药物的多晶型.ppt

1 药物的多晶型药物的多晶型 （Polymorphism of drugs）晶型（晶型（Crystallization,Crystal Structure）多晶型的形成和分类多晶型的形成和分类 晶型转换和制备晶型转换和制备 多晶型药物的理化性质多晶型药物的理化性质 多晶型的确定多晶型的确定 2一、晶型一、晶型（Crystallization,Crystal Structure）1.晶体概念晶体概念晶体是由原子、晶体是由原子、分分子子或离子在空间有或离子在空间有规律的规律的周期性排列周期性排列构成的固体物质。构成的固体物质。也可以这样定义：也可以这样定义：晶体是一种具有长晶体是一种具有长程、三维分子有序程、三维分子有序的固体的固体。3物质的三种状态固体分子间具有固体分子间具有强的分子间作用强的分子间作用力，互相靠得很力，互相靠得很近，成为有近，成为有序度序度很高很高的长程三维的长程三维阵列。阵列。液液体体分分子子相相互互相相当当靠靠近近，虽虽然然每每个个分分子子的的最最近近邻邻的的数数目目大大致致相相同同，但但不不存存在在长长程程有有序。序。气气体体分分子子相相互互相相距距很很远远互互不不相相关关，不不存存在在任何有序度。任何有序度。42.晶体的特性2.1各向异性：晶体的物理性质随方向而变称为各向异性。电电学学性性质质 石石墨墨电电导导率率的的测测定定，得得到到了了一一个个使使人人非非常常惊惊奇奇的的结结果果。当当石石墨墨放放在在某某一一个个方方向向时时，电电导导率率是是某某一一数数值值。但但是是将将石石墨墨转转动动一一下下后后，电电导导率率的的值值就就改改变变了了。换换言言之之，在在通通常常意意义义上上讲讲，石石墨墨的的电电导导率率不不是是一个常数，它和测量的方向有关。一个常数，它和测量的方向有关。5力力学学性性质 固固体体云云母母(一一种种硅硅酸酸盐矿物物)很很容容易易被被劈劈为薄薄片片.如如果果我我们试图于于和和自自然然的的层形形结构构不不平平行行的的方方向向折折断断云云母母，那那么么它它就就比比较牢牢固固了了。通通过这种种方方式式,云母云母显示出其机械示出其机械强度有极明度有极明显的各向异性。的各向异性。热学学性性质 在在加加热时，所所有有物物体体都都膨膨胀。然然而而仔仔细测量量固固体体,膨膨胀的的量量随随方方向向而而异异。因因此此，热膨膨胀显示示出出各各向向异异性性。在在一一些些固固体体中中，热传导也也是是各各向向异异性的。性的。晶体的各向异性晶体的各向异性6晶体的各向异性光学性质如果一束光线入射到一块方解石(天然存在的碳酸钙)上，则折射光实际上有两束而不是一束，这种现象称为双折射。许多半透明物体都有这种现象。两束折射光中只有束遵守Snell折射定律，这一束称为正常光，另一束异常光则不遵守Sne11定律。再者，这两束光的偏振面是不同的，而且光线在物体中的速度随着它在矿物中传播的方向而异。这是固态中光学各向异性的一个例子。7磁磁学学性性质 通通过一一定定的的处理理可可以以使使铁丧失失磁磁性性或或使使它它的的自自动磁磁化化度度增增加加，将将一一块没没有有磁磁化化的的铁放放在在通通电的的线圈圈中中它它可可以以重重新新被被磁磁化化。磁磁化化所所需需能能量量和和物物体体与与线圈圈的的相相对朝朝向向有有关关。在在某某些些方方向向，铁磁磁体体比比在在其其他他方方向向更更易易磁磁化化，即即这些些物物质有有磁磁学学各各向向异性。异性。晶体的各向异性8对对固固态态的的性性状状研研究究的的愈愈多多，愈愈发发现现各各向向异异性性这这一一一一般般的的现现象象是是一一个个规规律律而而不不是是一一个个例例外外。一一般般来来说说，绝绝大大多多数数晶晶体体的的一一些些物物理理参参数数是是各各向向异异性性的的，但但个个别别物物理理参参数数则则是是各各向向同同性性的的。举举例例来来说说，固固体体氯氯化化钠钠在在光光学学上上是是各各向向同同性性的的，而而在在力力学学上上却却是是各向异性的。各向异性的。晶体的各向异性的产生固体结构的什么特色导致了各向异性?9宏宏观观固固体体的的任任一一物物理理性性质质最最终终是是由由组组成成固固体体的的分分子子性性质质和和个个别别分分子子在在多多分分子子阵阵列列中中的的排排列列所所决决定定。分分子子的的原原子子结结构构愈愈复复杂杂，分分子子愈愈会会显显示示独独特特的的性质。性质。固体结构的什么特色导致了各向异性固体结构的什么特色导致了各向异性?10偶极矩分子结构可以导致各向异性。化学结构的变异可以导致方向性性质，如氯苯的偶极矩所示。晶体的各向异性的产生晶体的各向异性的产生先看一下组成固体的分子性质！11举举例例来来说说，如如图图所所示示甲甲烷烷比比氯氯苯苯要要简简单单得得多多，可可以以预预计计两两者者的的性性质质是是不不同同的的。特特别别是是由由于于氯氯原原子子的的电电负负性性比比苯苯基基大大，氯氯苯苯分分子子具具有有净净的的偶偶极极矩矩，且且可可能能和和它它有有方方向向性性性性质质有有关关另另一一方方面面，甲甲烷烷没没有有明明显显的的方方向向性性性性质质，它它是是一一个个高高度度对对称称的的分分子子。因因此此，单单个个分分子子的的复复杂杂性性可可以以使使它它组组成成的的物物质具有特殊的方向性性质。质具有特殊的方向性性质。甲烷与氯苯甲烷与氯苯12现在我们转入象固体那样的分子的多分子集合体!晶体的各向异性的产生晶体的各向异性的产生我我们们已已经经知知道道，固固体体中中的的分分子子互互相相靠靠得得很很近近，彼彼此此之之间间有有很很强强的的力力。让让我我们们考考虑虑氯氯苯苯分分子子聚聚集集在在一一道道的的两两种种方方式式，如图：如图：13偶极矩一个杂乱的阵列一个杂乱的阵列没有净的偶极矩没有净的偶极矩一个有规则的阵列一个有规则的阵列 存在净的偶极矩存在净的偶极矩聚集氯苯的两种排列方式聚集氯苯的两种排列方式 ！晶体的各向异性的产生晶体的各向异性的产生(a)(b)14当我们考虑杂乱阵列的性质时，虽然每一单个分子有偶极矩，阵列的杂乱性使得分子的偶极矩效应互相抵消。如果我们测量整个阵列的净偶极矩，结构的复杂性使得总的偶极矩为零。因为在任何一个方向都没有偶极矩，固体在各方面的介电常数都相同。因此，在这一点上，固体是各向同性的。15对对于于有有规规则则阵阵列列，情情况况就就很很不不一一样样。由由于于所所有有偶偶极极矩矩都都是是平平行行的的，它它们们将将互互相相加加强强，意意味味固固体体作作为为整整体体将将具具有有净净的的偶偶极极矩矩，它它将将在在空空间间规规定定一一个个“特特殊殊”方方向向。这这样样，固体的介电常数将随方向而变，即是各向异性的。固体的介电常数将随方向而变，即是各向异性的。有规则阵列有规则阵列16两两个个结结构构都都是是由由紧紧靠靠的的氯氯苯苯分分子子组组成成。可可是是（a a）的的杂杂乱乱性性意意味味作作为为总总体体没没有有净净偶偶极极矩矩，宏宏观观上上是是各各向向同同性性的的。只只有有象象（b b）那那样样一一个个有有序序的的规规则则结结构构可可以以有有净净的的偶偶极极矩矩，因因而而在在宏宏观观上上是是各各向向异异性性的的。这这个个具具各各向向异异性性效效应应的的阵阵列列和和上上面面一一个个各各向向同同性性的的阵阵列列之之间间的的差差别别是是什什么么呢呢?前前一一阵阵列列是是杂杂乱乱的的，而而后后一一阵阵列列恰恰好好相相反反是是一一个个高高度度规规则则的的阵阵列列，在在其其中中分分子子精精确确地互相平行。地互相平行。晶体的各向异性的产生晶体的各向异性的产生这两种结构中，哪一个是各向异性的？这两种结构中，哪一个是各向异性的？17 杂乱阵列的特征是杂乱阵列的特征是无序无序而第二种有规则的阵列则而第二种有规则的阵列则可以称为是可以称为是有序有序的。的。就是这个有序，提示了各向异就是这个有序，提示了各向异性的意义和固态的本质。固态的物理性质必定反映性的意义和固态的本质。固态的物理性质必定反映了大量的单个分子的性质。了大量的单个分子的性质。因此，因此，只是当这些分子只是当这些分子以一定的、明确的方式排列成为有序的阵列，任何以一定的、明确的方式排列成为有序的阵列，任何方向性性质才会明显。方向性性质才会明显。如果排列是杂乱的，则组成如果排列是杂乱的，则组成固体的分子的任何方向性性质，将因分子相互之间固体的分子的任何方向性性质，将因分子相互之间的朝向和位置的杂乱无规则，平均后为零。的朝向和位置的杂乱无规则，平均后为零。因此，因此，只当分子排列得规则而有序时，才可能有各向异性。只当分子排列得规则而有序时，才可能有各向异性。晶体的各向异性的产生晶体的各向异性的产生18事事实实上上我我们们很很容容易易设设想想一一个个有有序序的的，却却没没有有净净的的偶偶极极矩矩的的氯氯苯苯分分子子的的阵阵列列，如如图图所示。所示。是不是所有排列良好的阵列都一定表现出各向异性？是不是所有排列良好的阵列都一定表现出各向异性？可可见见氯氯苯苯分分子子的的朝朝向向交交替替排排列列。由由于于分分子子的的偶偶极极矩矩成成对对地地互互相相抵抵消消，集集合合体体作作为为整整体体没没有有净净的的偶偶极极矩矩。因因此此，各各方方向向的的偶偶极极矩矩都都将将为为零零。也也就就是是说说，对对介介电电常常数数而而言言，是是各各向向同同性性的的。因因此此说说，所所有有有有序序阵阵列列都都是是各各向向异异性性的的是是错错误误的的，但但无无疑疑，所所有有各各向向异异性性的的物物体体都都有有有序结构。有序结构。晶体的各向异性19结结 论论固体三维、长程、有序三维、长程、有序晶体各向异性性各向异性性各向同性性各向同性性有有 序序202.晶体的特性2.2 对称性 有有序序度度良良好好、形形状状规规则则的的物物体体最最重重要要的的性性质质之之一一是是对对称称性性。考考虑虑图图描描绘绘的的立立方方体体为为例例子子。如如果果立立方方体体绕绕着着一一根根穿穿过过其其中中心心并并和和其其一一对对表表面面垂垂直直的的轴轴旋旋转转9090o o。旋旋转转后后的的立立方方体的位置和旋转前的是很难分辨的。体的位置和旋转前的是很难分辨的。晶晶体体的的内内部部结结构构是是质质点点在在空空间间按按一一定定几几何何形形式式有有规律的排列，这样就使晶体具有对称性。规律的排列，这样就使晶体具有对称性。212.2.晶体的特性晶体的特性2.2.对对X-X-射线衍射性射线衍射性 研研究究晶晶体体分分子子三三维维阵阵列列的的几几何何性性质质和和分分子子本本身身性性质质最最有有用用的的技技术术是是X X射射线线衍衍射射，它它是是提提供分子结构详细信息的唯一方法。供分子结构详细信息的唯一方法。问题 1 什么是X射线？2 什么是衍射？3 晶体X射线衍射的意义？4 衍射与信息？221.X射线？波长处在0.11.0 nm（110，1010109m）之间的一种电磁辐射，这个尺度与晶体中的分子间距可相比。X射线在电磁谱中位置如图。射线雷达波可见光X射线波长 101210111010109108107106105104103102101110102m频率 3.10203.10183.10163.10143.10123.10103.1083.106Hz频率 2.10212.10192.10172.10152.10132.10112.1092.107Hz6.10126.10106.1086.1066.1046.10266.10-2m-1波 矢 量 的大小能量E 2.10-132.10-152.10-172.10-192.10-212.10-232.10-252.10-27J紫外线红外线无线电波电磁谱 23物理学家用两个字来描述波与障碍物的相互作用。第一个字是散射，第二个字是衍射。散射是障碍物的尺寸和波动的波长可以相比时，波和障碍物的相互作用。衍射是障碍物的尺寸比波动的波长大得多时的波和障碍物的相互作用。我们可以说，光波被大气中的尘埃粒子散射，可是被一个象小轴承那样的障碍物所衍射。散射与衍射？散射与衍射？24 现现在在我我们们考考虑虑一一个个由由大大量量的的尺尺寸寸的的数数量量级级为为1nm1nm的的原原子子组组成成的的晶晶体体。晶晶体体尺尺寸寸的的数数量量级级为为l0mml0mm。当当波波长长为为0.lnm0.lnm（1 1）的的X-X-射射线线和和晶晶体体相相互互作作用用时时，每每个个原原子子都都将将散散射射波波，起起一一个个散散射射中中心心的的作作用用。晶晶体体中中所所有有分分子子的的散散射射组组合合起起来来将将提提供供一一个个总总的的净净效效应应。可可以以将将这这个个总总效效应应看看作作为为晶晶体体作作为一个整体提供的效应。为一个整体提供的效应。散射与衍射散射与衍射25 由由于于晶晶体体比比X X射射线线波波长长大大得得多多，我我们们称称晶晶体体衍衍射射X X射射线线。我我们们现现在在看看到到散散射射是是原原子子的的一一种种基基本本的的性性质质，是是这这些些散散射射事事件件的的组组合合产产生生了了衍衍射射这这个个宏宏观观现现象象。严严格格地地讲讲，衍衍射射本本质质上上是是宏宏观观现现象象，它它是是许许多多微微观观散散射射事事件件的的结结果果。应应该该注注意意，“散散射射”和和“衍衍射射”这这两两个个词词在在意意义义上上的的差差别别常常被被忽忽略略，它们常用来描述同一个总的物理现象。它们常用来描述同一个总的物理现象。散射与衍射散射与衍射26晶体晶体X-X-射线衍射的意义射线衍射的意义 X-X-射射线线是是电电磁磁辐辐射射的的一一种种形形式式。光光本本身身也也是是一一种种形形式式的的电电磁磁辐辐射射，其其波波长长在在400nm400nm（紫紫色色）和和800nm800nm（红色红色）之间。由于光是一种波动，那么：）之间。由于光是一种波动，那么：“为什么我们不能用光波来研究晶体的结构?”。27 我我们们来来考考虑虑这这样样一一个个类类比比，如如果果有有一一艘艘5m5m长长的的船船在在海海上上，海海浪浪传传过过水水面面，它它们们可可以以很很明明显显地地分分为为两两类类。第第一一类类是是从从大大洋洋来来的的浪浪，波波长长通通常常很很长长，约约为为2020或或30m30m。第第二二类类是是表表面面纹纹波波，如如同同将将一一块块石石头头抛抛过过船船舷舷落落入入水水中中时时产产生生的的那那样样。当当长长波波长长的的海海浪浪到到达达小小船船时时，海海浪浪只只是是通通过过小小船船的的下下面面，船船浮浮在在波波的的上上面面,可可是是短短波波长长的的纹纹波波则则如如图图所所示示，被被船反射。船反射。一个类比一个类比28一个观察者如果看不见小船（例如有雾时），但是可以探测水波，将可以记录到波长短的纹波被反射，而长波长的海浪则不受干扰地向前传播。因为小船的存在对长波长的海浪没有明显影响，一个只探测这种长浪的观察者将不能发现有小船存在。如果他能探测表面纹波，他将观察到反射波，从而推断有小船存在。晶体X射线衍射的意义29系系统统由由一一个个障障碍碍物物 (小小船船)组组成成，它它经经受受两两种种波波动动。其其中中之之一一（海海浪浪）的的波波长长和和小小船船的的长长度度相相比比是是长长的的，另另一一种种 (表表面面纹纹波波)则则是是短短的的。长长波波长长的的扰扰动动通通过过障障碍碍后后，它它的的性性状状几几乎乎没没有有变变化化，可可是是短短波波长长的的波波却却被被障障碍碍物物所所干干扰扰，出出现现散散射射（或或反反射射）。有有意意义义的的是是障障碍碍物物的的尺尺寸寸（即即障障碍碍物物的的有有效效线线性性尺尺度度）和和与与障障碍碍物物相相互互作作用用的的波波动动的尺寸之间的相对关系。的尺寸之间的相对关系。这个例子的物理意义可以这个例子的物理意义可以这样解释：这样解释：30 我我们们的的例例子子使使我我们们能能作作如如下下的的概概括括：当当一一个个障障碍碍物物和和波波动动相相互互作作用用时时，相相互互作作用用的的性性质质决决定定于于波波的的波波长长和和障障碍碍物物尺尺寸寸的的相相对对大大小小。如如果果波波长长比比障障碍碍物物的的有有效效线线性性尺尺度度大大得得多多，障障碍碍物物对对波波的的性性状状的的影影响响就就很很小小。如如果果波波动动的的波波长长比比障障碍碍物物的的有有效效线线性性尺尺度度小小或或可可相相比比拟拟，那那么么，波波的的性性状状就就要要受受到到相相当当大大的的影影响响，诸如反射（或散射）这种事件就会发生。诸如反射（或散射）这种事件就会发生。这个例子的物理意义可以这个例子的物理意义可以这样解释：这样解释：31 如果我们想利用物体对波动的影响来研究一个物体；那么我们必须选择一种波形，它的波长比障碍物中的有效线性尺度要小或者可相比拟。只在这种情况下，物体对波动才会有明显的作用。从这个效应我们可以推导关于障碍物的信息。此例我们可以看出这样的问题此例我们可以看出这样的问题:32 让让我我们们将将这这种种想想法法用用到到晶晶体体的的情情况况中中去去。晶晶体体有有两两个个有有意意义义的的线线性性尺尺度度。一一个个是是晶晶体体本本身身的的宏宏观观长长度度，我我们们可可以以取取其其典典型型值值为为10mm10mm。另另一一个个有有意意义义的的线线性性尺尺度度是是晶晶体体中中分分子子间间的的间间距距，我我们们预预期期它它和和分分子子的的大大小范围相同，约为小范围相同，约为1nm1nm。为什么不能用光波来研究晶体的结构?33 现现在在我我们们将将晶晶体体放放在在波波长长为为600nm600nm（相相当当于于黄黄光光）光光束束的的光光路路中中。光光线线的的波波长长比比晶晶体体的的宏宏观观尺尺寸寸约约小小104104倍倍，但但比比分分子子间间的的间间距距大大103103倍倍。用用上上面面引引入入的的概概念念，宏宏观观的的晶晶体体大大小小会会对对光光波波有有影影响响，但但分分子子间间的的间间距距对对它它不不会会有有明显的干扰明显的干扰。为什么不能用光波来研究晶体的结构?34 光光线线只只能能“看看见见”作作为为一一个个整整体体的的晶晶体体，看看不不见见分分子子尺尺度度的的结结构构。因因此此，从从晶晶体体对对一一束束黄黄光光的的影影响响，我我们们只只能能探探测测它它的的宏宏观观特特征征，得得不不到到有有关关分分子子结结构构的的信信息息。因因此此，对对于于研研究究晶晶体体详详细细的的分分子子结构来说，光线这种波动是不适用的。结构来说，光线这种波动是不适用的。35 如如果果我我们们将将晶晶体体放放在在一一束束X-X-射射线线中中，情情况况就就不不一一样样了了。X-X-射射线线波波长长的的数数量量级级为为0.1nm0.1nm，与与晶晶体体中中的的分分子子间间距距可可以以相相比比。因因此此，我我们们可可以以预预测测，分分子子尺尺度的结构，对度的结构，对X-X-射线会有很大的影响。射线会有很大的影响。从衍射的性质可以测定晶体的分子结构!36再者，再者，分子三维阵列的有序度意味任一分子分子三维阵列的有序度意味任一分子对对X-X-射线的影响，在整个晶体中以有规则的射线的影响，在整个晶体中以有规则的方式重复方式重复。这样，单个分子的效应就大大放这样，单个分子的效应就大大放大了，因而可以观察到的总的效应就比较大大了，因而可以观察到的总的效应就比较大。事实也确是如此。事实也确是如此。分子结构和一个晶体的结分子结构和一个晶体的结构的效应是使构的效应是使X-X-射线发生衍射。从衍射的性射线发生衍射。从衍射的性质可以测定晶体的分子结构质可以测定晶体的分子结构。37衍射与信息衍射与信息 让让我我们们将将这这些些想想法法用用到到X-X-射射线线被被晶晶体体衍衍射射的的例例子子。入入射射到到晶晶体体的的X X射射线线发发生生衍衍射射，将将衍衍射射图图形形记记录录下下来来，譬譬如如说说，记记录录在在一一张张照照相相底底版版上上。衍衍射射图图形形的的细细节节只只决决定定于于障障碍碍物物的的性性质质。在在本本例例中中，障障碍碍物物是是包包含含某某些些有有序序度度完完好好的的、在三维阵列中的分子的晶体在三维阵列中的分子的晶体。38 因因此此，衍衍射射波波既既包包含含关关于于分分子子的的性性质质的的信信息息，又又包包含含分分子子在在空空间间中中如如何何装装配配的的信信息息。在在衍衍射射图图形形中中，这这些些信信息息是是以以复复杂杂的的方方式式提提供供的的，不不过过我我们们知知道道，信信息息确确是是在在里里面面。如如果果我我们们知知道道衍衍射射现现象象所所遵遵守守的的规规则则，如如果果我我们们用用正正确确的的方方式式去去检检查查衍衍射射照照片片，我我们们将将有有可可能能从从衍衍射射照照片片中中抽抽提提出出有有关关的的信信息息，利利用用这些信息我们可以这些信息我们可以重建障碍物重建障碍物。衍射与信息衍射与信息39这这正正是是X-射射线线衍衍射射实实验验要要做做的的事事情情。通通过过检检查查X-射射线线衍衍射射照照片片，我我们们可可以以获获得得恰恰当当的的信信息息，从从这这些些信信息息，我我们们可可以以推推导导出出晶晶体参数和晶体中分子的结构体参数和晶体中分子的结构。衍射与信息衍射与信息40 当一个波和一个障碍物相互作当一个波和一个障碍物相互作用时发生衍射。衍射的用时发生衍射。衍射的详细性状详细性状只决定于只决定于衍射障碍物衍射障碍物。因此，。因此，衍衍射波可以看作是包含有障碍物结射波可以看作是包含有障碍物结构的信息构的信息。上述论证可以描述为：上述论证可以描述为：41 X-X-射射线线结结晶晶学学的的目目的的是是检检查查被被晶晶体体所所衍衍射射的的X-X-射射线，从而决定晶体结构。线，从而决定晶体结构。结论结论422.4 点阵结构基本理论2.4.1 点阵结构与晶体 前述已经清楚物质结晶态的特征是长程、三维的有序。因为只有这样假定我们才能解释晶体所呈现的性质。现在我们将更仔细地分析这个模型，因而我们能够用数学方式来给晶体或晶体的几何形状分类。43 第一项任务是研究晶体三维有序的本质。存在长程有序意味有一些基本的基础结构在空间一再重复。明确地说，我们要回答的问题是：“晶体结构怎样和其基本的重复单位相关联?”如果我们检查一些有序结构的构造方式，这个问题就容易理解了。点阵结构与晶体44为为了了能能在在印印面面上上清清楚楚地地表表示示图图形形，我我们们暂暂时时先先考考虑虑二二维维的的例例子子，然然后后将将讨讨论推广到三维。论推广到三维。三三个个二二维维“晶晶体体”。每每个个图图都都是是不不同同的的，但但是是具具有有相相同同的的内内在在矩矩形形结结构构。点阵结构与晶体点阵结构与晶体45 图图形形（a a）是是单单个个单单位位的的有有规规则则的的重重复复。图图形形（b b）是是由由二二重重单单位位组组成成。图图形形（c c）是是由由三三重重单单位位组组成成。假假定定我我们们现现在在不不是是注注意意重重复复单单位位本本身身而而是是注注意意每每个个重重复复单单位位相相对对于于其其它它单单位位是是如何排布的。如何排布的。点阵结构与晶体点阵结构与晶体46 为为做做到到这这一一点点，我我们们可可以以用用一一个个点点来来代代替替每每个个重重复复单单位位，如如果果每每个个点点放放的的位位置置，相相对对于于重重复复单单元元而而言言，正正好好是是同同一一位位置置，那那么么我我们们可可以以将将重重复复单单位位拿拿掉掉，剩剩下下代代表表重重复复单单位位的的内内在在关关系系的的点点的的二二维维阵阵列列。如如果果我我们们对对前前图图中中每每个个图图形形都都这这样样做做了了，就得到如下图所示的点的二维阵列。就得到如下图所示的点的二维阵列。点阵结构与晶体47 (a)(b)(c)只只要要将将重重复复单单位位按按照照点点的的位位置置放放上上去去，我我们们就就可可以以从从点点的的阵阵列列重重建建前前面面的的任任一一图图象象。我我们们将将在在空空间间有有规规则则地地重重复复的的结结构构称称为为型型主主，规规定定型型主主间间的几何关系的点在概念上的阵列为的几何关系的点在概念上的阵列为点阵点阵。型主与点阵型主与点阵48型型主主是是在在空空间间中中有有规规则则地地重重复复的的结结构构单单位位,型型主主的的结结构构可可以以是是相相当当复复杂杂的的,型型主主的的性性质质决决定定于于在在空空间间中中形形成成的的总总的的图图形形的的形形式式,型型主主并并不不一一定定是是单单个个分分子子。举举例例来来说说，在在图图 (a)(a)中中，型型主主是是简简单单的的，而而在在图图(c)(c)中中，型型主主是是比比较较复复杂杂的的。这这一一点点和和晶晶体体的的关关系系是是在在晶晶体体中中，型型主主可可能能是是由由几几个个分分子子或或离离子子组组成成的的群群，或或适适合合于于描描写写总总的的几几何何排排列列的的任任何何其其它它东西。东西。型主与点阵49 点阵是空间中点在概念上的阵列，它用来规定一个结构的型主间的几何关系,一当我们选定了点阵点和型主的某个关系以后，所有的点阵点就一定要用这个关系。类似的，当我们从点阵和型主重建结构时，必须保证型主相对于每一个点阵点的位置严格一致。型主与点阵50当当考考虑虑三三维维的的情情况况时时，情情形形完完全全相相似似，不不过过比比较较难难于于在在一一张张纸纸上上表表示示出出来来。任任何何一一个个晶晶体体都都有有定定义义明明确确的的重重复复单单位位型型主主，每每个个型型主主都都是是和和一一个个点点阵阵相相连连，因因而而总总的的点点阵阵是是一一个个三三维维阵阵列列，常常常常称称为为空空间间点点阵阵。用用这这种种方方法法，我我们们可可以以在在概概念念上上将将一一个个晶晶体看作是这样一个方程式：体看作是这样一个方程式：晶体结构=点阵*型主51符号*可看作是表示“与相联系”。点点阵阵是是和和晶晶体体形形状状的的精精确确几几何何学学有有关关的的一一个个抽抽象象概概念念，型型主主则则是是一一个个高高度度专专一一的的实实体体，它它涉涉及及分分子子的的局局部部排排布布和和分分子子本本身身的的结结构构。很很清清楚楚，因因为为点点阵阵只只是是一一种种几几何何表表示示，可可能能有有许许多多不不同同的的晶晶体体，它它们们的的点点阵阵都都相相同同，只只是是型型主主不不同同。我我们们可可以以按按照照点点阵阵的的型型式式来来给给晶晶体体结结构构分分类。类。晶体结构=点阵*型主52从从信信息息的的观观点点来来看看，将将晶晶体体结结构构分分解解为为点点阵阵和和型型主主，如如概概念念性性的的“方方程程式式”所所表表示示的的那那样样，是是相相当当重重要要的的。显显然然，有有两两个个问问题题和和晶晶体体的的研研究究有有关关(如如题题）。第第一一个个问问题题是是关关于于型型主主的的，而而第第二二个个问问题题则则是是关关于于点点阵阵的的本本质质的的。这这两两个个问问题题相相互互之之间间的的关关系系不不大大，知知道道了了一一个个问问题题的的答答案案对对于于另另一一个个问问题题的的答答案案可以不提供任何信息。可以不提供任何信息。晶体中分子的结构是怎样的晶体中分子的结构是怎样的?决定分子在空间中排布的几何阵列的本质是什么决定分子在空间中排布的几何阵列的本质是什么?53 在在实实际际中中，大大多多数数生生物物学学家家有有兴兴趣趣的的是是：例例如如蛋蛋白白分分子子的的结结构构，因因此此更更直直接接地地涉涉及及到到的的是是第第一一个个问问题题。可可是是物物理理学学家家和和矿矿物物学学家家可能对第二个问题更感兴趣。可能对第二个问题更感兴趣。54 这这两两个个问问题题是是相相互互独独立立的的这这个个事事实实的的意意思思是是，在在任任何何设设计计来来研研究究晶晶体体结结构构的的实实验验中中，我我们们用用来来推推导导出出一一个个问问题题的的解解答答的的实实验验数数据据和和用用来来解解答答另另一一个个问问题的是不同的。题的是不同的。55换换言言之之，当当我我们们查查看看一一个个X-X-射射线线衍衍射射实实验验的的结结果果时时，有有关关点点阵阵的的信信息息和和有有关关型型主主的的信信息息呈呈现现的的方方式式是是不不同同的的。这这一一点点告告诉诉我我们们，察察看看衍衍射射图图象象的的某某些些特特点点，我我们们可可能能描描绘绘出出点点阵阵，而而只只有有通通过过对对衍衍射射图图形形的的另另一一些些特特点点的的研研究究，才才有有可可能能决定型主。决定型主。562.4.2 晶格与晶胞晶体中点阵划分出的空间格子称为晶晶体中点阵划分出的空间格子称为晶格，空间格子是由一个一个并置的完全格，空间格子是由一个一个并置的完全等同的小平行六面体所组成，其中每个等同的小平行六面体所组成，其中每个小平行六面体称为晶胞，它代表晶体内小平行六面体称为晶胞，它代表晶体内的基本重复单元，晶格是有晶胞组成的。的基本重复单元，晶格是有晶胞组成的。572.4.2 晶格与晶胞晶体有无数个晶胞组成晶体有无数个晶胞组成，一个晶胞的每一个角上都是一个点阵点：cba 一般的三维晶胞，显示结晶学轴一般的三维晶胞，显示结晶学轴a a、b b和和c c以及结以及结晶学角晶学角、和和。其中。其中a,b,ca,b,c为边长，为边长，为为b b和和c c，为为c c与与a a，为为a a与与b b之间的夹角之间的夹角 58为了满足充满空间这一要求，可能存在的点阵数只有14种是允许的,如图它们称为布喇菲点阵。按照晶胞的总的对称性，它们可以归为七个晶系。六角 三角 立方 单斜 三斜 59四角晶系 正交晶系 七个晶系60特 征 对 称 元 素 晶 胞 晶 型 立 方六 方四 方三方正交单斜三斜晶 系 晶 系 晶 系晶系晶系晶系晶系 四个按立方体的对角线取向的三重旋转轴 六重旋转轴或反轴 四重旋转轴或反轴 三重旋转轴或反轴 两个互相垂直的镜面或三个互相垂直的二重旋转轴 二重旋转轴或镜面 无 x=yz=90=120 x=y=z=90 x=yz=90 x=y=z=90 xyz=90 xyz=90 xyz90 七大晶系61立方晶系立方晶系三方晶系三方晶系六方晶系六方晶系四方晶系四方晶系正交晶系正交晶系单斜晶系单斜晶系三斜晶系三斜晶系62二、多晶型的形成和分类二、多晶型的形成和分类1 1晶型晶型 晶晶 型型(crystalline(crystalline forms,forms,polymorphs)polymorphs)是是指指结结晶晶物物质质晶晶格格内内分分子子的的排排列列形形式式。由由于于分分子子间间力力和和分分子子构构象象的的影影响响，有有机机化化合合物物分分子子在在晶晶格格内内的的排排列列不不可可能能象象无无机机离离子子等等类类球球体体粒粒子子的的排排列列那那样样规规整整和和一一致致，例例如如图图中中最最简简单单的的L L型型长长链链模模型型分分子子至至少少可可以以出出现现两两种种排排列列a a和和b b，虽虽然然a a和和b b两两者者都都能能够够达达到到短短程程有有序序和和长长程程有有序序，但但是是分分子子间间的的距距离离L L和和分分子子间间作作用用力力很很明显会有一定的差别。明显会有一定的差别。多晶型形成的示意图多晶型形成的示意图 63在在另另一一方方面面，正正因因为为分分子子的的排排列列不不同同，不不同同晶晶型型中中的的分分子子也也会会因因相相互互极极化化作作用用而而发发生生形形状状的的差差异异，主主要要是是分分子子的的共共振振结结构构变变化化、某某些些共共价价键键的的旋旋转转、键键长长变变化化和和键键角角的的微微小小扭扭曲曲等等。所所以以，晶晶型型之之间间的的差差异异实实质质上上是是结结晶晶的的基基本本单单元元晶晶胞微观结构上的差异。胞微观结构上的差异。同质多晶现象同质多晶现象(polymorphism)(polymorphism)64 同同一一种种物物质质的的分分子子能能够够形形成成多多种种晶晶型型的的现现象象即即称称为为同同质质多多晶晶现现象象(polymorphism)(polymorphism)。当当物物质质被被溶溶解解或或熔熔融融后后晶晶格格结结构构被被破破坏坏，多多晶型现象也就消失。晶型现象也就消失。同质多晶现象同质多晶现象65晶晶 型型 不不 同同 于于 晶晶 癖癖(crystalline(crystalline habits)habits)。晶晶癖癖(或或称称晶晶形形)是是指指结结晶晶的的外外观观形形状状。在在不不同同的的结结晶晶条条件件下下，由由于于晶晶胞胞在在生生长长过过程程中中优优先先生生长长面面不不相相同同，同同一一晶晶型型的的物物质质可可以以有有多多种种不不同同形形状状的的结结晶晶，如如常常见见的的针针状状结结晶晶、片片状状结结晶晶、柱柱状状结结晶晶等等；而而对对于于外外形形相相同同的的物物质质，它它们的晶型却很可能完全不同们的晶型却很可能完全不同。晶型与晶癖晶型与晶癖66 因因此此仅仅根根据据结结晶晶形形状状不不能能确确定定晶晶型型。换换言言之之，晶晶癖癖之之间间的的差差异异是是宏宏观观外外形形上上的的差差异异，用用普普通通光光学学显显微微镜镜很很容容易易观观察察到到各各种种结结晶晶形形状状，而而判判断断晶晶型型的的差差异异却却需需要要应应用用偏偏振振显显微微镜镜、热热分分析析、x x射射线线衍衍射射等等工工具。具。晶型与晶癖相区别晶型与晶癖相区别672稳定型、亚稳定型和无定形 同种物质可能有多种不同晶型，但在一定的温度和压力条件下，多晶型中最稳定的一种 除稳定性的差异以外，稳定型和亚稳定型在理化性质方面如熔点、密度、溶解度等都可能存在或大或小的差异。在适当的条件下稳定型和亚稳定型之间可以互相转换。稳定型稳定型(stable form)(stable form)稳定型以外的晶型 亚稳定型亚稳定型(metastable form)(metastable form)68 另外，值得指出的是，相同化学结构的药物既能形成不同晶型的结晶，也能够成为无结晶性的状态，即无定形粉末(amorphous particles)或简称无定形。无定形69 无定形不是多晶型中的一种类型，无定形物质的微观结构是分子或原子的无序集合，同一物质只有一种无定形存在。无定形粉末的非晶性(amorphism)使其在偏振显微镜下既无晶体的双折射现象也无晶体的偏振光熄灭现象，很容易与结晶性粉末区别。无定形与晶型无定形与晶型70 在在其其它它物物理理性性质质方方面面无无定定形形与与晶晶型型也也有有很很大大差差别别。无无定定形形与与晶晶型型在在定定结结晶晶条件下也同样可以转换。条件下也同样可以转换。无定形与晶型可以转换无定形与晶型可以转换71假晶型假晶型 当当化化合合物物从从某某种种溶溶剂剂中中结结晶晶时时，如如果果在在晶晶格格中中化化合合物物分分子子与与溶溶剂剂分分子子发发生生结结合合，则则该该物物质质可可能能从从一一种种晶晶型型转转变变成成另另一一种种晶晶型型，或或者由无定形转变成晶型。者由无定形转变成晶型。72 因溶剂化作用产生的这种新的晶型称为因溶剂化作用产生的这种新的晶型称为假晶型假晶型(pseudocrystallineforms)(pseudocrystallineforms)或溶剂或溶剂化物化物(solvates)(solvates)。所以，在药物的重结晶。所以，在药物的重结晶过程中，如果使用不同的溶剂就可能得到过程中，如果使用不同的溶剂就可能得到不同的晶型、假晶型，同时也可能伴有晶不同的晶型、假晶型，同时也可能伴有晶癖的改变。癖的改变。假晶型假晶型73 区分晶型和假晶型的简单方法是用热台显微镜观察分散在硅油中的粉末的熔融过程。假晶型物质在受热时将因溶剂的气化而使油中出现气泡，溶剂气化温度接近于该重结晶溶剂的沸点，而晶型物质仅在熔融时成为油滴。利用热分析手段检查溶剂峰的存在亦可作出同样判断。水、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、甲苯等水、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、甲苯等多种溶剂都可以导致假晶型的出现！多种溶剂都可以导致假晶型的出现！74三、晶型转换和制备三、晶型转换和制备1 1晶型转换晶型转换:不同晶型在一定条件下的互变称为不同晶型在一定条件下的互变称为 晶型转换晶型转换(crystalline transition)(crystalline transition)。互变性晶型系统的相变曲线互变性晶型系统的相变曲线 单变性晶