外基质和肿瘤细胞侵蚀ppt课件.pptx

外基质外基质(ECM)和肿和肿瘤细胞侵蚀瘤细胞侵蚀临五九班2201150910甘杏方 糖胺聚糖糖胺聚糖 凝胶样基质凝胶样基质 蛋白聚糖蛋白聚糖细胞外基质 胶原，弹性蛋白（结构作用）胶原，弹性蛋白（结构作用）纤维网架纤维网架 纤连蛋白，层粘连蛋白（黏着作用）纤连蛋白，层粘连蛋白（黏着作用）糖胺聚糖：由重复的二糖单位构成的直链多糖，糖胺聚糖：由重复的二糖单位构成的直链多糖，其二糖单位为氨基己糖和多糖醛酸，因糖残基上常其二糖单位为氨基己糖和多糖醛酸，因糖残基上常带有硫酸基团或羧基，所以带有大量负电荷。带有硫酸基团或羧基，所以带有大量负电荷。糖胺聚糖可分为六种：糖胺聚糖可分为六种：1,1,透明质酸（透明质酸（HAHA）；）；2,2,硫硫酸软骨素（酸软骨素（CS);3,CS);3,硫酸皮肤素（硫酸皮肤素（DS);4,DS);4,硫酸乙酰肝硫酸乙酰肝素（素（HSHS）；）；5,5,肝素（肝素（heparinheparin）；）；6,6,硫酸角质素硫酸角质素（KSKS）透明质酸结构最简单，也是一种重要的糖胺聚糖，透明质酸结构最简单，也是一种重要的糖胺聚糖，在胚胎发育早期和组织创伤修复时，细胞大量分泌在胚胎发育早期和组织创伤修复时，细胞大量分泌透明质酸，促进细胞迁移和增殖。任务完成后，可透明质酸，促进细胞迁移和增殖。任务完成后，可被透明质酸酶降解。被透明质酸酶降解。蛋白聚糖：是由糖胺聚糖（除透明脂酸外）与核心蛋白共价结合形成的高分子量复合物，是一种含糖量极高的糖蛋白。糖胺聚糖的变化和蛋白聚糖分子的异常表达对肿瘤的发生、发展及转移有着重要意义。在一些肿瘤组织中，如间质瘤、乳腺癌、神经胶质瘤细胞合成分泌透明质酸和硫酸软骨素增多，透明质酸形成的含水凝胶有利于细胞的增殖和迁移，并抑制细胞分化；硫酸软骨素可促进乳腺癌、艾氏腹水癌的生长。载人肝癌、小鼠骨髓瘤、自发性乳腺癌中，均有硫酸乙酰肝素硫酸化程度降低现象，为肿瘤细胞的增值、脱落、侵袭、转移提供了条件。ECMECM中起黏着作用的纤维网架有纤连蛋白和层粘中起黏着作用的纤维网架有纤连蛋白和层粘连蛋白。连蛋白。纤连蛋白与细胞的形状、黏着、迁移、增值、分纤连蛋白与细胞的形状、黏着、迁移、增值、分化以及创伤修复、化以及创伤修复、肿瘤转移肿瘤转移等均有密切关系。等均有密切关系。由于由于恶性肿瘤细胞表面的纤连蛋白受体异常，细胞黏着恶性肿瘤细胞表面的纤连蛋白受体异常，细胞黏着能力下降，使细胞容易分散和转移。能力下降，使细胞容易分散和转移。层粘连蛋白是基膜的主要组分，其分子上有被多层粘连蛋白是基膜的主要组分，其分子上有被多种肿瘤细胞表面层粘连蛋白受体识别与结合的种肿瘤细胞表面层粘连蛋白受体识别与结合的RGDRGD三肽序列，石细胞黏附固定在基膜上，促使细胞的三肽序列，石细胞黏附固定在基膜上，促使细胞的生长及铺展保持一定形态。生长及铺展保持一定形态。层粘连蛋白具有促进肿层粘连蛋白具有促进肿瘤细胞生长和转移的作用。瘤细胞生长和转移的作用。体外培养细胞实验证实，大多数细胞只有在一定体外培养细胞实验证实，大多数细胞只有在一定的的ECMECM上黏附并铺展，才能时细胞增殖周期运行，上黏附并铺展，才能时细胞增殖周期运行，这种现象称之为这种现象称之为贴壁依赖性生长贴壁依赖性生长。细胞的这种特性。细胞的这种特性是由于细胞黏附在基质上时，可通过整联蛋白介导是由于细胞黏附在基质上时，可通过整联蛋白介导传递多种生存和增殖信号到细胞内，最终影响细胞传递多种生存和增殖信号到细胞内，最终影响细胞增殖相关基因的表达。整联蛋白调节细胞增殖主要增殖相关基因的表达。整联蛋白调节细胞增殖主要通过通过MAPKMAPK途径来实现。途径来实现。MAPKMAPK信号通路是真核细信号通路是真核细胞调节细胞增殖和凋亡的关键通路。胞调节细胞增殖和凋亡的关键通路。肿瘤细胞的增肿瘤细胞的增殖丧失了贴壁依赖性，可以在悬浮状态下增殖，细殖丧失了贴壁依赖性，可以在悬浮状态下增殖，细胞容易分散和转移。胞容易分散和转移。MAPK MAPK 丝裂原激活的蛋白激酶丝裂原激活的蛋白激酶LiottaLiotta提出肿瘤细胞浸润转移三步法：提出肿瘤细胞浸润转移三步法：一：肿瘤细胞之间的解黏附和肿瘤细胞与一：肿瘤细胞之间的解黏附和肿瘤细胞与ECMECM之间的黏附；之间的黏附；二：二：ECMECM的降解：肿瘤细胞和宿主细胞分泌的的降解：肿瘤细胞和宿主细胞分泌的蛋白水解酶，使肿瘤细胞周围的蛋白水解酶，使肿瘤细胞周围的ECMECM发生降解；发生降解；三：运动：肿瘤细胞被生长因子及趋化因子诱三：运动：肿瘤细胞被生长因子及趋化因子诱导，向纵深运动。导，向纵深运动。此过程反复连续进行，宏观结果即表现为肿瘤此过程反复连续进行，宏观结果即表现为肿瘤细胞向外扩散、侵袭。细胞向外扩散、侵袭。肿瘤细胞之间的解黏附和肿瘤细胞与肿瘤细胞之间的解黏附和肿瘤细胞与ECMECM之间的黏附：之间的黏附：细胞黏附与转移：癌细胞与癌细胞之间的黏附力较细胞黏附与转移：癌细胞与癌细胞之间的黏附力较正常组织低，癌细胞从母瘤中分离脱落，必然是癌细正常组织低，癌细胞从母瘤中分离脱落，必然是癌细胞与癌细胞之间黏附力下降。胞与癌细胞之间黏附力下降。其原因有：其原因有：1 1、癌细胞表面负电荷密度增高癌细胞表面负电荷密度增高，增加细胞之间的，增加细胞之间的静静电排斥力电排斥力，这种排斥力可能使肿瘤细胞易于在肿瘤组，这种排斥力可能使肿瘤细胞易于在肿瘤组织中脱落成游离状态。织中脱落成游离状态。2 2、更重要的原因是，从分子角度分析，癌细胞间存、更重要的原因是，从分子角度分析，癌细胞间存在一组调控细胞与细胞之间的黏附作用分子在一组调控细胞与细胞之间的黏附作用分子钙粘钙粘连素（连素（cadherincadherin）家族分子）家族分子，肿瘤细胞黏附分子（，肿瘤细胞黏附分子（cell cell abhesion molecule,CAMabhesion molecule,CAM）的表达下降，这使癌细胞的）的表达下降，这使癌细胞的黏黏附力降低附力降低，使癌细胞从原发瘤分离脱落。，使癌细胞从原发瘤分离脱落。3 3、细胞间隙压力增加细胞间隙压力增加，可能促使癌细胞从原发瘤分，可能促使癌细胞从原发瘤分离脱落。离脱落。第一步 因此，癌细胞从母瘤分离脱落是癌细胞转移的关键，因此，癌细胞从母瘤分离脱落是癌细胞转移的关键，若无癌细胞从母瘤脱落，则无转移之可能。癌细胞为若无癌细胞从母瘤脱落，则无转移之可能。癌细胞为什么要分离脱落，究竟是细胞膜问题还是细胞核问题什么要分离脱落，究竟是细胞膜问题还是细胞核问题？如何能设法使之不分离脱落？有待于进一步从分子？如何能设法使之不分离脱落？有待于进一步从分子水平、基因水平去研究、探索。水平、基因水平去研究、探索。从母瘤分离脱落的癌细胞首先要与细胞基质黏附从母瘤分离脱落的癌细胞首先要与细胞基质黏附。细胞与细胞外基质（细胞与细胞外基质（ECMECM）间的相互作用，在肿瘤侵）间的相互作用，在肿瘤侵袭过程中发挥重要作用。在上皮细胞及内皮细胞下细袭过程中发挥重要作用。在上皮细胞及内皮细胞下细胞外基质形成基底膜（胞外基质形成基底膜（BMBM），在降解、穿过），在降解、穿过ECMECM之之前，癌细胞必须先与之发生接触。前，癌细胞必须先与之发生接触。第一步 肿瘤细胞在侵袭和转移过程中必需穿透一系列天然组织屏障基底膜和细胞外基质。合成及分泌大量基质降解酶，降解细胞外基质是肿瘤细胞侵袭、转移的重要步骤。目前所知与肿瘤侵袭、转移有关的基质降解酶有两大类：蛋白酶类和糖苷酶类，前者主要降解细胞外基质中的蛋白成分，如型胶原、层粘连蛋白及蛋白聚糖中的核心蛋白部分，后者主要降解其中的糖蛋白及蛋白聚糖中的多糖链。第二步1蛋白酶类蛋白酶类现已发现的与恶性肿瘤侵袭和转移相关的蛋白酶现已发现的与恶性肿瘤侵袭和转移相关的蛋白酶类有四种：类有四种：(1)(1)丝氨酸蛋白酶丝氨酸蛋白酶(如纤溶酶原激活剂、纤如纤溶酶原激活剂、纤溶酶溶酶)；(2)(2)半胱氨酸蛋白酶半胱氨酸蛋白酶(如组织蛋白酶如组织蛋白酶B B、GG、H)H)；(3)(3)天冬氨酸蛋白酶天冬氨酸蛋白酶(如组织蛋白酶如组织蛋白酶D)D)；(4)(4)金属蛋金属蛋白酶白酶(如胶原酶等如胶原酶等)。其中最重要的是尿激酶型纤溶酶。其中最重要的是尿激酶型纤溶酶原激活剂、原激活剂、型胶原酶、组织蛋白酶型胶原酶、组织蛋白酶B B。1.11.1纤溶酶原激活剂纤溶酶原激活剂纤溶酶原激活剂纤溶酶原激活剂纤溶酶原激活剂纤溶酶原激活剂(Plasminogen activator,PA)(Plasminogen activator,PA)有两有两种：组织型纤溶酶原激活剂种：组织型纤溶酶原激活剂(tPA)(tPA)和和尿激酶型纤溶酶尿激酶型纤溶酶原激活剂原激活剂(uPA)(uPA)，二者在基因定位、分子结构和功能，二者在基因定位、分子结构和功能等方面均有差异，等方面均有差异，tPAtPA主要在血管内生理性溶栓中起主要在血管内生理性溶栓中起作作第二步用；而用；而uPAuPA则主要介导细胞外基质的降解，参与组则主要介导细胞外基质的降解，参与组织改造和细胞迁移。织改造和细胞迁移。许多研究已证实许多研究已证实uPAuPA在肿瘤侵在肿瘤侵袭和转移过程中起重要作用。袭和转移过程中起重要作用。uPA uPA是由二硫键相连的是由二硫键相连的30KD30KD和和24KD24KD两个亚基组两个亚基组成的蛋白酶，以无活性的尿激酶原形式分泌的。肿成的蛋白酶，以无活性的尿激酶原形式分泌的。肿瘤细胞分泌的尿激酶原与细胞表面的瘤细胞分泌的尿激酶原与细胞表面的uPAuPA受体受体（uPAR)uPAR)专一性结合专一性结合后，由血清中的纤溶酶或肿瘤后，由血清中的纤溶酶或肿瘤细胞分泌的组织蛋白酶细胞分泌的组织蛋白酶B B、L L激活激活为为uPAuPA，uPAuPA又又激激活活结合于细胞表面的纤溶酶原，使之转化为纤溶酶，结合于细胞表面的纤溶酶原，使之转化为纤溶酶，纤溶酶即可纤溶酶即可降解降解ECMECM中的非胶原成份，如层粘蛋白中的非胶原成份，如层粘蛋白(LN)(LN)、纤连蛋白、纤连蛋白(FN)(FN)、蛋白聚糖、蛋白聚糖(PG)(PG)，同时，纤溶，同时，纤溶酶还能酶还能激活激活型胶原酶原，使之型胶原酶原，使之降解降解基底膜的主要基底膜的主要成分成分型胶原网状结构。型胶原网状结构。第二步 大量的研究结果表明，大量的研究结果表明，uPAuPA在很多恶性肿瘤组织如在很多恶性肿瘤组织如肺癌、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、骨巨细胞瘤、黑肺癌、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、骨巨细胞瘤、黑色素瘤及培养的肿瘤细胞中含量增加，且在侵袭和转色素瘤及培养的肿瘤细胞中含量增加，且在侵袭和转移性肿瘤组织中含量更高。经体外肿瘤侵袭实验研究移性肿瘤组织中含量更高。经体外肿瘤侵袭实验研究发现人黑色素瘤细胞的侵袭性与其分泌发现人黑色素瘤细胞的侵袭性与其分泌uPAuPA水平的升水平的升高有关。高有关。OssowskiOssowski等观察到抗等观察到抗uPAuPA抗体能阻断人类肝抗体能阻断人类肝癌癌HEP3HEP3细胞由鸡胚绒毛膜向鸡胚肺的转移。细胞由鸡胚绒毛膜向鸡胚肺的转移。QuaxQuax考考察了察了5 5个黑色素瘤细胞素皮下接种于裸鼠后，发现都个黑色素瘤细胞素皮下接种于裸鼠后，发现都能发展成为原发肿瘤，但仅表达能发展成为原发肿瘤，但仅表达uPAuPA的细胞才显示出的细胞才显示出自发的形成肺转移集落的能力，若静脉注射时，则能自发的形成肺转移集落的能力，若静脉注射时，则能形成肺转移集落，提示形成肺转移集落，提示uPAuPA在黑色素瘤转移的早期起在黑色素瘤转移的早期起着重要的作用。着重要的作用。肿瘤细胞还可产生抑制肿瘤细胞还可产生抑制uPAuPA活性的纤溶酶原激活活性的纤溶酶原激活剂抑制物剂抑制物(PAI)(PAI)，uPAuPA的活性取决于二者相互作用的结的活性取决于二者相互作用的结果。果。研究者相继报道研究者相继报道PAIPAI对癌细胞的侵袭和转移起负对癌细胞的侵袭和转移起负调作用。已发现的调作用。已发现的PAI-1PAI-1、PAI-2PAI-2属于属于SerpinSerpin蛋白超家族蛋白超家族成员，成员，PAI-3PAI-3为为nexinnexin蛋白酶。蛋白酶。第二步 在胃癌的血管生成过程中，在胃癌的血管生成过程中，uPAuPA扮演着关键作扮演着关键作用，它能用，它能降解血管基底膜，在血管生成的早阶段降解血管基底膜，在血管生成的早阶段促进内皮细胞的迁移，从而为肿瘤细胞的血道转促进内皮细胞的迁移，从而为肿瘤细胞的血道转移和肿瘤的新生血管形成提供条件。移和肿瘤的新生血管形成提供条件。Tanaka Tanaka等通过对比胃癌、结肠癌的癌中心、癌等通过对比胃癌、结肠癌的癌中心、癌边缘及相应正常组织发现，边缘及相应正常组织发现，uPAuPA的活性逐渐降低，的活性逐渐降低，并且以并且以癌中心部位水平最高癌中心部位水平最高，uPAuPA也许是一种恶也许是一种恶性进行性的指标。性进行性的指标。OkusaOkusa等通过对比胃癌的等通过对比胃癌的uPAuPA活活性与肿瘤浸润深度和转移的关系得出：性与肿瘤浸润深度和转移的关系得出：肿瘤浸润肿瘤浸润程度和深度的增加与程度和深度的增加与uPAuPA活性的增加一致。活性的增加一致。uPAuPA和消化系统肿瘤胃癌和消化系统肿瘤胃癌和消化系统肿瘤胃癌和消化系统肿瘤胃癌 uPAuPA的活性程度的高低与肿瘤的病理分期、淋巴结的活性程度的高低与肿瘤的病理分期、淋巴结转移、分化程度等因素相关转移、分化程度等因素相关，随着肿瘤浸润深度的增，随着肿瘤浸润深度的增加和淋巴结转移的出现，加和淋巴结转移的出现，uPAuPA在癌组织中表达的阳性率在癌组织中表达的阳性率明显增高，其差异具有显著性，明显增高，其差异具有显著性，而与年龄、性别等因而与年龄、性别等因素无关素无关，这说明，这说明肿瘤浸润程度和深度的增加与肿瘤浸润程度和深度的增加与uPAuPA活性活性的增加是一致的。的增加是一致的。有学者认为，有学者认为，PAIPAI-1 1在肿瘤浸润转移中与在肿瘤浸润转移中与uPAuPA、uPARuPAR有协同和调节作用。一些实验提示，采用有协同和调节作用。一些实验提示，采用uPAuPA拮抗剂及拮抗剂及血管生成抑制剂可能会对肿瘤的浸润和转移起到抑制血管生成抑制剂可能会对肿瘤的浸润和转移起到抑制作用。作用。PAI PAI通过两个方面来调通过两个方面来调uPAuPA的作用：的作用：一是抑制一是抑制uPAuPA活活性，二是降低细胞表面性，二是降低细胞表面uPAuPA的水平。的水平。1.21.2金属蛋白酶类金属蛋白酶类金属蛋白酶类金属蛋白酶类金属蛋白酶类金属蛋白酶类(metalloproteinase)(metalloproteinase)是一类需锌、是一类需锌、铜等金属离子作辅基的蛋白酶，包括间质胶原酶铜等金属离子作辅基的蛋白酶，包括间质胶原酶(、型胶原酶型胶原酶)、型胶原酶及基质溶解蛋型胶原酶及基质溶解蛋白白(S-1(S-1、S-2S-2、S-3)S-3)。间质胶原酶间质胶原酶主要降解主要降解、型胶原，型胶原，基质溶解蛋白基质溶解蛋白主要降解蛋白聚糖核心蛋主要降解蛋白聚糖核心蛋白、白、LNLN、FNFN和胶原蛋白的非螺旋部分，它们的表和胶原蛋白的非螺旋部分，它们的表达在人胃癌和结肠癌中占优势，达在人胃癌和结肠癌中占优势，S-3S-3与人乳腺癌的与人乳腺癌的进展有关。进展有关。型胶原酶型胶原酶能降解基底膜能降解基底膜型胶原，此外还可降型胶原，此外还可降解胶原解胶原、IXIX、X X及纤连蛋白、弹性蛋白，并及纤连蛋白、弹性蛋白，并具明胶溶解作用。目前已知具明胶溶解作用。目前已知型胶原酶型胶原酶有两种：有两种：72KD72KD型和型和92KD92KD型型型胶原酶。二者为不同基因所型胶原酶。二者为不同基因所编码，编码，第二步均以无活性的酶原形式分泌，可被纤溶酶、胰酶等激活，均以无活性的酶原形式分泌，可被纤溶酶、胰酶等激活，于近于近型胶原分子羧基端型胶原分子羧基端1/41/4处将处将型胶原分解为型胶原分解为1/41/4和和3/43/4两个片段。两个片段。型胶原是癌侵袭的天然屏障型胶原是癌侵袭的天然屏障-基底膜的基底膜的主要成分，主要成分，型胶原酶能降解之，故参与癌的侵袭与转型胶原酶能降解之，故参与癌的侵袭与转移。移。大量研究表明，大量研究表明，型胶原酶在多种恶性肿瘤组织、培型胶原酶在多种恶性肿瘤组织、培养的肿瘤细胞及癌基因转化细胞中活性增强，养的肿瘤细胞及癌基因转化细胞中活性增强，体内、外体内、外侵袭实验均证实肿瘤细胞的高侵袭能力与侵袭实验均证实肿瘤细胞的高侵袭能力与型胶原酶的型胶原酶的活性增强有关活性增强有关，对其在肿瘤侵袭、转移中的作用正日益，对其在肿瘤侵袭、转移中的作用正日益受到重视，被认为可能是该过程中受到重视，被认为可能是该过程中主要蛋白水解酶主要蛋白水解酶。Schwartz Schwartz等测得以人结肠癌细胞系等测得以人结肠癌细胞系LS174TLS174T经裸鼠原位经裸鼠原位异植筛选出的高肝转移潜能的细胞系异植筛选出的高肝转移潜能的细胞系LSLIM6LSLIM6培养液中培养液中型胶原酶的活性高于型胶原酶的活性高于LS174TLS174T细胞。细胞。LevyLevy等研究发现人等研究发现人结肠癌细胞结肠癌细胞72KD72KD型胶原酶型胶原酶mRNAmRNA表达随癌表达随癌DukesDukes分期分期的进展而增加，并提出该酶可作为预测结肠癌侵袭、转的进展而增加，并提出该酶可作为预测结肠癌侵袭、转移的重要标记。移的重要标记。第二步肿瘤细胞也能分泌抑制金属蛋白酶活性的抑制物肿瘤细胞也能分泌抑制金属蛋白酶活性的抑制物-金属蛋白酶组织抑制物金属蛋白酶组织抑制物(TIMP)(TIMP)。已从成纤维细胞已从成纤维细胞和肿瘤细胞分离、克隆出和肿瘤细胞分离、克隆出TIMP-1TIMP-1，TIMP-2TIMP-2，并已分，并已分别从鸡胚纤维母细胞和鼠纤维母细胞中分离出别从鸡胚纤维母细胞和鼠纤维母细胞中分离出chTIMP-3chTIMP-3和和mTIMP-3mTIMP-3。研究显示。研究显示TIMP-1TIMP-1、TIMP-2TIMP-2的的表达与肿癌的侵袭、转移呈负相关。表达与肿癌的侵袭、转移呈负相关。KhokhaKhokha等报道等报道以反义以反义TIMPRNATIMPRNA转染诱导转染诱导3T33T3成纤维细胞成纤维细胞TIMPTIMP表达表达的减少，与细胞转化成恶性及转移性表型相关。的减少，与细胞转化成恶性及转移性表型相关。KnokhaKnokha还发现经转染使还发现经转染使TIMP-1TIMP-1上调的上调的B16-F10B16-F10细胞细胞在肺及鸡绒毛膜尿囊内的转移结节小于未转染的在肺及鸡绒毛膜尿囊内的转移结节小于未转染的B16-F10B16-F10对照组。对照组。AlbiniAlbini等证实等证实TIMP-2TIMP-2可通过结合与可通过结合与抑制抑制72KDa72KDa型型型胶原酶活性而抑制肿瘤转移。型胶原酶活性而抑制肿瘤转移。第二步1.31.3组织蛋白酶组织蛋白酶组织蛋白酶组织蛋白酶 组织蛋白酶组织蛋白酶B(cathepsin B,CB)B(cathepsin B,CB)是一种酸性溶酶体巯是一种酸性溶酶体巯基酶，能降基酶，能降解某些基质蛋白解某些基质蛋白如如型胶原、层粘蛋白，型胶原、层粘蛋白，蛋白聚糖，蛋白聚糖，并能活化间质胶原酶原和并能活化间质胶原酶原和型胶原酶原，型胶原酶原，降解基质中的降解基质中的型、型、型、型、型和型和型胶原纤维，型胶原纤维，故参与肿瘤侵袭与转移。故参与肿瘤侵袭与转移。MaciewiczMaciewicz等用从结直肠癌中纯化得到的等用从结直肠癌中纯化得到的CBCB可以对可以对标本中正常基底膜产生消化作用。最近标本中正常基底膜产生消化作用。最近CampoCampo等在等在结直肠肿瘤中发现腺瘤中结直肠肿瘤中发现腺瘤中CBCB表达与正常的结肠粘膜表达与正常的结肠粘膜相似，但腺癌中相似，但腺癌中CBCB表达显著增加，并且观察到表达显著增加，并且观察到CBCB的的表达与结肠癌表达与结肠癌期和期和期的生存率显著相关。期的生存率显著相关。第二步2糖苷酶糖苷酶 糖苷酶糖苷酶(glycosidase)(glycosidase)能够降解基底膜和间质基能够降解基底膜和间质基质中的糖蛋白质中的糖蛋白(如如LNLN、FN)FN)及蛋白聚糖及蛋白聚糖(如硫酸乙酰如硫酸乙酰肝素，硫酸软骨素肝素，硫酸软骨素)中的多糖链。中的多糖链。肿瘤细胞可产生的肿瘤细胞可产生的与肿瘤侵袭和转移相关的糖苷酶主要有与肿瘤侵袭和转移相关的糖苷酶主要有-葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸苷酶和硫酸肝素酶。苷酶和硫酸肝素酶。-葡萄糖醛酸苷酶葡萄糖醛酸苷酶(-(-glucuronidase,-G)glucuronidase,-G)是一种酸性溶酶体酶，可水解糖蛋是一种酸性溶酶体酶，可水解糖蛋白和蛋白聚糖分子中的白和蛋白聚糖分子中的-糖苷键，糖苷键，降解糖蛋白和蛋白降解糖蛋白和蛋白聚糖，破坏基底膜而促进肿瘤的侵袭与转移。聚糖，破坏基底膜而促进肿瘤的侵袭与转移。NicolsonNicolson等报道，高侵袭能力的鼠黑色素瘤细胞系分等报道，高侵袭能力的鼠黑色素瘤细胞系分泌的泌的-G-G水平高于侵袭力较弱的鼠黑色素瘤细胞系，水平高于侵袭力较弱的鼠黑色素瘤细胞系，且该细胞系破坏基底膜的速度远高于其它侵袭性鼠且该细胞系破坏基底膜的速度远高于其它侵袭性鼠黑色素瘤细胞系。黑色素瘤细胞系。硫酸肝素酶能特异性地裂解基底硫酸肝素酶能特异性地裂解基底膜硫酸肝素蛋白聚糖，故也参与膜硫酸肝素蛋白聚糖，故也参与恶性肿瘤细胞的浸恶性肿瘤细胞的浸润与转移。润与转移。已经证实，在转已经证实，在转第二步化的上皮细胞中硫酸乙酰肝素酶活性增加。化的上皮细胞中硫酸乙酰肝素酶活性增加。NicolsonNicolson及其同事发现高转移潜能的鼠黑色素瘤细胞释放的及其同事发现高转移潜能的鼠黑色素瘤细胞释放的硫酸乙酰肝素降解片段高于低转移潜能的鼠黑色素硫酸乙酰肝素降解片段高于低转移潜能的鼠黑色素瘤细胞。瘤细胞。总之，肿瘤细胞分泌大量基质降解酶，降解细胞总之，肿瘤细胞分泌大量基质降解酶，降解细胞外基质，是肿瘤侵袭与转移的重要分子基础。外基质，是肿瘤侵袭与转移的重要分子基础。对肿对肿瘤组织和细胞及在实验动物身上的肿瘤移植实验结瘤组织和细胞及在实验动物身上的肿瘤移植实验结果均显示，肿瘤的侵袭和转移与基质降解酶水平升果均显示，肿瘤的侵袭和转移与基质降解酶水平升高有关。对肿瘤相关基质降解酶结构和分子作用的高有关。对肿瘤相关基质降解酶结构和分子作用的研究不仅对理解人类肿瘤侵袭与转移的分子机制有研究不仅对理解人类肿瘤侵袭与转移的分子机制有重要的意义，对临床诊断恶性肿瘤的侵袭与转移也重要的意义，对临床诊断恶性肿瘤的侵袭与转移也将有一定的指导意义。将有一定的指导意义。目前的研究结果也提示人们目前的研究结果也提示人们可通过阻断基质降解酶类的作用来抑制肿瘤的侵袭可通过阻断基质降解酶类的作用来抑制肿瘤的侵袭与转移，从而达到控制和治疗肿瘤的目的。与转移，从而达到控制和治疗肿瘤的目的。第二步 癌细胞的转移从癌细胞的转移从A A部位迁移到部位迁移到B B部位，癌细胞必须具部位，癌细胞必须具有运动能力。癌细胞转移迁徙的机制由有运动能力。癌细胞转移迁徙的机制由运动因子启动运动因子启动，运动因子与受体结合后，通过信息传导而引发癌细胞的运动因子与受体结合后，通过信息传导而引发癌细胞的运动。癌细胞运动是癌细胞侵袭周围组织及侵入和穿出运动。癌细胞运动是癌细胞侵袭周围组织及侵入和穿出血管所必需。血管所必需。脱落分离的癌细胞为什么还会运动？它是如何进行运脱落分离的癌细胞为什么还会运动？它是如何进行运动的？动的？癌细胞本身具有癌细胞本身具有阿米巴运动阿米巴运动，早在，早在18631863年病理学年病理学VirchowVirchow就提出肿瘤细胞具有阿米巴运动，现已被许多就提出肿瘤细胞具有阿米巴运动，现已被许多研究证实。癌细胞运动是一个连续过程，癌细胞运动方研究证实。癌细胞运动是一个连续过程，癌细胞运动方式与白细胞相似，主要表现在伪足样伸展。式与白细胞相似，主要表现在伪足样伸展。其运动过程，其运动过程，先形成伪足，并通过相应的基膜上有受体与之黏附，拉先形成伪足，并通过相应的基膜上有受体与之黏附，拉动该部分的胞体前移，随后胞体收缩后细胞释放黏附受动该部分的胞体前移，随后胞体收缩后细胞释放黏附受体，使整个细胞移动。体，使整个细胞移动。第三步 黏附，在癌细胞的侵袭运动中起双重作用：一黏附，在癌细胞的侵袭运动中起双重作用：一方面癌细胞必须先从其原来黏附的原发灶上脱离，方面癌细胞必须先从其原来黏附的原发灶上脱离，才能侵袭，另一方面癌细胞又需有黏附才能移动。才能侵袭，另一方面癌细胞又需有黏附才能移动。癌细胞从连续的黏附接触和黏附解除中获得移动癌细胞从连续的黏附接触和黏附解除中获得移动的推动力，所以癌细胞侵袭移动的过程是黏附的的推动力，所以癌细胞侵袭移动的过程是黏附的过程。过程。因此因此CAMCAM、黏附力与癌转移的关系是研究、黏附力与癌转移的关系是研究癌侵袭转移的一大热点。癌侵袭转移的一大热点。若能抑制细胞运动则可若能抑制细胞运动则可能成为阻断肿瘤转移的途径之一。能成为阻断肿瘤转移的途径之一。第三步 参考文献参考文献参考文献参考文献 1 参与肿瘤侵袭和转移的细胞外基质降解酶 来源：青年人(Qnr.Cn)2Lund LR,Romen J,Ronne E,et al.Urokinase-receptor biosynthesis,mRNA level and gene transcription are increased by transforing growth factor 1 in human A549 lung carcinoma cells.EMBO,1991,10:33993实用医学杂志 uPA和消化系统肿瘤的研究进展