其他青霉素均以mg为剂为剂量量单单位。位。一、窄谱青霉素类一、窄谱青霉素类 体内体内过过程程不宜口服。通常作肌内注射，吸收迅速且完全。不宜口服。通常作肌内注射，吸收迅速且完全。能广泛分布于全身各部位。全部以原形迅速能广泛分布于全身各部位。全部以原形迅速经经尿排泄，尿排泄，t1/2约约0.51.0h。青霉素青霉素G有水溶液、混有水溶液、混悬剂悬剂和油和油剂剂，后两种制，后两种制剂剂的血的血药浓药浓度均很低，不适用于急性或重症感度均很低，不适用于急性或重症感染，染，仅仅用于用于轻轻症病人或症病人或预预防感染。防感染。一、窄谱青霉素类一、窄谱青霉素类 抗菌作用抗菌作用抗菌作用很抗菌作用很强强，在，在细细菌繁殖期有高度抗菌活性：菌繁殖期有高度抗菌活性：大多数大多数G+球球菌，如敏感金黄色葡萄球菌、肺炎菌，如敏感金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶球菌、溶链链菌等；菌等；G+杆杆菌，如白喉棒状杆菌、破菌，如白喉棒状杆菌、破伤风伤风杆菌、炭疽杆菌、炭疽杆菌等；杆菌等；G-球球菌，如菌，如脑脑膜炎奈瑟菌、淋球菌等；膜炎奈瑟菌、淋球菌等；少数少数G-杆杆菌，如百日咳菌，如百日咳鲍鲍特菌等；特菌等；螺旋体、放螺旋体、放线线杆菌杆菌，如梅毒螺旋体等。，如梅毒螺旋体等。一、窄谱青霉素类一、窄谱青霉素类 抗菌作用抗菌作用对对大多数大多数G-杆菌作用杆菌作用较较弱，弱，对肠对肠球菌不敏感，球菌不敏感，对对真真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑脑膜炎膜炎奈瑟菌等极易奈瑟菌等极易产产生耐生耐药药性。性。一、窄谱青霉素类一、窄谱青霉素类 临临床床应应用用为为治治疗疗敏敏感感的的G+球球菌菌和和杆杆菌菌、G-球球菌菌及及螺螺旋旋体体所所致致感感染染的的首首选选药药。如如溶溶血血性性链链球球菌菌引引起起的的蜂蜂窝窝织织炎炎、丹丹毒毒、猩猩红红热热、咽咽炎炎、扁扁桃桃体体炎炎、心心内内膜膜炎炎等等；肺肺炎炎球球菌菌引引起起的的大大叶叶性性肺肺炎炎、脓脓胸胸、支支气气管管肺肺炎炎等等；草草绿绿色色链链球球菌菌引引起起的的心心内内膜膜炎炎，由由于于病病灶灶部部位位形形成成赘赘生生物物，药药物物难难透透入入，常常需需特特大大剂剂量量静静滴滴才才能能有有效效；淋淋球球奈奈瑟瑟菌菌所所致致的的生生殖殖道道淋淋病病；敏敏感感的的金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌引引起起的的疖疖、痈痈、败败血血症症等等；脑脑膜炎奈瑟菌引起的流行性膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脑脊髓膜炎。脊髓膜炎。一、窄谱青霉素类一、窄谱青霉素类 临临床床应应用用也也可可用用于于放放线线杆杆菌菌病病、钩钩端端螺螺旋旋体体病病、梅梅毒毒、回回归热归热的治的治疗疗。还还可可用用于于白白喉喉、破破伤伤风风、气气性性坏坏疽疽和和流流产产后后产产气气荚荚膜膜梭梭菌菌所所致致的的败败血血症症的的治治疗疗。但但因因青青霉霉素素G对对细细菌菌产产生生的的外外毒毒素素无无效效，故故必必须须加加用用抗抗毒毒素素血清。血清。一、窄谱青霉素类一、窄谱青霉素类 不良反不良反应应过过敏性休克敏性休克主要防治措施：主要防治措施：仔仔细询问过细询问过敏史，敏史，对对青霉素青霉素过过敏者禁用；敏者禁用；避免避免滥滥用和局部用用和局部用药药；避免在避免在饥饿时饥饿时注射青霉素；注射青霉素；不在没有急救不在没有急救药药物（如物（如肾肾上腺素）和上腺素）和抢抢救救设设备备的条件下使用；的条件下使用；初次使用、用初次使用、用药间药间隔隔3天以上或天以上或换换批号者必批号者必须须做皮肤做皮肤过过敏敏试验试验，反，反应应阳性者禁用；阳性者禁用；一、窄谱青霉素类一、窄谱青霉素类 不良反不良反应应过过敏性休克敏性休克主要防治措施：主要防治措施：注射液需注射液需临临用用现现配；配；病人每次用病人每次用药药后需后需观观察察30min，无反，无反应应者方者方可离去；可离去；一旦一旦发发生生过过敏性休克，敏性休克，应应首先立即皮下或肌首先立即皮下或肌内注射内注射肾肾上腺素上腺素0.51.0mg，同，同时时采用其他采用其他急救措施。急救措施。一、窄谱青霉素类一、窄谱青霉素类 不良反不良反应应变态变态反反应应；赫氏反赫氏反应应（Herxheimerreaction）；）；其其他他不不良良反反应应：局局部部疼疼痛痛、红红肿肿或或硬硬结结、水水电电解解质质紊乱。紊乱。二、耐酸青霉素类二、耐酸青霉素类 药药物：青霉素物：青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯氧乙青霉素）。（苯氧乙青霉素）。特点：耐酸，不耐特点：耐酸，不耐酶酶，抗菌，抗菌谱谱PG，较较PG弱。弱。三、耐酶青霉素类三、耐酶青霉素类 药药物：异噁物：异噁唑唑青霉素（苯青霉素（苯唑唑、氯唑氯唑、氟、氟氯氯、双双氯氯西林）。西林）。特点：耐酸、耐特点：耐酸、耐酶酶、抗菌、抗菌谱谱PG。药药物：物：氨氨 苄苄 西西 林林（ampicillin)、羟羟 氨氨 苄苄 西西 林林(amoxycillin)、匹氨西林。、匹氨西林。特点：特点：耐耐酸酸，不不耐耐酶酶，抗抗菌菌谱谱广广(G+菌菌，G-菌菌)有有效效，G+菌菌作作用用小小于于PG。但但对对铜铜绿绿假假单单胞胞菌无效。菌无效。四、广谱青霉素类四、广谱青霉素类 五、抗绿脓杆菌广谱青霉素五、抗绿脓杆菌广谱青霉素类类 药药物：物：羧苄羧苄、磺、磺苄苄、替卡、替卡、呋苄呋苄、阿洛、阿洛、哌哌拉、美洛西林。拉、美洛西林。特点：不耐酸，不耐特点：不耐酸，不耐酶酶，抗菌，抗菌谱谱广，广，对绿脓对绿脓杆菌有效，杆菌有效，G-菌作用菌作用强强。阿阿洛洛西西林林对对产产酶酶金金葡葡萄萄疗疗效效不不好好，但但对对耐耐药药的的铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌（耐耐羧羧苄苄、庆庆大大）等等也也有有效效好作用好作用。六、主要作用于六、主要作用于G-菌的青霉素菌的青霉素类类药药物：美西林、匹美西林、物：美西林、匹美西林、替莫西林。替莫西林。特点：主要作用于特点：主要作用于G-菌，尤菌，尤对肠对肠杆菌科杆菌科细细菌菌较较强强活性活性氨氨苄苄等；等；对对-内内酰酰胺胺酶酶稳稳定；定；对对G+菌作用差，菌作用差，铜绿铜绿假假单单胞菌，不胞菌，不动动杆菌属不杆菌属不敏感。敏感。第一代第一代头孢头孢特点：特点：药药物：物：头孢噻头孢噻吩、吩、头孢唑头孢唑啉、啉、头孢头孢氨氨苄苄、头孢头孢环环乙乙烯烯。抗菌抗菌谱谱：对对G+菌菌抗菌作用抗菌作用较较2、3代代强强，但，但对对G-菌菌的作用差。的作用差。对对-内内酰酰胺胺酶酶稳稳定性定性较较差，小于第差，小于第2、3代代头孢头孢。对对肾脏肾脏有一定毒性。有一定毒性。第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 第二代第二代头孢头孢特点：特点：药药物：物：头孢头孢孟多、孟多、头孢呋头孢呋新、新、头孢头孢克洛克洛（口服）。（口服）。抗菌抗菌谱谱：对对G+菌菌作用作用第第1代代头孢头孢。肾肾毒性毒性第第1代代头孢头孢。第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 第三代第三代头孢头孢特点：特点：药药物：物：头孢噻肟头孢噻肟、头孢头孢曲松、曲松、头孢头孢他定、他定、头孢哌酮头孢哌酮。抗菌抗菌谱谱：G+菌菌作用作用第第1代代头孢头孢。对肾对肾基本无毒性。基本无毒性。第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 第四代第四代头孢头孢特点：特点：药药物：物：头孢头孢匹匹罗罗、头孢头孢吡吡肟肟、头孢头孢利定。利定。抗菌抗菌谱谱：对对G+菌、菌、G-菌均有高效。菌均有高效。对对-内内酰酰胺胺稳稳定性定性高度高度稳稳定定。对肾对肾基本基本无毒性无毒性。第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 应应用：用：第第1代：耐代：耐药药金葡菌感染，口服用于金葡菌感染，口服用于轻轻中度中度呼呼吸道，尿路感染。吸道，尿路感染。第第2代：代：G-杆菌感染，杆菌感染，败败血症等。血症等。第第3代：新生儿代：新生儿脑脑膜炎，膜炎，肠肠杆菌所致杆菌所致脑脑膜炎，膜炎，G+/G-菌所致菌所致败败血症，血症，脑脑膜炎，骨髓炎、膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等肺炎、尿路感染等严严重感染重感染。第第4代：治代：治疗对疗对第三代第三代头孢头孢菌素耐菌素耐药药的的细细菌感染。菌感染。第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 头霉素类（头孢西丁）头霉素类（头孢西丁）特点：特点：1.抗菌抗菌谱谱，抗菌活性与第二，抗菌活性与第二代代头孢头孢菌菌类类似，似，G+菌作用菌作用第第1代代头孢头孢。对对厌厌O2菌菌（包括脆弱，（包括脆弱，拟拟杆菌）有效，杆菌）有效，铜绿铜绿假假单单胞菌无效。胞菌无效。2.-内内酰酰胺胺酶酶稳稳定性高。定性高。应应用：用：盆腔、盆腔、妇妇科、腹腔等科、腹腔等厌厌O2/需需O2菌混合感染菌混合感染。第四节第四节其他其他-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素硫霉素类：亚胺培南硫霉素类：亚胺培南抗菌抗菌谱谱：G+菌（包括菌（包括MRSA），），G-菌（包括菌（包括铜绿铜绿假假单单胞菌，胞菌，军团军团菌等），菌等），厌厌O2菌均极有效菌均极有效。对对-内内酰酰胺胺酶酶稳稳定性极高。定性极高。体内易受体内易受肾肾去去氢肽氢肽酶酶（DHP-I）水解）水解灭灭活，合用活，合用其抑制其抑制剂剂西汀他丁西汀他丁，延，延长长其体内作用其体内作用时时间间，抵消其，抵消其肾肾毒性。毒性。不耐酸，不耐酸，仅仅少量少量进进入入脑脑脊液脊液（感染无增多）。（感染无增多）。第四节第四节其他其他-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素拉氧头孢（羟羧氧酰胺菌素）拉氧头孢（羟羧氧酰胺菌素）抗菌作用，活性与抗菌作用，活性与第第3代代头孢头孢似。似。对厌对厌O2菌有效菌有效。对对-内内酰酰胺胺酶酶稳稳定。定。t1/2长长。不良反不良反应应：过过敏反敏反应应，凝血障碍等，凝血障碍等，转转氨氨酶酶。第四节第四节其他其他-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素单环单环-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素氨曲南氨曲南（噻肟单酰噻肟单酰胺菌素）胺菌素）1.窄窄谱谱，对对G-菌作用菌作用强强，对对铜绿铜绿假假单单胞菌胞菌有效，有效，但但军团军团菌，菌，厌厌O2菌耐菌耐药药。2.耐耐酶酶，耐，耐药药菌菌发发展慢。展慢。3.应应用用G-杆菌所致杆菌所致严严重感染重感染。第四节第四节其他其他-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素第五第五节节-内内酰酰胺胺酶酶抑制抑制剂剂及其复及其复方制方制剂剂克拉克拉维维酸酸（棒酸），（棒酸），舒巴坦舒巴坦（青霉（青霉烷砜烷砜）,三三唑唑巴坦巴坦。1.抗菌抗菌谱谱广，但抗菌活性低。广，但抗菌活性低。2.抑抑酶酶作用，与青霉素作用，与青霉素类类，头孢头孢菌菌素素类类合用有合用有协协同作用同作用，使不耐，使不耐酶酶抗生素的抗菌抗生素的抗菌谱谱增广，抗菌作用增广，抗菌作用显显著加著加强强。