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痛风、高尿酸血症（痛风、高尿酸血症（HUAHUA）治疗的基础知识）治疗的基础知识痛风又称痛风又称“高尿酸血症高尿酸血症”，嘌呤代谢障碍，属于关节炎一种。，嘌呤代谢障碍，属于关节炎一种。痛风是人体内嘌呤的物质的新陈代谢发生紊乱，尿酸的合成痛风是人体内嘌呤的物质的新陈代谢发生紊乱，尿酸的合成增加或排出减少，造成高尿酸血症，血尿酸浓度过高时，尿增加或排出减少，造成高尿酸血症，血尿酸浓度过高时，尿酸以钠盐的形式沉积在关节、软骨和肾脏中，引起组织异物酸以钠盐的形式沉积在关节、软骨和肾脏中，引起组织异物炎性反应，即痛风炎性反应，即痛风 。定义定义高尿酸血症高尿酸血症高尿酸血症高尿酸血症尿酸排泄减少尿酸排泄减少嘌呤代谢紊乱嘌呤代谢紊乱 使尿酸产生过使尿酸产生过多多尿酸盐晶体沉积尿酸盐晶体沉积尿酸盐晶体沉积尿酸盐晶体沉积痛风痛风痛风痛风血：尿酸、相关血脂、血糖、血常规、血沉血：尿酸、相关血脂、血糖、血常规、血沉尿：尿酸、尿：尿酸、pHpH值、肾功能值、肾功能关节液：鉴别晶体、炎性关节液：鉴别晶体、炎性组织学检查：尿酸盐结晶组织学检查：尿酸盐结晶X X线：骨质破坏线：骨质破坏判断方法判断方法实验室检查实验室检查血尿酸血尿酸男性女性高尿酸血症420mol/L（7.0mg/dl）360mol/L（6.0mg/dl）正常值210420 mol/L（3.57.0mg/dl）150360mol/L（2.56.0mg/dl）血尿酸测定：血清标本、尿酸酶法血尿酸测定：血清标本、尿酸酶法血清尿酸值波动较大，应反复监测血清尿酸值波动较大，应反复监测1mg/dl=60mol/L1mg/dl=60mol/L不分性别、年龄，血清中单钠尿酸盐（不分性别、年龄，血清中单钠尿酸盐（MSUMSU）的最大饱和量）的最大饱和量约为约为7mg/dl7mg/dl，超过此值即为高尿酸血症，超过此值即为高尿酸血症急性发作时也可正常急性发作时也可正常降至正常可减少关节炎发作降至正常可减少关节炎发作低嘌呤饮食5天后，尿尿酸排泄量正常1.21.4mmol/24h（200400mg/24h）尿酸生成过多型（约占10%）3.57mmol/24h（600mg/24h）尿酸排泄减少型（约占90%）3.57mmol/24h（50000/ul），中性粒细胞75细菌培养阴性结晶偏振光显微镜下，被白细胞吞噬或游离、针状、负性双折光关节液检查：关节液检查：实验室检查实验室检查关节液检查关节液检查双能双能CTCT（DECTDECT）诊断新手段诊断新手段尿酸盐（显示绿色或红色光）尿酸盐（显示绿色或红色光）CTCT：双能双能CTCTB B超：超：关节关节B B超超肾脏肾脏B B超（静脉肾盂超（静脉肾盂造影）造影）B B超显示超显示的的“双轨双轨征征”影像学检查影像学检查早期正常早期正常 急性关节期可见非特征性软组织肿胀急性关节期可见非特征性软组织肿胀慢性期或反复发作后，可见软骨缘破慢性期或反复发作后，可见软骨缘破坏，关节面不规则坏，关节面不规则典型者由于尿酸盐侵蚀骨质，使之呈典型者由于尿酸盐侵蚀骨质，使之呈圆形或不整齐的穿凿样、凿孔样、虫圆形或不整齐的穿凿样、凿孔样、虫蚀样或弧形、圆形骨质透亮缺损，为蚀样或弧形、圆形骨质透亮缺损，为痛风痛风X X线特征线特征骨髓内痛风石沉积骨髓内痛风石沉积骨密度能早期改变骨密度能早期改变痛风的痛风的X X线检查线检查痛风患者常伴有冠心病、脑血管和高血压等疾病痛风患者常伴有冠心病、脑血管和高血压等疾病约约2525的痛风患者死于心脏和血管意外的痛风患者死于心脏和血管意外痛风的临床表现痛风的临床表现无症状高尿酸血症期急性痛风性关节炎发作间歇期痛风石形成期（慢性痛风性关节炎）痛风肾病由于痛风不同阶段的病理变化和临床表现不同，每个病人的由于痛风不同阶段的病理变化和临床表现不同，每个病人的特点不同，特点不同，因此应选择不同的药物进行联合。联合治疗原则如下：因此应选择不同的药物进行联合。联合治疗原则如下：1.1.痛风急性期：痛风急性期：NSAIDs+NSAIDs+秋水仙碱秋水仙碱+碱性药物碱性药物+降尿酸药物联降尿酸药物联合治疗。合治疗。2.2.痛风间歇期：秋水仙碱痛风间歇期：秋水仙碱+碱性药物碱性药物+降尿酸药物联合治疗，降尿酸药物联合治疗，血尿酸水血尿酸水 平降至平降至360umol/L360umol/L后改为单用降尿酸药物长期后改为单用降尿酸药物长期维持。维持。3.3.痛风慢性期：秋水仙碱痛风慢性期：秋水仙碱+碱性药物碱性药物+降尿酸药物长期联合应降尿酸药物长期联合应用。用。4.4.痛风肾病期：抑制尿酸合成药物痛风肾病期：抑制尿酸合成药物+碱性药物碱性药物+小剂量秋水仙小剂量秋水仙碱碱+保护保护 肾脏药物长期联合治疗。肾脏药物长期联合治疗。痛风病各时期的用药原则痛风病各时期的用药原则秋水仙碱：秋水仙碱：通过减低白细胞活动和吞噬作用及减少乳酸形成从而减少通过减低白细胞活动和吞噬作用及减少乳酸形成从而减少尿酸结晶的沉积，减轻炎性反应，而起止痛作用。主要用于急尿酸结晶的沉积，减轻炎性反应，而起止痛作用。主要用于急性痛风，对一般疼痛、炎症和慢性痛风无效性痛风，对一般疼痛、炎症和慢性痛风无效碱性药物：碱性药物：小苏打：当尿液小苏打：当尿液PHPH在在6.756.75时尿酸时尿酸90%90%呈游离状态，易于排出；呈游离状态，易于排出；而当尿液而当尿液PHPH在在4.754.75时尿酸时尿酸90%90%呈结合状态尿酸盐，易沉积肾脏损呈结合状态尿酸盐，易沉积肾脏损害肾脏。因此碱化尿液可以增加尿酸在尿液中的溶解度，有利害肾脏。因此碱化尿液可以增加尿酸在尿液中的溶解度，有利于促进尿酸排泄，是预防痛风发病的一种简单有效的方法，同于促进尿酸排泄，是预防痛风发病的一种简单有效的方法，同事也可防止尿酸盐沉积肾脏损害肾脏事也可防止尿酸盐沉积肾脏损害肾脏非甾体类抗炎药（非甾体类抗炎药（NSAIDsNSAIDs）：）：痛风病常用药及其作用痛风病常用药及其作用降尿酸的方法降尿酸的方法尿酸生成过尿酸生成过多多尿酸排泄障尿酸排泄障碍碍外源性嘌呤外源性嘌呤内源性嘌呤内源性嘌呤饮食限制饮食限制别嘌呤醇别嘌呤醇非布司他非布司他肾衰肾衰苯溴马隆苯溴马隆肾小管肾小管尿酸尿酸加入血清尿酸加入血清尿酸促进尿酸排泄药物促进尿酸排泄药物促尿酸排泄药代表药物丙磺舒苯溴马隆作用机制竞争性抑制肾小管对有机酸转运，抑制肾小管对尿酸重吸收，增加尿酸排泄抑制肾小管对尿酸的再吸收，降低血中尿酸浓度代谢途径主要经肾排出主要由胆汁排泄用法用量口服，开始小剂量每次0.25g，每日2次，1周后增至每次0.5g，每日2次；最大剂量每日2g老年患者因肾功能减退，用量应适当减少口服，每天1次，每次50mg，逐渐增加剂量，连续36个月早饭后与碳酸氢钠3g同服，以保持尿液碱化，利于尿酸结晶溶解每天最少饮1.52L水维持量每天100150mg注意事项对磺胺有过敏反应者禁用急性痛风发作和肾、输尿管有尿结石者不宜使用；如必须使用，可与小剂量秋水仙碱或吲哚美辛合用，并大量饮水和碱化尿液用药期间需定期测定血尿酸、血常规、酸碱平衡，根据测定结果调整药量消化性溃疡和血液系统异常者慎用肾肝功能减退，肌酐清除率小于30ml/分钟者应用后效果不佳，老年人有肾肝功能不全者禁用孕妇慎用2岁以下儿童和肿瘤引起的高尿酸血症不宜使用不宜与水杨酸钠、利尿剂、双氢氯噻嗪、醋唑酰胺、保泰松、吲哚美辛、口服降糖药等同服中等或严重肾功能不足者及孕妇慎用在治疗期间，每天同时加服碳酸氢钠3g，饮用液体量不得少于1.52L，以维持尿液呈中性或微碱性高尿酸血症及尿酸结石的患者，其尿液pH应调节在6.26.8之间在服药期间如果痛风发作，建议将所用药量减半，必要时可服秋水仙碱或消炎药以减轻疼痛。抑制尿酸合成药物抑制尿酸合成药物黄嘌呤氧化酶抑制剂代表药物别嘌醇非布司他作用机制抑制Mo4+型黄嘌呤氧化酶抑制Mo4+型和Mo6+型黄嘌呤氧化酶代谢途径主要经肾排泄消除肝和肾消除用法用量初始剂量一次50mg（半片），一日12次，每周可递增50100mg（半片-1片），至一日200300mg（2片-3片），分23次服。每2周测血和尿尿酸水平，如已达正常水平，则不再增量，如仍高可再递增。但一日最大量不得大于600mg（6片）肾功能损伤患者必须减少剂量起始剂量为40mg，每日一次。给药剂量40mg，持 续 两 周 后，对 血 清 尿 酸 水 平（sUA）仍高于6 mg/dl的患者，推荐给药剂量80mg达到最大推荐剂量仅需一步轻中度肾损伤或肝损伤患者无需调整剂量注意事项一般餐后服用较好服用华法林和噻嗪类药物的患者需要调整剂量对别嘌醇有严重不良反应的患者应停用别嘌醇并不再重新服用服药可不考虑食物因素服用华法林和氢氯噻嗪的患者无需调整剂量服用硫唑嘌呤或硫嘌呤的患者禁用非布司他比较比较别嘌醇别嘌醇苯溴马隆、丙磺舒苯溴马隆、丙磺舒非布司他非布司他作用机制作用机制抑制黄嘌呤氧化酶，减少抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成尿酸生成减少尿酸在肾小管重吸收，减少尿酸在肾小管重吸收，促进尿酸在肾小管排泌促进尿酸在肾小管排泌全面抑制黄嘌呤氧化酶全面抑制黄嘌呤氧化酶，降酸效果更快降酸效果更快价格价格低廉低廉较高较高较高较高对肾脏的毒性作对肾脏的毒性作用用较轻，可用于肾功能不全较轻，可用于肾功能不全的患者的患者有一定肾毒性；不适合尿有一定肾毒性；不适合尿路结石的患者路结石的患者较轻，可用于肾功能不全较轻，可用于肾功能不全患者患者国外使用情况国外使用情况首选的降尿酸药首选的降尿酸药欧美国家禁止使用欧美国家禁止使用首选的降尿酸药首选的降尿酸药皮肤不良反应皮肤不良反应黄种人中出现严重皮疹黄种人中出现严重皮疹3%，病死率高，病死率高70%较少出现皮肤不良反应较少出现皮肤不良反应较少的严重皮疹发生较少的严重皮疹发生中国使用情况中国使用情况“望而生畏望而生畏”、“初生牛初生牛犊犊”、“无知而无畏无知而无畏”，检查检查HLA B*5801 首选药物首选药物上市上市黄黄嘌嘌呤呤氧氧化化酶酶（XOXO）的的活活性性部部位位通通过过钼钼促促进进底底物物（黄黄嘌嘌呤呤）氧氧化化。只只有有氧氧化化型型（MoMo6+6+）的的XOXO能能够够催催化化此此反反应应。别别嘌嘌呤呤二二醇醇仅仅能能与与MoMo4+4+态态结结合合。MoMo4+4+态态的的酶酶易易自自发发的的转转化化为为MoMo6+6+。非非布布司司他他与与MoMo4+4+和和 MoMo6+6+均能结合，降尿酸效果优于别嘌醇均能结合，降尿酸效果优于别嘌醇Uh MUh M，et al.et al.J Clin Rheumatol.2011 J Clin Rheumatol.2011 Jun;17(4):204-6.Jun;17(4):204-6.非布司他：独特的双重作用位点，效果更佳非布司他：独特的双重作用位点，效果更佳尿酸尿酸黄嘌呤黄嘌呤别嘌呤醇别嘌呤醇羟基嘌呤醇羟基嘌呤醇非布司他非布司他非布司他，是一种黄嘌呤氧化非布司他，是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有不同于别嘌醇酶抑制剂，具有不同于别嘌醇的作用机制，对于轻中度肾脏的作用机制，对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说，剂量或肝脏损害的患者来说，剂量不需改变不需改变一天一次的给药方法，服用方一天一次的给药方法，服用方便便针对特殊的患者类型，无需调针对特殊的患者类型，无需调量量非布司他：欧美指南的推荐用药，安全有效非布司他：欧美指南的推荐用药，安全有效1.Hamburger M,et al.Postgrad Med.1.Hamburger M,et al.Postgrad Med.2011 Nov;123(6 Suppl 1):3-36.2011 Nov;123(6 Suppl 1):3-36.2.Khanna D,et al.Arthritis Care Res 2.Khanna D,et al.Arthritis Care Res(Hoboken).2012 Oct;64(10):1431-46.(Hoboken).2012 Oct;64(10):1431-46.20112011年年 EULAREULAR指南建议指南建议1 1：非布司他是一线降尿酸药物非布司他是一线降尿酸药物2 220122012年年 ACR ACR指南推荐：指南推荐：非布司他说明书非布司他说明书【适应证适应证】适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。不推荐用于无临床适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。症状的高尿酸血症。“左左”派意见派意见高尿酸血症是痛风的主要病理基础，应该积极地进行降尿酸高尿酸血症是痛风的主要病理基础，应该积极地进行降尿酸治疗治疗高尿酸血症不仅会导致痛风的发生，亦可累及人体多个系统，高尿酸血症不仅会导致痛风的发生，亦可累及人体多个系统，是心血管不良事件的独立危险因素是心血管不良事件的独立危险因素高尿酸血症可以引起肾脏的损害高尿酸血症可以引起肾脏的损害“右右”派意见派意见只有只有10%10%高尿酸血症患者转变为痛风高尿酸血症患者转变为痛风“全民降尿酸全民降尿酸”给社会带来沉重的经济负担给社会带来沉重的经济负担因为服药者增多可能引起的药物不良反应危害更大因为服药者增多可能引起的药物不良反应危害更大中国专家共识中国专家共识 HUAHUA治疗目标值：血尿酸治疗目标值：血尿酸357umol/l(6mg/dl)8mg/dl8mg/dl给予药物治疗；无心血给予药物治疗；无心血管危险因素或心血管疾病的管危险因素或心血管疾病的HUAHUA，血尿酸值，血尿酸值9mg/dl9mg/dl给予药物给予药物治疗治疗积极控制无症状积极控制无症状HUAHUA患者并存的心血管危险因素患者并存的心血管危险因素口口 诀诀5 5（300300）6 6（360360）7 7（420420）8 8（480480）9 9（540540）有心血管危险因素有心血管危险因素开始治疗开始治疗所有对象所有对象开始治疗开始治疗初级治疗目标初级治疗目标最终治疗目标最终治疗目标外源性尿酸外源性尿酸肾脏排泄肾脏排泄600mg/600mg/日日内源性尿酸内源性尿酸80%80%20%20%每天产生每天产生750mg750mg尿酸池尿酸池(1200mg)(1200mg)肠内分解肠内分解200mg/200mg/日日进入尿酸池进入尿酸池60%60%参与代谢参与代谢（每天排泄约（每天排泄约5001000mg)5001000mg)2/32/31/31/3尿酸的排泄尿酸的排泄目标科室：目标科室：高尿酸血症的危害高尿酸血症的危害原发性痛风原发性痛风*Multifariou*Multifarious Articless ArticlesHUAHUA糖尿病糖尿病 一一项项持持续续1010年年针针对对45364536例例患患者者的的研研究究发发现现，25%25%的的糖糖尿尿病病是是由由于于高高尿尿酸酸导导致致代谢综合征代谢综合征72.9%72.9%的的男男性性HUAHUA患患者者同同时时具具有有一一个个以以上上代代谢谢综综合合征征因因素素，支支持持将将HUAHUA纳纳入入代代谢谢综综合合征征(P(P0.05)0.05)高血压高血压FraminghamFramingham研研 究究表表 明明，血血 尿尿 酸酸(SUA)(SUA)每每 增增 加加7777mol/Lmol/L，发发生生高高血血压压的的危危险险比比为为1.17(P=0.02)1.17(P=0.02)肾脏损害肾脏损害HUAHUA明明显显增增加加终终末末肾肾病病的的风风险险，男男SUA7mg/dLSUA7mg/dL，女女6mg/dL6mg/dL时时，终终末末肾肾病病发发生生危危险险：男男性性增增加加4 4倍倍；女女性性增增加加9 9倍倍(P=0.0002)(P=0.0002)脑卒中脑卒中HUAHUA是是脑脑卒卒中中独独立立危危险险因因素素，并并加加重患者预后不良重患者预后不良冠心病冠心病HUAHUA是是冠冠心心病病的的独独立立危危险险因因素素，加加重重冠冠心心病病不不良良预后预后心肌梗死心肌梗死HUAHUA是是心心梗梗的的风风险险因因素素，SUA SUA 381mol/L381mol/L，患患者者死死亡亡率率风风险险比比为为1.87(P0.05)1.87(P3(3克克/天天)可明显抑制肾小管对尿酸的重吸收，使尿可明显抑制肾小管对尿酸的重吸收，使尿酸排泄增多酸排泄增多;中等剂量阿司匹林中等剂量阿司匹林(1(12 2克克/天天)则以抑制肾小管则以抑制肾小管排泄尿酸为主。虽然小剂量阿司匹林排泄尿酸为主。虽然小剂量阿司匹林(0.5(0.5克克/天天)对尿酸作用对尿酸作用的研究不多，但临床已经发现的研究不多，但临床已经发现7532575325毫克毫克/天用量的阿司匹林天用量的阿司匹林能损害老年人肾功能和尿酸清除能力，而小剂量阿司匹林已能损害老年人肾功能和尿酸清除能力，而小剂量阿司匹林已被心脑血管患者广泛应用，特别是老年人。因此，应该警惕被心脑血管患者广泛应用，特别是老年人。因此，应该警惕小剂量阿司匹林对老年人所造成的损害。同时，痛风急性发小剂量阿司匹林对老年人所造成的损害。同时，痛风急性发作时，也应避免应用阿司匹林。作时，也应避免应用阿司匹林。抗结核药：结核患者久用吡嗪酰胺和乙胺丁醇而不合用抗结核药：结核患者久用吡嗪酰胺和乙胺丁醇而不合用利福平时，多数患者会出现血尿酸升高，也常常诱发痛风。利福平时，多数患者会出现血尿酸升高，也常常诱发痛风。吡嗪酰胺和乙胺丁醇都会抑制尿酸的排出而升高血尿酸，但吡嗪酰胺和乙胺丁醇都会抑制尿酸的排出而升高血尿酸，但利福平对吡嗪酰胺引起的关节痛有较好的疗效，可能与利福利福平对吡嗪酰胺引起的关节痛有较好的疗效，可能与利福平抑制尿酸的吸收、加速尿酸的排泄有关。平抑制尿酸的吸收、加速尿酸的排泄有关。免疫抑制剂：典型的药物是环孢素。一些风湿免疫科的免疫抑制剂：典型的药物是环孢素。一些风湿免疫科的患者，以及接受器官移植且服用环孢素的患者也是痛风的高患者，以及接受器官移植且服用环孢素的患者也是痛风的高危人群，尤其肾功能不全的换心或换肾的患者更不容易控制危人群，尤其肾功能不全的换心或换肾的患者更不容易控制尿酸。这是因为环孢素会减少尿酸的排出。尿酸。这是因为环孢素会减少尿酸的排出。部分抗菌药：喹诺酮类部分抗菌药：喹诺酮类(如氧氟沙星、加替沙星等如氧氟沙星、加替沙星等)、青、青霉素等抗茵药大多由肾脏排泄，但喹诺酮类、青霉素等抗菌霉素等抗茵药大多由肾脏排泄，但喹诺酮类、青霉素等抗菌药的排出多就会影响尿酸的排出，使体内尿酸水平升高。药的排出多就会影响尿酸的排出，使体内尿酸水平升高。降脂药：烟酸是降脂药中常用的药物，它虽然具有良好降脂药：烟酸是降脂药中常用的药物，它虽然具有良好的降脂作用，但它兼有明显的升高血尿酸的副作用。的降脂作用，但它兼有明显的升高血尿酸的副作用。THANK 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