合理应用抗生素.ppt

合理应用抗生素大连医科大学附属第一医院中心ICU科黄 伟细菌耐药的现状4040年代年代年代年代纯化获得青霉素纯化获得青霉素纯化获得青霉素纯化获得青霉素6060年代研制成年代研制成年代研制成年代研制成第一代头孢菌素第一代头孢菌素第一代头孢菌素第一代头孢菌素各种各种各种各种 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素广泛应用于临床广泛应用于临床广泛应用于临床广泛应用于临床真菌或机会菌真菌或机会菌真菌或机会菌真菌或机会菌特别是三代头孢的广泛特别是三代头孢的广泛特别是三代头孢的广泛特别是三代头孢的广泛应用，针对各种抗生素应用，针对各种抗生素应用，针对各种抗生素应用，针对各种抗生素的耐药菌显著增多的耐药菌显著增多的耐药菌显著增多的耐药菌显著增多对抗耐药的新药的不对抗耐药的新药的不对抗耐药的新药的不对抗耐药的新药的不断研制开发断研制开发断研制开发断研制开发细菌优胜劣汰，耐药菌细菌优胜劣汰，耐药菌细菌优胜劣汰，耐药菌细菌优胜劣汰，耐药菌队伍不断壮大队伍不断壮大队伍不断壮大队伍不断壮大几十年来抗生素几十年来抗生素几十年来抗生素几十年来抗生素的进一步开发的进一步开发的进一步开发的进一步开发VREVREMRSAMRSAAmpCAmpCESBLsESBLs三代头孢杀灭了其他敏感菌三代头孢杀灭了其他敏感菌三代头孢杀灭了其他敏感菌三代头孢杀灭了其他敏感菌三代头孢杀灭了其他敏感菌三代头孢杀灭了其他敏感菌选择选择选择选择选择选择出高产出高产出高产出高产出高产出高产AmpCAmpCAmpC酶的突变耐药株酶的突变耐药株酶的突变耐药株酶的突变耐药株酶的突变耐药株酶的突变耐药株病原菌病原菌病原菌病原菌病原菌病原菌高产高产高产高产高产高产AmpCAmpCAmpC酶的突变耐药株酶的突变耐药株酶的突变耐药株酶的突变耐药株酶的突变耐药株酶的突变耐药株高产高产高产高产高产高产AmpCAmpCAmpC酶的突变耐药株大量酶的突变耐药株大量酶的突变耐药株大量酶的突变耐药株大量酶的突变耐药株大量酶的突变耐药株大量繁殖，耐药广泛传播繁殖，耐药广泛传播繁殖，耐药广泛传播繁殖，耐药广泛传播繁殖，耐药广泛传播繁殖，耐药广泛传播三代头孢选择出高产三代头孢选择出高产三代头孢选择出高产三代头孢选择出高产三代头孢选择出高产三代头孢选择出高产AmpCAmpCAmpC酶的突变耐药株并使其大量传播酶的突变耐药株并使其大量传播酶的突变耐药株并使其大量传播酶的突变耐药株并使其大量传播酶的突变耐药株并使其大量传播酶的突变耐药株并使其大量传播耐药菌株杀手耐药菌株杀手 MRSAMRSA MRSE MRSE VRE VRE PRSP PRSP 非发酵非发酵非发酵非发酵GG-克柔念珠菌克柔念珠菌克柔念珠菌克柔念珠菌 新型隐球菌新型隐球菌新型隐球菌新型隐球菌 耐药机制耐药机制 ESBLsESBLs AmpC AmpC SSBL SSBL 金属酶金属酶金属酶金属酶 钝化酶钝化酶钝化酶钝化酶 外排系统外排系统外排系统外排系统 PBPPBP靶位靶位靶位靶位 膜通道蛋白膜通道蛋白膜通道蛋白膜通道蛋白 膜通透性膜通透性膜通透性膜通透性 目 录 病原微生物的分类 抗菌素的分类 合理使用抗生素的建议感染感染一个永恒的话题一个永恒的话题病原微生物的分类细菌（包括放线菌与奴卡菌）真菌病毒支原体、医院体与立克次体螺旋体原虫革兰阳性球菌微球菌科 常见：葡萄球菌属链球菌科 链球菌属 常见：肠球菌属 粪肠/链球菌，屎肠/链球菌（VRE）金葡菌（MRSA）表葡菌凝固酶阴性(CoNS)/阳性葡萄球菌溶血葡萄球菌柠檬色葡萄球菌A群链球菌 化脓链球菌B群链球菌 无乳链球菌肺炎链球菌草绿色链球菌、D群链球菌n nMRSAMRSA：Methicillin Resistant Staphylococcus AureusMethicillin Resistant Staphylococcus Aureusn n耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌n nMSSAMSSA：Methicillin Sensitive Staphylococcus AureusMethicillin Sensitive Staphylococcus Aureusn n对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌n nMRSEMRSE：Methicillin resistant Staphylococcus EpidermidisMethicillin resistant Staphylococcus Epidermidisn n耐甲氧西林表皮葡萄球菌耐甲氧西林表皮葡萄球菌耐甲氧西林表皮葡萄球菌耐甲氧西林表皮葡萄球菌*耐甲氧西林葡萄球菌（耐甲氧西林葡萄球菌（耐甲氧西林葡萄球菌（耐甲氧西林葡萄球菌（MRSAMRSA、MRSEMRSE）的含义）的含义）的含义）的含义：1.1.对所有对所有-内酰胺类内酰胺类(青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类)抗生素耐药抗生素耐药2.2.对绝大多数的大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类也耐药对绝大多数的大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类也耐药3.3.万古霉素和替考拉宁极少耐药万古霉素和替考拉宁极少耐药CoNSCoNS：Coagulation Negative StaphylococcusCoagulation Negative Staphylococcus 凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌葡萄球菌感染的耐药机制葡萄球菌感染的耐药机制产产青霉素青霉素青霉素青霉素酶酶外排机制外排机制外排机制外排机制 排出四排出四排出四排出四环环素素素素类类、大、大、大、大环环内内内内酯类酯类和克林霉素和克林霉素和克林霉素和克林霉素导导致耐致耐致耐致耐药药产产生生生生PBP2a PBP2a（mecmec基因基因基因基因编码编码）菌株菌株菌株菌株间传间传播播播播n n 对现对现有所有有所有有所有有所有-内内内内酰酰胺胺胺胺类药类药物耐物耐物耐物耐药药，同同同同时对许时对许多种抗菌多种抗菌多种抗菌多种抗菌药药物耐物耐物耐物耐药药耐酶耐酶耐酶耐酶-内酰胺类抗生素很难与内酰胺类抗生素很难与内酰胺类抗生素很难与内酰胺类抗生素很难与PBP 2aPBP 2a结合，因此在结合，因此在结合，因此在结合，因此在PBPPBP失活的情况下，有赖于失活的情况下，有赖于失活的情况下，有赖于失活的情况下，有赖于PBP 2aPBP 2a的存在，细菌仍能合成完整的细胞壁的存在，细菌仍能合成完整的细胞壁的存在，细菌仍能合成完整的细胞壁的存在，细菌仍能合成完整的细胞壁mecA基因可以通过基因水平转移获得细胞壁细胞膜细胞浆细胞浆PBP-lactamMPBPPBPfem AAux.genes-lactamMMPBP2a-lactamM-lactam-lactamM-Lactamase-Lactamase-Lactamase耐酶-内酰胺类抗生素MRS独特的耐药机制低亲和力青霉素结合蛋白(PBP2a)葡萄球菌感染的药物选择葡萄球菌感染的药物选择首选 可选不产酶青G红、林可、青V产酶耐酶青红、一代头孢、万古耐甲氧西林万古阿米卡星、奈替米星(MRSA,MRSE)SMZ-TMP、磷利福平(合用)氟喹诺酮肺炎链球菌社区和医院内肺炎常见的病原体耐药机制（PBP）青霉素耐药的肺炎链球菌（PRSP）耐药现状 1967年澳大利亚首次发现PRSP，目前已有很多高度流行区，韩国达70%以上门诊治疗的CAP痰培养：肺链最多达9-21%住院治疗（非ICU）的CAP 肺链 20-60%流感嗜血杆菌3-10%卡他莫拉菌？绿脓杆菌4%金葡菌、军团菌，支原体等 10%我国肺炎链球菌耐药情况我国肺炎链球菌耐药情况对青霉素耐药对青霉素耐药对青霉素耐药对青霉素耐药n n耐耐耐耐药药率尚低率尚低率尚低率尚低约约10%10%n n 耐耐耐耐药药程度也程度也程度也程度也较较低，低，低，低，PISPPISP为为主主主主n n但在儿童耐但在儿童耐但在儿童耐但在儿童耐药药率高，已率高，已率高，已率高，已发现发现MIC32mg/LMIC32mg/L菌株菌株菌株菌株对大环内酯类对大环内酯类对大环内酯类对大环内酯类n n红红霉素耐霉素耐霉素耐霉素耐药药率率率率为为近近近近50%50%n n 且耐且耐且耐且耐药药程度高程度高程度高程度高n n大部分同大部分同大部分同大部分同时对时对林可霉素耐林可霉素耐林可霉素耐林可霉素耐药药（MLSMLS耐耐耐耐药药）n n单单用大用大用大用大环环内内内内酯类酯类治治治治疗疗社区肺炎不妥当社区肺炎不妥当社区肺炎不妥当社区肺炎不妥当 肠球菌属最常见于ICU或使用过3代头孢者美国居院内获得性感染第4位、中国5-7位万古霉素耐药的肠球菌（VRE）：比例已达7.9-13.6%USA已经报告了3例耐万古霉素葡萄球菌！链球菌、肠球菌感染链球菌、肠球菌感染溶血链青G红、林可、SMZTMP草绿链青G庆万古肺球青G氨青、红、一代头孢肠球菌氨青(+庆)万古、红、哌拉、氟喹诺酮 首选 可选革兰阴性球菌与革兰阳性杆菌奈瑟菌科 奈瑟菌属：脑膜炎奈瑟菌 淋病奈瑟菌 非致病奈瑟菌群 莫拉菌属：卡他莫拉菌上呼吸道正常菌群，培养和上呼吸道正常菌群，培养和鉴定有困定有困难青霉素青霉素对本菌的抗菌活性本菌的抗菌活性强于于头孢内内酰胺胺酶产生率高达生率高达91-100%n n芽孢杆菌属：芽孢杆菌属：炭疽、枯草、蜡样炭疽、枯草、蜡样n n棒状杆菌属：棒状杆菌属：白喉、溃疡、溶血白喉、溃疡、溶血n n李斯特菌属：李斯特菌属：单核细胞增生单核细胞增生n n丹毒丝菌属：丹毒丝菌属：红斑红斑n n乳酸杆菌属乳酸杆菌属内内酰胺胺类抗生素抗生素为治治疗的首的首选G球菌感染淋球菌青G曲松、大观、氟喹诺酮脑膜炎球菌青G氨苄、氯、SD 首选 可选G杆菌感染杆菌感染李斯德菌氨苄红、SMZTMP炭疽杆菌青红破伤风杆菌产气荚膜杆菌白喉杆菌 首选 可选革兰阴性杆菌种类繁多、被承认的菌属已达29个，至少包括123个种及亚种，临床常见20个种大多数定植于人和动物的肠道，志贺菌、沙门菌和耶尔森菌系致病菌，其他为条件致病菌耐药性差异大，带有多重耐药基因的质粒在菌种、属间传递，使耐药性变得更为复杂而难以预测。革兰阴性杆菌肠杆菌科非发酵菌群弧菌科其他埃希菌属：大肠埃希氏菌克雷伯菌属：肺炎克雷伯、产酸克雷伯志贺菌属：痢疾、福氏、宋氏沙门菌属：伤寒、副伤寒、鼠伤寒枸橼酸菌属：弗劳地枸橼酸杆菌肠杆菌属：阴沟、产气、聚团、杰高沙雷菌属：粘质、液化、芳香假单胞菌属：铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌伯克菌属：洋葱、鼻疽、假鼻疽、皮氏不动杆菌属：鲍曼、醋酸钙、溶血、洛菲产碱杆菌属：粪产碱窄食单胞菌属：嗜麦芽黄色杆菌属：脑膜炎败血、短黄、芳香 特点特点特点特点 引起院内感染引起院内感染 免疫缺陷病人感染免疫缺陷病人感染 耐药性特别强耐药性特别强 多重耐药多重耐药 临床疗效差临床疗效差 可选择的有效抗生素少可选择的有效抗生素少ESBLsESBLsAmpCAmpC铜绿假假单胞菌胞菌和和鲍曼不曼不动杆菌杆菌的耐的耐药机制机制n n外膜通透性改外膜通透性改外膜通透性改外膜通透性改变变 n n产产生生生生-内内内内酰酰胺胺胺胺酶酶 广广广广谱酶谱酶：TEM-1TEM-1 头孢头孢菌素菌素菌素菌素酶酶：ApmCApmC ESBL:ESBL:OXAOXA型型型型2525、2626、27 27 PER-1PER-1 碳青霉碳青霉碳青霉碳青霉烯酶烯酶 ：IMP-4IMP-4n n主主主主动泵动泵出系出系出系出系统统n n微孔蛋白突微孔蛋白突微孔蛋白突微孔蛋白突变变：孔蛋白封：孔蛋白封：孔蛋白封：孔蛋白封闭闭或缺失；或缺失；或缺失；或缺失；n n生物膜；外膜蛋白高生物膜；外膜蛋白高生物膜；外膜蛋白高生物膜；外膜蛋白高频频突突突突变变等等等等n n多多多多药泵药泵出系出系出系出系统统，至少有，至少有，至少有，至少有 17 17 种多种多种多种多药泵药泵n n MexAB-OprM MexAB-OprM MexXY-OprMMexXY-OprMn n MexCD-OprM MexCD-OprM MexEF-OprNMexEF-OprNn n产产生多种生多种生多种生多种B-B-内内内内酰酰胺胺胺胺酶酶 产产ESBLsESBLs（OXAOXA、PERPER、VEBVEB、TEMTEM、SHVSHV）n n头孢头孢菌素菌素菌素菌素酶酶（ACE 1-4 ACE 1-4,AmpC,AmpC）n n 碳青霉碳青霉碳青霉碳青霉烯酶烯酶（IMP-1IMP-1、VIM-1VIM-1、-2-2、-3-3等等等等 ）n n氟氟氟氟喹诺酮类喹诺酮类（环环丙沙星、左氟沙星）丙沙星、左氟沙星）丙沙星、左氟沙星）丙沙星、左氟沙星）n n与与与与DNADNA聚合聚合聚合聚合酶酶的的的的亲亲和力降低和力降低和力降低和力降低n n孔蛋白改孔蛋白改孔蛋白改孔蛋白改变变n n外排外排外排外排n n-内内内内酰酰胺胺胺胺类药类药物物物物（哌哌拉西林、拉西林、拉西林、拉西林、头孢头孢他他他他啶啶、头孢头孢吡吡吡吡肟肟）n nI I组组-内内内内酰酰胺胺胺胺酶酶的去抑制的去抑制的去抑制的去抑制n n外排外排外排外排n n氨基糖苷氨基糖苷氨基糖苷氨基糖苷类类（庆庆大霉素、妥布霉素和阿米卡星）大霉素、妥布霉素和阿米卡星）大霉素、妥布霉素和阿米卡星）大霉素、妥布霉素和阿米卡星）n n运运运运输输减少减少减少减少n n碳青霉碳青霉碳青霉碳青霉烯类烯类n n孔蛋白改孔蛋白改孔蛋白改孔蛋白改变变n n外排外排外排外排n n对对氨基青霉素，氨基青霉素，氨基青霉素，氨基青霉素，一，二代一，二代一，二代一，二代头孢头孢菌素菌素菌素菌素和和和和喹诺酮类喹诺酮类天然耐天然耐天然耐天然耐药药革革兰阴性杆菌阴性杆菌对头孢他他啶的耐的耐药性性及及头孢他他啶用量的关系用量的关系铜绿假假单胞菌胞菌对亚胺培南的耐胺培南的耐药性及性及亚胺培南胺培南用量的关系用量的关系 病原微生物 首选药物 可选药物 流感杆菌 氨苄西林、氯霉素 大肠杆菌 哌拉西林、庆大霉素 哌拉西林+氨基糖甙 类、氟喹诺酮类大肠杆菌（尿路感染）诺氟沙星、头孢氨苄 复方SMZ-TMP、其他氟喹诺类肠杆菌属（产气、阴沟）氨基糖甙类 三代头孢菌素、氟喹诺变形杆菌属 氨基糖甙类、哌拉西林 三代头孢菌素、氟喹诺酮类革兰阴性细菌抗菌药物的适应症革兰阴性细菌抗菌药物的适应症革兰阴性细菌抗菌药物的适应症 病原微生物 首选药物 可选药物 绿脓杆菌 头孢他啶、妥布霉素 氧氟沙星、环丙沙星、哌拉西林、头孢哌酮、氨曲南、亚胺配能、其他假单胞菌属 哌拉西林 其他氨基糖甙类 不动杆菌属 氨基糖甙类 哌拉西林、头孢他啶、氟喹诺酮类 粪产碱菌类 哌拉西林 三代头孢菌素厌氧菌G+球菌：消化球/链球菌属G-球菌：韦荣球菌属G+杆菌：梭菌属、丙酸杆菌属、乳杆菌属G-杆菌：拟杆菌属、梭杆菌属多系与需氧或兼性菌共同存在的混合感染多系与需氧或兼性菌共同存在的混合感染青霉素青霉素G、甲硝、甲硝唑、克林霉素和、克林霉素和氯霉素首霉素首选利福平、利福平、头霉素、碳青霉霉素、碳青霉烯类也可采用也可采用分枝杆菌结核杆菌：人型、牛型麻风杆菌：非结核分枝杆菌（NTM）放线菌与奴卡菌放线菌属：伊氏、牛、奈氏、粘、丙酸奴卡菌属：星形、巴西、豚鼠均均为条件致病菌，有易患因素条件致病菌，有易患因素易于形成易于形成脓肿，外科手，外科手术或或积极引流很关极引流很关键放放线菌首菌首选青霉素或青霉素或红霉素、四霉素、四环素克林霉素等素克林霉素等奴卡菌首奴卡菌首选磺胺磺胺类或或联合合庆大霉素大霉素深部真菌念珠菌类 念珠菌属：白色、热带、克柔、平滑 隐球菌属：新型曲菌类 曲霉菌属双相型真菌 组织胞浆属毛霉目 毛霉菌属提示真菌感染的提示真菌感染的线索：索：有真菌生有真菌生长习性形成的性形成的临床表床表现通常存在广通常存在广谱抗生素抗生素应用、免疫功能低下等用、免疫功能低下等诱因因正正规抗炎治抗炎治疗无效无效突然突然发生原因不明的消化道出血或失明生原因不明的消化道出血或失明两性霉素两性霉素B用法：用法：治治疗量量0.5-0.6mg/Kg,首首剂 1-5mg+5%葡萄糖葡萄糖60ml，避光，避光泵入入3-5小小时，用用药前前20-30分分钟，甲，甲强龙20-40mg静推或异丙静推或异丙嗪等等处置置 之后每天之后每天5mg递增，直至治增，直至治疗量，量，疗程程2-3周周其他微生物衣原体 衣原体属：沙眼、结膜炎、鹦鹉热、肺炎支原体 支原体属：肺炎、人 脲原体属：解脲立克次体螺旋体大大环内内酯类新一代氟新一代氟喹诺酮类多西多西环素素其他致病菌感染其他致病菌感染脆弱类杆菌甲硝唑氯、克林、头霉素厌氧球菌青G氨青、克林、红、甲硝唑念珠菌、隐球菌5FC+两性B酮康唑、咪康唑、氟康唑深部真菌两性B同上 首选 可选主要经呼吸道传播的病毒正粘病毒属：流感副粘病毒属：副流感、麻疹、腮腺炎、合胞疱疹病毒属：水痘/带状疱疹、巨细胞、EB常见病毒：腺病毒属、鼻病毒属、风疹病 毒、冠状病毒属痘病毒：天花、牛痘、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒抗菌药物介绍各类抗菌药物分类青霉素类头孢菌素类 -内酰胺类其他内酰胺类氨基糖甙类大环内酯类喹诺酮类林可霉素类和克林霉素糖肽类四环素氯霉素利福霉素其他抗菌药物 抗菌药作用机制抗菌药作用机制抗菌药物特点抗菌药物特点药药物物物物组织浓组织浓度度度度半衰期半衰期半衰期半衰期药药代代代代/药药效模式效模式效模式效模式 内内内内酰酰胺胺胺胺类类低，可大低，可大低，可大低，可大剂剂量量量量 短短短短时间时间依依依依赖赖氨基糖苷氨基糖苷氨基糖苷氨基糖苷类类低低低低2-3h2-3h浓浓度依度依度依度依赖赖大大大大环类酯类环类酯类高高高高新品新品新品新品长长时间时间依依依依赖赖氟氟氟氟喹诺酮类喹诺酮类高高高高3-7h3-7h浓浓度依度依度依度依赖赖林可林可林可林可酰酰胺胺胺胺类类高高高高4-5h4-5h浓浓度依度依度依度依赖赖青霉素类耐酸青霉素：青霉素、苯氧青霉素耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、双氯西林广谱半合成青霉素：无抗甲单胞活性：氨苄西林、阿莫西林 有抗甲单胞活性：羧苄、哌拉、替卡、美洛主要用于革兰氏阴性菌的青霉素：美西林、替莫西林青霉素类的抗菌谱青霉素类的抗菌谱不产酶G产酶葡肠球大肠、流感、绿脓、沙、痢、奇 沙雷菌青G+耐酶青+氨青+哌拉+氨基青霉素氨基青霉素氨苄阿莫金葡、链球、大肠相似相似流感杆菌、厌氧菌稍强肠球、沙门强2倍杀菌作用稍强、快峰浓度(0.5)510生物利用度高皮疹等(%)10205头孢菌素头孢菌素q具有青霉素类优良属性q广谱，覆盖常见致病菌q耐酶、耐酸q过敏少、轻缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差，价格昂贵头孢菌素分类一代：对青霉素酶稳定，但被内酰胺酶水解，主要用于敏感G+/G-菌（金葡、大肠、肺克）二代：对内酰胺酶稳定，绿脓耐药三代：对内酰胺酶稳定，组织分布好，MRSA、肠球菌耐药，对肠杆菌科抗菌活性加强，但不动杆菌常耐药四代：对内酰胺酶，尤其是AmpC酶稳定，对细菌细胞膜穿透力增强GG耐酶血浓度蛋白肾毒性其他结合率头孢、噻吩+中中中单低体内代谢头孢、噻啶+不耐高低明显入CSF头孢、氨苄 +耐低低低头孢、唑啉+耐高高单低头孢、拉定+耐高低低无钠、口服+注射第一代头孢第一代头孢第二代头孢第二代头孢对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用呋新Cefuroxime低毒、耐酶、入脑替安Cefotian难入脑孟多Cefamandole出血倾向肠杆菌科绿脓耐酶排泄其他噻肟+耐肾肝内代谢哌酮+不耐肝胆出血倾向曲松+耐肝胆半衰期长，入CSF多他定+耐肾免疫缺陷者感染第三代头孢第三代头孢脑膜炎患者静滴2g后平均药物浓度(mg/L)药物CSFCSF/血清呋辛3.0615.59他定4.0817.23噻肟2.2124.05曲松5.363.73q广谱，四代，对绿脓有效q对广谱-内酰胺酶稳定，亲和力，膜穿透q对金葡，肠杆菌与枸橼酸杆菌(I 型酶)作用qT1/2 2h，蛋白结合率5%q每日24g，分2次q主要用于耐三代头孢的菌株(G-为主)所致感染四代头孢四代头孢 头孢吡肟头孢吡肟革兰阳性球菌革兰阳性球菌革兰阳性球菌革兰阳性球菌革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌厌氧菌厌氧菌厌氧菌厌氧菌第一代第一代+3+3+1+1-第二代第二代+2+2+2+2 第三代第三代+1+1+3+3 第四代第四代+2+2+4+4+1+1G+：四代：四代一一代代二代三代二代三代G-：一代二代三代一代二代三代四代四代第三、四代头孢菌素抗菌活性第三、四代头孢菌素抗菌活性头孢头孢菌素菌素菌素菌素药药物物物物铜绿铜绿假假假假单单胞菌胞菌胞菌胞菌肺炎肺炎肺炎肺炎链链球菌球菌球菌球菌第三代第三代第三代第三代头孢头孢曲松曲松曲松曲松-+头孢噻肟头孢噻肟-+头孢哌酮头孢哌酮+-头孢头孢他他他他啶啶+-第四代第四代第四代第四代头孢头孢吡吡吡吡肟肟+头孢头孢匹匹匹匹罗罗+其他-内酰胺类头霉素：二代头孢+厌氧菌，对产ESBLs菌有效氧头孢烯类：三代头孢+厌氧菌单环-内酰胺类：氨曲南，窄谱，对G-菌强大的活性-内酰胺类+酶抑制剂 氨苄西林-舒巴坦：优立新、舒氨新 阿莫西林-克拉维酸：安美汀 替卡西林-克拉维酸：特美汀 头孢哌酮-舒巴坦：舒普深 哌拉西林-他唑巴坦：特治星碳青霉烯类：强大的抗菌活性、嗜麦芽窄食菌天然耐药 内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂抑酶谱抑酶谱抑酶强度抑酶强度入入CSFCSF稳定性稳定性诱导酶的产生诱导酶的产生他唑巴坦他唑巴坦+克拉维酸克拉维酸+舒巴坦舒巴坦+优力新优力新 力百汀力百汀 特美汀特美汀 舒普深舒普深 特治星特治星肠杆菌科肠杆菌科 +绿脓、沙雷绿脓、沙雷 +不动杆菌不动杆菌 肠球菌肠球菌 +嗜麦芽窄食嗜麦芽窄食 +中枢感染中枢感染 +氨苄西林氨苄西林氨苄西林氨苄西林 阿莫西林阿莫西林阿莫西林阿莫西林 替卡西林替卡西林替卡西林替卡西林 头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮 哌拉西林哌拉西林哌拉西林哌拉西林 舒巴坦舒巴坦舒巴坦舒巴坦 克拉维酸克拉维酸克拉维酸克拉维酸 克拉维酸克拉维酸克拉维酸克拉维酸 舒巴坦舒巴坦舒巴坦舒巴坦 三唑巴坦三唑巴坦三唑巴坦三唑巴坦OHOCOOHSCNCH3CH3OCH3NHN碳青霉烯类抗生素的发展碳青霉烯类抗生素的发展第第代代美罗培南美罗培南 OHOCOOHSCCH3NHNN位位侧链强碱性侧链强碱性导入导入1-甲基位位侧链弱碱性侧链弱碱性OHNOCOOHSCH2CH2NHC=NHH强碱基强碱基强碱基强碱基弱碱基弱碱基西司他丁西司他丁COONaOHNHSCOOHNH2H倍他米隆倍他米隆CONHCH2CH2COOH新新一一代代 增增强抗菌活性抗菌活性 降低降低肾脏中枢毒性中枢毒性 改善改善对DHP-稳定定性性OprDOprD2 2OprMOprMMexAMexAMexBMexBPBPsPBPs-内酰胺酶内酰胺酶肽聚糖层肽聚糖层细胞细胞膜膜外外 膜膜碱性碱性氨基氨基酸酸美平美平美平美平亚胺培南亚胺培南帕尼培南帕尼培南?亚胺培南q特广谱G、G、需氧与厌氧菌q多重耐药菌与产酶菌所致严重的G菌感染、混合感染、院内感染、免疫缺陷者感染q中枢毒性反应剂量不超过4g/d，200ml，1-2h慢滴老年人、肾功能不全者、中枢疾患者、癫痫史者其他碳青霉烯类美罗培南(Meropenem，美平)q对人的去氢肽酶稳定，不必合用酶抑制剂q无明显的中枢毒性反应帕尼培南(Panopenem/Betamipron，克倍宁)q倍他米隆减少帕尼培南的肾毒性q无明显中枢毒性可以静推！可以静推！n n抗葡萄球菌、肠球菌等活性：抗葡萄球菌、肠球菌等活性：n n 帕尼培南帕尼培南 亚胺培南亚胺培南 美罗培南美罗培南n n抗肠科杆菌活性抗肠科杆菌活性n n 美罗培南美罗培南 帕尼培南帕尼培南 亚胺培南亚胺培南 n n抗铜绿假单胞菌活性抗铜绿假单胞菌活性n n 美罗培南美罗培南 亚胺培南亚胺培南=帕尼培帕尼培南南美罗培南导致炎性因子增加的可能性比亚胺培南更大美罗培南导致炎性因子增加的可能性比亚胺培南更大美罗培南导致炎性因子增加的可能性比亚胺培南更大美罗培南导致炎性因子增加的可能性比亚胺培南更大给药后给药后给药后给药后3h3h，体内存留更多的亚胺培南，体内存留更多的亚胺培南，体内存留更多的亚胺培南，体内存留更多的亚胺培南MeropenemMeropenemImipenemImipenem第第第第5454版，版，版，版，20002000年年年年0.5%0.5%0.4%0.4%第第第第5656版，版，版，版，20022002年年年年0.7%0.7%0.4%0.4%6.8pH内毒素内毒素释放放氨基糖甙类水溶性好、在碱性环境中抗菌活性增强口服不吸收，血清半衰期2-3小时不良反应：耳/肾毒性、神经肌肉阻滞属浓度依赖性抗生素，对革兰氏阴性菌、结核和分枝杆菌有效对杆菌阿米卡星最佳，对球菌奈替米星最强体外活性要客观评价不适用于治不适用于治不适用于治不适用于治疗疗社区肺炎社区肺炎社区肺炎社区肺炎n n 组织组织浓浓度不高，分泌物穿透性差度不高，分泌物穿透性差度不高，分泌物穿透性差度不高，分泌物穿透性差n n活性受酸性和活性受酸性和活性受酸性和活性受酸性和厌厌氧氧氧氧环环境影响境影响境影响境影响n n对对肺炎肺炎肺炎肺炎链链球菌活性差，不良反球菌活性差，不良反球菌活性差，不良反球菌活性差，不良反应应多多多多主要与其它主要与其它主要与其它主要与其它药药物物物物联联合治合治合治合治疗疗医院肺炎医院肺炎医院肺炎医院肺炎n n 抗菌活性以阿米卡星、异帕米星抗菌活性以阿米卡星、异帕米星抗菌活性以阿米卡星、异帕米星抗菌活性以阿米卡星、异帕米星为为佳佳佳佳n n奈替米星价格昂奈替米星价格昂奈替米星价格昂奈替米星价格昂贵贵，仅对仅对G+G+活性略活性略活性略活性略强强可一天一次可一天一次可一天一次可一天一次给药给药氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素主要适应证q革兰阴性杆菌感染l严重病例联合用药q革兰阳性杆菌严重感染l肠球菌属、草绿色链球菌感染l金葡菌、表葡菌感染q结核、非典型分支杆菌感染q大观霉素淋病q巴龙霉素肠阿米巴、隐孢子虫感染大环内酯类 不同品种之间具交叉耐药性对需氧G+、厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌组织浓度高于血浓度不透过血脑屏障毒性低、变态反应少14环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素15环：阿齐霉素16环：麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素新大环内酯类特点：抗菌谱强，增强对某些病原体的作用 具有良好的抗生素后效应 吸收好、对胃酸稳定 高细胞内浓度 半衰期延长 副反应少 氟喹诺酮类q广谱：G为主，耐药菌，衣原体，支原体等q杀菌剂，抗生素后续作用(PAE)q口服生物利用度较高，分布广q胞内穿透力强q作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用q细菌耐药快，交叉耐药新氟喹诺酮类药物新氟喹诺酮类药物品种品种品种品种：n n 左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫昔沙星莫昔沙星莫昔沙星莫昔沙星、n n 吉米沙星吉米沙星吉米沙星吉米沙星优优点突出：点突出：点突出：点突出：n n 抗菌抗菌抗菌抗菌谱谱覆盖覆盖覆盖覆盖G-G-、G+G+、厌厌氧菌及不典型病原体氧菌及不典型病原体氧菌及不典型病原体氧菌及不典型病原体n n吸收好、口服利用度高、肺吸收好、口服利用度高、肺吸收好、口服利用度高、肺吸收好、口服利用度高、肺组织浓组织浓度高、抗生素后效度高、抗生素后效度高、抗生素后效度高、抗生素后效应应n n一些品种可一天一次一些品种可一天一次一些品种可一天一次一些品种可一天一次给药给药国外列国外列国外列国外列为为社区肺炎一社区肺炎一社区肺炎一社区肺炎一线药线药物物物物林可类抗G+抗厌氧菌克林优于林可 *抗菌作用强 *血、骨、骨髓、关节中浓度高 *伪膜性肠炎发生率低 *潜在致畸作用 甲硝唑抗菌谱：厌氧菌和寄生虫感染对厌氧菌有良好抗菌活性，包括难辨梭菌，尤其对脆弱类杆菌比青霉素有优势可选择性用于滴虫病、阿米巴病治疗联合治疗幽门螺杆菌糖肽类抗生素q对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优q繁殖期杀菌剂，适应于严重感染q对难辩梭菌作用突出q组织分布好，能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有效浓度q不良反应需引起重视(耳、肾毒性、红人综合征等)肾功能不全者应作血药浓度监测q对敏感菌所致严重感染疗效确切q细菌耐药性产生慢，国内临床尚未见明显耐药菌壁霉素壁霉素 Teicoplanino抗菌谱似万古，对凝固酶(-)葡稍差oT1/2 47ho难入脑o耳、肾毒性与过敏反应较少，一般不必作TDMo可静滴，肌注o化学合成类药物l对耐药菌有效l与其他抗生素协同作用l组织分布好：蛋白结合率低，入CSFq谱广，对常见致病菌具良好作用o毒性低o肝肾功能不全者安全使用o价廉磷霉素磷霉素抗真菌药物抗真菌药物二性霉素二性霉素Bn n抗菌谱最广，是抗真菌疗法的金标准抗菌谱最广，是抗真菌疗法的金标准抗菌谱最广，是抗真菌疗法的金标准抗菌谱最广，是抗真菌疗法的金标准n n传统用法：试验性小剂量（传统用法：试验性小剂量（传统用法：试验性小剂量（传统用法：试验性小剂量（1mg1mg）开始，逐渐增加）开始，逐渐增加）开始，逐渐增加）开始，逐渐增加剂量（剂量（剂量（剂量（2.5mg/d2.5mg/d）至）至）至）至0.50.7mg/kg/d0.50.7mg/kg/d。避光、加入。避光、加入。避光、加入。避光、加入中性葡萄糖溶液缓慢静脉滴注（中性葡萄糖溶液缓慢静脉滴注（中性葡萄糖溶液缓慢静脉滴注（中性葡萄糖溶液缓慢静脉滴注（46h46h以上）以上）以上）以上）n n现代观点：免去试验剂量是安全的；只要滴注时间现代观点：免去试验剂量是安全的；只要滴注时间现代观点：免去试验剂量是安全的；只要滴注时间现代观点：免去试验剂量是安全的；只要滴注时间不短于不短于不短于不短于12h12h，大多患者能耐受；避光保存是以往习，大多患者能耐受；避光保存是以往习，大多患者能耐受；避光保存是以往习，大多患者能耐受；避光保存是以往习惯，其实没有必要惯，其实没有必要惯，其实没有必要惯，其实没有必要耐药机制新兴病原菌新兴病原菌革兰阴性杆菌超广谱-内酰胺酶(ESBLs)产 I 型酶克雷伯氏菌大肠杆菌绿脓杆菌肠杆菌属不动杆菌革兰阳性菌革兰阳性菌革兰阳性菌革兰阳性菌l l肠球菌肠球菌肠球菌肠球菌l l耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌(VRE)(VRE)l l耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西林金葡菌(MRSA)(MRSA)l l艰难梭菌艰难梭菌艰难梭菌艰难梭菌l l耐青霉素链球菌耐青霉素链球菌耐青霉素链球菌耐青霉素链球菌l l耐喹诺酮耐喹诺酮耐喹诺酮耐喹诺酮ESBLsESBLs的的的的数量种类在上升数量种类在上升数量种类在上升数量种类在上升VREVRE日益增多日益增多日益增多日益增多艰难梭菌相关性腹泻艰难梭菌相关性腹泻艰难梭菌相关性腹泻艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)(CDAD)发生率和死亡率日益增加发生率和死亡率日益增加发生率和死亡率日益增加发生率和死亡率日益增加细菌耐药的主要机制阻止抗生素通过细菌外膜进入细胞内此种耐药机制v微孔蛋白突变：孔蛋白封闭或缺失v生物膜：外膜蛋白高频突变等改变抗生素的作用靶位(PBPs)，阻止抗生素与之结合发挥作用产生灭活酶或钝化酶多药泵出系统，至少有 17 种多药泵 MexAB-OprM MexXY-OprM MexCD-OprM MexEF-OprN 代谢途径或代谢状态改变v增加对抗菌药物拮抗剂的产量v细胞壁缺失自溶酶缺乏ESBLs染色体AmpC酶质粒质粒AmpC酶酶碳青霉碳青霉烯酶烯酶酶酶SSBL？21世纪耐药的危险信号！ESBLs的基本概念的基本概念n n英文英文英文英文 Extended Spectrum Beta-LactamaseeExtended Spectrum Beta-Lactamasee译文的缩写译文的缩写译文的缩写译文的缩写-ESBLs-ESBLs，即超广，即超广，即超广，即超广谱谱谱谱-内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶n n该酶由该酶由该酶由该酶由质粒质粒质粒质粒介导，介导，介导，介导，可水解三代头孢菌可水解三代头孢菌可水解三代头孢菌可水解三代头孢菌素如头孢他啶、头孢噻肟和头孢曲素如头孢他啶、头孢噻肟和头孢曲素如头孢他啶、头孢噻肟和头孢曲素如头孢他啶、头孢噻肟和头孢曲松和氨曲南等新型广谱头孢菌素；其活性松和氨曲南等新型广谱头孢菌素；其活性松和氨曲南等新型广谱头孢菌素；其活性松和氨曲南等新型广谱头孢菌素；其活性可被酶抑制剂抑制可被酶抑制剂抑制可被酶抑制剂抑制可被酶抑制剂抑制n n属属属属BushBush分类中分类中分类中分类中 2be2be酶，在酶，在酶，在酶，在TEM-1TEM-1、TEM-2 TEM-2 和和和和 SHV-1SHV-1基本结构基础上有基本结构基础上有基本结构基础上有基本结构基础上有1414个氨基酸突变而致个氨基酸突变而致个氨基酸突变而致个氨基酸突变而致n n代表菌株为代表菌株为代表菌株为代表菌株为肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌n nESBLESBL质粒上常携带其它耐药基因，可呈质粒上常携带其它耐药基因，可呈质粒上常携带其它耐药基因，可呈质粒上常携带其它耐药基因，可呈多重耐药性多重耐药性多重耐药性多重耐药性14%16%14%16%肺克耐药肺克耐药肺克耐药肺克耐药n n对头霉素多敏感，对头霉素多敏感，对头霉素多敏感，对头霉素多敏感，对碳青霉烯类敏感对碳青霉烯类敏感对碳青霉烯类敏感对碳青霉烯类敏感什么是什么是AmpC酶？酶？n n革兰阴性杆菌染色体介导的、由革兰阴性杆菌染色体介导的、由革兰阴性杆菌染色体介导的、由革兰阴性杆菌染色体介导的、由AmpCAmpC基因编码所产生的头孢菌素酶，基因编码所产生的头孢菌素酶，基因编码所产生的头孢菌素酶，基因编码所产生的头孢菌素酶，是是是是Bush-IBush-I型酶的代表酶型酶的代表酶型酶的代表酶型酶的代表酶n n产生机制产生机制产生机制产生机制ampDampD基因突变发生稳定去阻遏作用，基因突变发生稳定去阻遏作用，基因突变发生稳定去阻遏作用，基因突变发生稳定去阻遏作用，ampCampC基因可自由表基因可自由表基因可自由表基因可自由表达，持续高产达，持续高产达，持续高产达，持续高产AmpCAmpC酶酶酶酶n n接触三代头孢后可使接触三代头孢后可使接触三代头孢后可使接触三代头孢后可使AmpCAmpC酶量增加（酶量增加（酶量增加（酶量增加（1010010100倍），去除诱导剂后，酶倍），去除诱导剂后，酶倍），去除诱导剂后，酶倍），去除诱导剂后，酶表达水平将恢复至正常基础水平表达水平将恢复至正常基础水平表达水平将恢复至正常基础水平表达水平将恢复至正常基础水平n n类型类型类型类型诱导型、结构型、质粒型诱导型、结构型、质粒型诱导型、结构型、质粒型诱导型、结构型、质粒型n n常见菌：肠杆菌属常见菌：肠杆菌属常见菌：肠杆菌属常见菌：肠杆菌属(阴沟、产气阴沟、产气阴沟、产气阴沟、产气)、枸橼酸菌属、沙雷菌属、铜绿假单、枸橼酸菌属、沙雷菌属、铜绿假单、枸橼酸菌属、沙雷菌属、铜绿假单、枸橼酸菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌、吲哚阳性的变形杆菌、摩根变形菌、普罗威登斯菌胞菌、吲哚阳性的变形杆菌、摩根变形菌、普罗威登斯菌胞菌、吲哚阳性的变形杆菌、摩根变形菌、普罗威登斯菌胞菌、吲哚阳性的变形杆菌、摩根变形菌、普罗威登斯菌SSBLESBLAmpC目前对抗-内酰胺酶的主要策略研发新的对-内酰胺酶稳定的-内酰胺类抗生素碳青霉烯类（亚胺培南/西司他丁、美罗培南等）四代头孢菌素（如头孢吡肟）对抗I型-内酰胺酶-AmpC酶效果良好；无抗ESBLs功能，未解决临床耐药问题研制特异的-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦、舒巴坦和克拉维酸抗生素干预策略减少或限制三代头孢菌素的使用预防并减少ESBLs发生预防并减少VRE发生循环或轮流用药联合用药限制高耐药可能性药物，优先选用低耐药可能性药物使用窄谱或古老的抗生素降阶