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(Histamine Receptor Antagonists and AntiaIIergic and Antiulcer Drugs)第十章 组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药*张秀兰2*张秀兰3*张秀兰4*张秀兰5*张秀兰6*张秀兰7组胺受体被兴奋时的生理效应组胺受体被兴奋时的生理效应H1受体支气管和胃肠道平滑肌以及其它广泛组织或器官支气管、胃肠道平滑肌收缩痉挛，毛细血管扩张，管壁通透性增加、导致血浆渗出，腺体分泌增多而红肿等荨麻疹、枯草热、风疹热、皮肤潮红和哮喘*张秀兰8H2受体胃、十二指肠壁细胞膜胃、十二指肠溃疡分泌胃酸和胃蛋白酶*张秀兰9H3受体中枢神经系统调节心功能、胃酸分泌、过敏反应、睡眠和觉醒、认知和记忆、惊厥抽搐等*张秀兰10H1受体 支气管和胃肠道平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧 通透性增加，腺体分泌增多导致红肿，变态反应H2受体 激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活 胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶，溃疡H3受体 分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制*张秀兰11组胺Ig E抗原Ig E-抗体免疫球蛋白肝素蛋白组胺磷脂酶H1受体H1受体拮抗剂过敏反应其他过敏 介质过敏介质释放抑制剂过敏反应的发生机制和抗过敏示意图过敏反应的发生机制和抗过敏示意图肥大细胞/粒细胞*张秀兰12 第一节 组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物 (Histamine H1-receptor antagonists and antiallergic agents)*张秀兰142.1、经典的H1受体拮抗剂分类、常用药、重点药2 2、H1H1受体桔抗剂受体桔抗剂u乙二胺类u氨烷基醚类u丙胺类u三环类哌罗克生*张秀兰16*张秀兰171.乙二胺类H1受体拮抗剂具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar常为苯基或2-吡啶基，R及R常为甲基，也可环合成杂环。抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。乙二胺类（Ethylenediamines 芬苯扎胺，安妥根（Phenbezamine，Antergen）作用特点：经典的H1受体拮抗剂，抗过敏药。药物的发现：首个有临床价值的乙二胺类抗组 胺药R1=R2=曲吡那敏（Tripelennamine）作用特点：经典的H1受体拮抗剂，抗过敏药。曲吡那敏的抗组胺作用强而持久，且副作用较少。西尼二胺的抗组胺作用更优于曲吡那敏。药物的发现：吡啶和噻吩对苯环生物电子等排交换R1=R2=西尼二胺（Thenyldiamine）R=H 氯环力嗪（Chlorcyclizine）哌嗪类药物的发现：将乙二胺结构环化成哌嗪环后，同样具有很好的抗 组胺活性，且作用时间较长。R=CH2OCH2COOH 西替利嗪（Cetirizine）作用特点：非镇静H1拮抗剂。吸收很快，起效也快（口服后1.5h起效），维持时间长(24h)。适用于治疗呼吸道、皮肤和眼睛的过敏性疾病。左旋体右旋体。药物的发现：为减少中枢副作用，分子中引入亲水性基团羧甲氧烷基，得到西替利嗪。2.氨基醚类H1受体拮抗剂第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的活性通常高于R构型体。第二代氨基醚类，氯马司汀，司他斯汀，非镇静。氨烷基醚类（Aminoalkyl ether analogs)药物的发现：用Ar2CHO-代替乙二胺类的ArCH2N(Ar)-部分 盐酸苯海拉明（Diphenhydramine Hydrochloride）作用特点：在重点药物中讲述 茶苯海明（Dimenhydrinate）药物的发现：苯海拉明有嗜睡和中枢抑制的副作用，与有中枢兴奋作用的嘌呤衍生物成盐，如8-氯茶碱与苯海拉明形成盐。作用特点：茶苯海明 又名晕海宁，乘晕宁，该药已广泛用于晕动病。卡比沙明(Carbinoxamine)氯马斯汀(Clemastine)作用特点：它们的分子中含有手性中心，对受体有着立体选择性。氨烷基醚类重点药物 盐酸苯海拉明作用特点：H1受体竞争性阻断剂，中枢抑制作用显著（镇静、防晕动、止吐）。临床上主要用于荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎、皮肤瘙痒潮红等。还可用于预防晕动病及治疗妊娠呕吐。ZnCl2/苯Br2/hvHOCH2CH2N(CH3)2Na2CO3苯海拉明的合成路线之一HNO3加热Zn/NaOH加热ClCH2CH2N(CH3)2NaOHTMHOCH2CH2Cl H2SO475-801)HN(CH3)2/2)NaOH苯海拉明的合成路线之二3.丙胺类H1受体拮抗剂与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。第二代，不饱和类似物*张秀兰31R=H 非尼拉敏（Pheniramine，屈米通（Trimeton）R=Cl 氯苯那敏（Chlorphenamine）R=Br溴苯那敏（Bromphenamine）作用特点：非尼拉敏其拮抗H1受体的作用虽较弱，但毒性也较低，治疗指数比曲吡那敏约大4倍。药物的发现：丙胺类的不饱和类似物，有很好的抗组胺活性。E型Z型。R=H 曲普利啶（Triprolidine）作用特点：曲普利啶作用强度与氯苯那敏相仿，E型 1000 Z型 R=CH=CHCOOH 阿伐斯汀 （Acrivastine）作用特点：非镇静H1受体拮抗剂 临床证明阿伐斯汀对枯草热、风疹热和皮肤潮红有效。药物的发现：在E型曲普利啶的吡啶环上增加一个亲水的丙烯酸基团而得到的，logP值从3.92降为0.33，中枢副作用较小。丙胺类重点药物 马来酸氯苯那敏（Chlorphenamine Maleate)作用特点：又名扑尔敏，氯屈米通。对组胺H1受体的竞争性甚强，对中枢抑制作用较轻，嗜睡副作用较小。S(+)2倍外消旋体，R()1/90外消旋体。治疗枯草热、荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。*张秀兰36Cl2,Na2CO3CCl4PhNH2.HCl220NaNO2HCl，Cu2Cl2HCON(CH3)2HCOOH,H2OBrCH2CH(OC2H5)2/NaNH2ClCH2CH2N(CH3)2/NaNH2氯苯那敏的合成Leuckart反应机理2.1.4三环类（Tricyclines）药物的发现：将两个芳环部分通过基团以邻位相连，形成三环结构。异丙嗪（Promethazine,非那根，Phenergen）作用特点：吩噻嗪类拮抗H1受体，而侧链分支的异丙嗪则增加了抗组胺作用，比苯海拉明的作用强而持久。由于结构上类似氯丙嗪，镇静和安定副作用较明显。氯普噻吨（transChlorprothixene，泰尔登）药物的发现：吩噻嗪母核的氮原子被SP2杂化的碳原子代替后，得反式的氯普噻吨，仍保持了抗组胺活性，作用特点：17倍苯海拉明。顺式氯普噻吨反式（安定作用），为抗精神病药。盐酸赛庚啶（Cyproheptadine Hydrochloride）作用特点：在重点药物中讲述。药物的发现：将吩噻嗪的S和N原子分别以生物电子等排体CH=CH和 代替。富马酸酮替芬（Ketotifen Fumarate）药物的发现：将赛庚啶的CH=CH用CH2CO-代，苯环换以噻吩作用特点：本品既是H1受体拮抗剂，又是过敏介质释放抑制剂，但本品有很强的中枢抑制、嗜睡副作用。内源性及外源性哮喘，过敏性皮炎等阿扎他定（Azatadine)药物的发现：将赛庚啶的CH=CH-用CH2CH2-替代不影响抗组胺活性，同时将一个苯环用吡啶环替换作用特点：临床上用马来酸盐，其H1受体拮抗作用为马来酸氯苯那敏的3.4倍。氯雷他定（Loratadine）药物的发现：在阿扎他定的苯环上氯代，并将碱性氮甲基部分换以中性的氨甲酸乙酯而成，作用特点：它是强效、长效、选择性对抗外周H1受体的非镇静类H1受体拮抗剂，无抗胆碱能活性和中枢神经抑制作用。过敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病。地氯雷他定地洛他定（Desloratadine）作用特点：氯雷他定代谢产物，为强效的抗组胺药，H1受体选择性更好。三环类重点药物三环类重点药物 盐酸赛庚啶（Cyproheptadine Hydrochloride）作用特点：它对H1受体的拮抗作用比马来酸氯苯那敏和异丙嗪强。可治疗荨麻疹、过敏性鼻炎、支气管哮喘等。抗5-HT和抗M，抑制醛固酮分泌，治疗肾上腺皮质功能亢进症等。PhCH2COOHKOHH2OZn/HCl加热 盐酸赛庚啶的合成盐酸赛庚啶的合成H2氢化1)SOCl22)AlCl3二苯并环庚酮NBSEt3NHClAc2OAcOH1)分离出顺式体2)PPA也可按下法制备二苯并环庚酮中间体：也可按下法制备二苯并环庚酮中间体：2.32.3非镇静非镇静H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂（Nonsedative H1-Receptor antagonists结构类似局麻药、安定药、抗M药相似H1受体专一性不强易通过血脑屏障与相关受体作用非镇静H1受体拮抗剂增加对外周H1受体选择性引入亲水性基团阿伐斯汀西替利嗪氯雷他定药物的发现：阿司咪唑是在寻找苯并咪唑胺类的安定药时发现的。阿司咪唑（Astemizole）作用特点：在重点药物中讲述。诺阿司咪唑（Norastemizole)作用特点：阿司咪唑的代谢产物。对H1受体选择性更高，作用强度相当于阿司咪唑的40倍。非索那定（Fexofenadine）作用特点：特非那定的代谢物，非镇静H1受体拮抗剂。特非那定非镇静H1受体拮抗剂重点药物阿司咪唑阿司咪唑（Astemizole）作用特点：无抗胆碱和无中枢镇静作用（低渗透率）。阿司咪唑是一个作用时间长、作用强的H1受体拮抗剂。1)Na2CO3/DMF2)Ni/H21)2)HgO/S-THF阿司咪唑的合成路线之一阿司咪唑的合成路线之一1)HBr2)+HgO/SNa2CO3/DMF阿司咪唑的合成路线之二阿司咪唑的合成路线之二HBrHOAcNa2CO3/KI/DMF*张秀兰612.22.2经典经典H1H1受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系vAr1是苯环、杂环或取代杂环，Ar2为芳环或芳甲基，Ar1、Ar2 可桥连成三环。Ar1、Ar2的亲脂性及它们的空间排列与活性有关。vNR1R2一般是叔胺或环系统的一部分，常见的是二甲氨基或四 氢吡咯基。芳环连接段叔胺v X是sp2或sp3杂化的C、也可以N、O原子。v n 23,般为2，使芳环和叔氮距离保持在50-60nm。*张秀兰62n通常为2，芳环与叔氮原子距离为0.50.6nm两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异：手性中心近芳环端：右旋体活性高手性中心近氨基端：差别不大几何异构体：反式（E）活性比顺式（Z）大o抗组胺药副作用o心脏毒性（二代，如阿斯咪唑）抗组胺药临床应用转氨酶升高皮疹体重增加嗜睡（一代）癫痫过敏性休克发音不清o以80年代为界限：o第一代嗜睡：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪o第二代长效、非镇静：阿斯咪唑、氯雷他定、西替利嗪o第三代：咪唑斯汀，具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用o与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）、咪唑类（酮康唑）抗真菌药合用时更易发生不良反应1.开瑞坦片(氯雷他定，先灵葆雅)2.息斯敏片（西安扬森,阿司咪唑）3.仙特明片（比利时联合化工集团,二盐酸西替利嗪片）4.西可韦片（苏州东瑞制药有限公司，盐酸西替利嗪）5.敏迪片（江苏联环药业股份有限公司(扬州制药厂)特非那定）6.富马酸酮替酚片7.扑尔敏片8.喜舒敏片（北京紫竹药业氯苯那敏临床常用抗组胺药 (Allergic Mediators and antiallergic agents)第二节 过敏介质过敏反应H1受体拮抗剂白三烯拮抗剂缓激肽拮抗剂过敏介质释放抑制剂钙通道拮抗剂组胺白三烯缓激肽1 1、过敏介质释放抑制剂、过敏介质释放抑制剂富马酸酮替芬（Ketotifen Fumarate）作用特点：本品既是H1受体拮抗剂，又是过敏介质释放抑制剂，能抑制肥大细胞内游离钙离子浓度增加。2 2、白三烯拮抗剂（、白三烯拮抗剂（Peptidoleukotriene AntagonistsPeptidoleukotriene Antagonists）扎鲁司特（Zafirlukast）药物的发现：以天然白三烯为模型，是有效的LTD4拮抗剂。亲和力2LTs作用特点：白三烯拮抗剂，用于轻中度哮喘。第二节组胺H2受体拮抗剂一、结构类型 按化学结构不同，可将组胺受体拮抗剂分为两大类：二元芳环或芳杂环类 含柔性连结链类咪唑类：西咪替丁呋喃类：盐酸雷尼替丁噻唑类：法莫替丁，尼扎替丁哌啶甲苯类：罗沙替丁奥美拉唑抗溃疡药按照作用机制 1.降低攻击因子 1）H2受体拮抗剂 2)质子泵抑制剂2.增强保护因子 1)前列腺素类：抗酸 2）中和胃酸*张秀兰72H2受体拮抗剂的发展合理药物设计RationaldrugdesignHistamineH2激动剂：位阻大，限制了侧链的自由旋转，对H2选择性大于H1生理pH7.4提示：寻找拮抗剂，应该降低侧链氮原子的电子密度N脒基组胺脒基胍基激动/拮抗SKF91486拮抗活性6-8倍，弱激动作用SKF9158侧链无碱性，激动（-），弱拮抗布立马胺（burimamide）高选择性，H2受体拮抗剂不可口服1.侧链3位氨基与受体的激动剂键合部位结合2.末端氨基与受体的拮抗部键合部位结合3.咪唑键合部位4.降低碱性可以提高拮抗活性提示：寻找拮抗剂，咪唑环和侧链末端氮原子应该离远些H2受体选择性降低咪唑环碱性S甲硫米特metiamide活性10倍肾脏损伤和粒细胞缺乏症毒性根源西咪替丁（cimetidine）咪唑类：第一个西咪替丁甲氰咪胍化学名：N-氰基-N-甲基-N-2-（5-甲基-1H-4-咪唑基）-甲基硫基乙基胍1251234中性性质：1咪唑环：弱碱性，饱和水溶液pH102胍：强酸条件下pH1高温100加热2小时，氰基失去3代谢：S氧化，咪唑环甲基羟基化4对细胞色素P450有抑制作用第二代H2受体拮抗剂，抑制胃酸分泌作用是西米替丁的10倍，副作用低呋喃类雷尼替丁雷尼替丁ranitidineN-甲基-N-2-5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1,1-乙烯二胺性质：1潮解后色变深。2反式，顺式无活性3.在注射用含氨基酸的营养液中，置室温24小时内保持稳定。4.代谢：N氧化，S氧化和N去甲基失活。用途：为H2受体拮抗剂，用于治疗胃及十二指肠溃疡等。其副作用较西米替丁小，无抗雄激素的副作用，与其它药物的相互作用小。具有高效、速效、长效的特点。法莫替丁法莫替丁药理作用是西咪替丁的30-100倍，是雷尼替丁的6-10倍。胍基增加了与受体的结合力噻唑类H2受体拮抗剂的构效关系1.碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环2.平面、极性的基团，在生理pH值条件下离子化程度很低，能和受体形成一个以上的氢键3.上述两个组成部分是通过一条易曲挠旋转的柔性原子链联接。链的长度为组胺侧链的2倍即4个原子。链的长度与拮抗性有关4.中间连接链也可以被刚性环所取代（一）含柔性连结链类 该类的柔性链连结两个药效基团，通式：芳环柔性链氢键键合极性基团G咪唑类二甲氨基呋喃类胍基哌啶甲苯醚类西咪替丁化学名：N-甲基-N”-2-（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基硫基乙基-N-氰基胍，又名：甲氰咪（二）二元芳环或芳杂环类 以组胺的咪唑环和末端氨基作为寻找新型拮抗剂的研究起点，发现一批二元芳环或芳杂环H2受体拮抗剂，原来的柔性链可被取代，芳环和氢键键合的极性基团可直接连接，或通过刚性芳环 相连，达到构象限制的目的。唑替丁（10-44）是以胍基噻唑部分与咪唑环相连而成，其体外抑酸作用（pA2为7.7）与法莫替丁相似，口服作用长达24h。它的环丙胺基类似物（10-45）是最强的H2受体拮抗剂（pA2为8.8）。咪芬替丁（10-46）必芬替丁（10-47）它们的抑制胃酸分泌作用与法莫替丁相当。咪芬替丁血浆半衰期长达10h，每晚服用20mg疗效与雷尼替丁300mg/天相同。二、组胺H2受体拮抗剂的构效关系H2受体拮抗剂都具有两个药效基团：具碱性的芳环结构 平面的极性基团 受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。（一）氢键键合的极性基团常见的有效基团如下：腈胍硝乙烯二氨氨磺酰脒异胞嘧啶氨硝吡咯这些有效基团都有相似几何形状的平面的电子系统，与药效学密切相关。（1）不易旋转，具相似CN键长和键角，成平面状排列。（2）相似pKa值的弱二性结构，在生理pH（7.4）时处于非离子化状态.（3）具偶极和亲水性质.（二）药效基团的连结（三）H1和H2受体拮抗作用的研究第三节质子泵抑制剂质子泵抑制剂为弱碱性化合物，在体内胃中泌酸小管口形成活性形式与质子泵发生不可逆共价结合，属非可逆性。奥美拉唑 化学名：5-甲氧基-2（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基亚硫酰基-苯并咪唑商品名：洛赛克（Losec）奥克（国产）是第一个上市的质子泵抑制剂。奥美拉唑的作用范围：对基础胃酸分泌和有组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌皆有强而持久的抑制作用。对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。在治疗胃和十二指肠溃疡的愈合率，症状缓解，疗程长短、耐受性和复发率方面显著优于H2受体拮抗剂西咪替丁和雷尼替丁。口服本品生物利用度54%，t 1/2 1h，给药16h后从体内排出，排出的本品几乎全部是代谢物。大多数消化性溃疡的愈合率与复发率与幽门螺旋杆菌有关，单用奥美拉唑可抑制但不能根除幽门螺旋杆菌，与阿莫西林配伍使用，或再辅以甲硝唑则疗效更佳。临床剂量20mg/d治疗消化性溃疡，反流性食管炎等，剂量增加为20mg/tid，治疗卓-埃氏综合症。习题及答案1组胺受体有哪些亚型，与组胺结合后会产生哪些生理活性？2.H1，H2受体拮抗剂能治疗哪些疾病？3.经典H1受体拮抗剂有哪些结构类型，并举例说明。5.简述经典H1受体拮抗剂的构效关系。6.写出马来酸氯苯那敏的合成路线。7.写出盐酸雷尼替丁的合成路线。8.写出H2受体拮抗剂的构效关系1.组胺受体有哪些亚型，与组胺结合后会产生哪些生理活性？目前已知的组胺受体至少有三个亚型：H1、H2及H3受体，组胺作用于H1受体，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。组胺作用于H2受体，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，而胃酸分泌过多于消化性溃疡的形成有密切关系。组胺H3受体虽已在中枢神经系统和一些外周组织中发现，但作用尚不明确。3.经典H1受体拮抗剂有哪些结构类型，并举例说明1.乙二胺类：2.氨基醚类：盐酸苯海拉明3.丙胺类：马来酸氯苯那敏 氯环利嗪4.三环类：盐酸赛庚啶5、组胺H1受体拮抗剂的构效关系芳环连接部分叔胺（1）Ar1为苯环、杂环或取代杂环，Ar2为另一个芳环或芳甲基，Ar1和Ar2可桥连成三环类化合物。Ar1和Ar2的亲脂性及它们的空间排列与活性 相关。（2）NR1R2一般是叔胺，也可以是环系统的一部分，常见的是二甲氨基和四氢吡咯基，其碱性氮原子pKa值约为9，与H1受体G-蛋白上Asp116残基羧酸形成离子化的氢键。（3）X是sp2或sp3杂化的碳原子，氮或连氧的sp3碳原子与二碳短链相接，形成连接部分。叔胺与芳环中心的距离一般为5060nm。6.写出马来酸氯苯那敏的合成路线。220新洁尔灭7.写出盐酸雷尼替丁的合成路线。盐酸雷尼替丁8.写出H2受体拮抗剂的构效关系。H2受体拮抗剂都具有两个药效基团：具碱性的芳环结构 平面的极性基团 受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。