非甾类抗炎药PPT课件.ppt

风湿科常用药物n非甾类抗炎药n糖皮质激素n慢作用药 n改变病情药：抗疟药、金制剂、青霉胺、柳氮磺氨吡啶、雷公藤、帕夫林、正清风痛宁n细胞毒药：CTX、MTX、AZA、CsAn免疫调节剂：胸腺肽、丙种球蛋白、核糖核酸n疾病特异性药：别嘌呤醇、苯溴马龙（尤诺）治疗痛风；硫酸氨基葡萄糖（培骨力）、透明质酸治疗骨关节炎。非甾类抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Durgs,NSAIDs)NSAIDs四大作用n镇痛：降低致炎物质对痛觉感受器的敏感性而发挥止痛作用。n解热：抑制中枢PGs合成，而降低体温。n抗炎：通过一系列的作用机制发挥抗炎作用。n抗凝：抑制血栓烷合成而降低血小板聚集。NSAIDs作用机制研究进展nNSAIDs的作用机制是抑制环氧化酶（cyclo-oxygenase,COX），减少PGs生成而发挥作用。n20世纪90年代研究证明，COX有两种同功酶：COX-1和COX-2。COX-1基因在胃、小肠、肾脏及血小板中构建而成，它合成维持机体正常生理过程和功能所需的前列腺素，称“管家基因”。COX-2参与合成与炎症反应有关的前列腺素，称“诱导基因”。根据抑制COX-1和COX-2的强度分类 美国命名 欧洲命名 NSAIDs COX-1特异性 COX-1选择性 低剂量阿斯匹林 COX非特异性 COX非选择性 布洛芬、萘普生、吲哚美辛 COX-2优势型 COX-2选择性 双氯酚酸、美洛昔康、萘丁美酮 COX-2特异性 COX-2高选择性 西乐葆、万络 根据化学结构分类 n水杨酸类：阿斯匹林、水杨酸钠n乙酸类：吲哚美辛、舒林酸n苯乙酸类：双氯酚酸n丙酸类：布洛芬、萘普生n邻苯甲酸类：甲氯灭酸n非酸类：西乐葆、万络、萘丁美酮n昔康类：美洛昔康、氯诺昔康常用NSAIDsn双氯酚酸：双氯酚酸钠-扶他林 2550mg tid 扶他林乳膏20g/支 外用双氯酚酸钠缓释剂-英太青 50mg Bid 英太青凝胶20g/支 外用双氯酚酸钾-凯扶兰 25mg tidn布洛芬缓释剂-芬必得 0.3 Bidn吲哚美辛-消炎痛栓 0.1 入肛 QN常用NSAIDsn舒林酸-枢力达 0.1Bid 奇诺力0.2 Bidn萘丁美酮-瑞力芬 0.5 Bid或1.0QDn美洛昔康-莫比可、节宗 7.5mg QDn罗非昔布-万络 25mg QDn塞来昔布-西乐葆200mg Bid不良反应n1.消化系统 (1)消化不良、胃烧灼感、胃痛、恶心、呕吐十分常见，但症状较轻，停药后上述症状即消失，不停药者大部分亦可耐受。可见胃溃疡和消化道出血，亦有因溃疡而穿孔者。(2)肝毒性作用，可见肝酶升高。n2.神经系统 头痛、嗜睡、晕眩、耳鸣、意识模糊、幻觉、忧郁、视力模糊、神经病变。不良反应n3.血液系统 大剂量使用可出现出血时间延长、粒细胞减少甚至粒细胞缺乏、血小板缺乏及全血细胞减少。可因胃肠道隐血而导致贫血。n4.皮肤 过敏性皮肤反应，多为短暂性荨麻疹、紫癜性或红斑性改变，常伴有瘙痒。n5.呼吸系统 易感者能引起哮喘发作。n6.泌尿系统 诱发肾小球肾病、间质性肾炎，影响肾小管功能，可出现下肢浮肿。禁忌症n(1)对非甾体类抗炎药过敏者；n(2)急性胃肠道出血或急性胃、肠溃疡患者；n(3)有出血倾向、凝血障碍或止血功能不全者；n(4)肝功肾功严重受损者；n(5)心功能严重受损者；n(6)妊娠和哺乳妇女。以下情况慎用n(1)肝、肾功能受损者；n(2)有胃肠道出血或十二指肠溃疡病史者；n(3)骨髓抑制者；n(4)高血压患者；n(5)因体液潴留或水肿而加重的心脏病患者。NSAIDs对胃黏膜的毒副作用n降低黏液的分泌n减少碳酸的合成n降低黏膜血流n增加胃酸的分泌n减少谷胱甘肽的合成，从而减少超氧化物的清除NSAIDs诱发胃十二指肠溃疡的危险因素n老年人（60岁以上）n有胃溃疡病史或消化道出血史n既往服用过抗酸药，H2-阻滞剂nNSAIDs用药量过大或两种以上NSAIDs联合应用n同时患有其他慢性病，如慢支、冠心病等n药物相互作用，如同时应用糖皮质激素者n嗜酒者，嗜烟者预防和治疗NSAIDs诱发的胃肠道疾病n尽可能使用一种且尽量应用低剂量n选用COX-2特异性抑制剂n奥美拉唑已被证实可预防和治愈NSAIDs引起的胃十二指肠溃疡n对高危人群可并用米索前列醇，以预防溃疡病n硫糖铝、H2组滞剂能预防和治愈NSAIDs诱发的胃十二指肠溃疡并改善症状，但并不推荐常规使用。糖皮质激素 作用机制n(1)抗炎作用抗炎作用：能增高血管的紧张性，减轻充血，降低毛细血管的通透性，因此减轻渗出、水肿；通过抑制炎症细胞在炎症部位的集聚，并抑制吞噬细胞的功能，稳定溶酶体膜，阻止补体参与炎症反应以及炎症化学中介物(如前列腺素、血栓素、白三烯)的合成与释放，从而缓解红、肿、热、痛等症状。n(2)免疫抑制作用免疫抑制作用：防止或抑制细胞介导的免疫反应，延迟性的过敏反应，减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放，从而降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化。还可降低免疫复合物通过基底膜，减少补体成分及免疫球蛋白的浓度；能解除许多过敏性疾病的症状，抑制因过敏反应而产生的病理变化，如过敏性充血、水肿、渗出、皮疹、平滑肌痉挛及细胞损害等，能抑制组织器官的移植排斥反应。作用机制n(3)抗毒素作用抗毒素作用：能提高机体对有害刺激的应激能力，减轻细菌内毒素对机体的损害，缓解毒血症症状，对感染毒血症的高热有退热作用。n(4)抗休克作用：抗休克作用：对中毒性休克、低血容量性休克、心源性休克都有对抗作用。抗休克的作用与下列因素有关：扩张痉挛收缩的血管和兴奋心脏，加强心脏收缩力；抑制某些炎性因子的产生，减轻全身炎症反应综合征及组织损伤，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成；提高机体对细菌内毒素的耐受力。作用机制n(5)对代谢的影响：对代谢的影响：通过促进糖原异生、减慢葡萄糖分解、减少机体组织对葡萄糖的利用等方面的作用来增高肝糖原，升高血糖；提高蛋白质的分解代谢，增加血清氨基酸和尿中氮的排泄量，造成负氮平衡，而且大剂量还能抑制蛋白质合成；可增高血浆胆固醇，激活四肢皮下的酯酶，促使皮下脂肪分解，而重新分布在面部、上胸部、颈背部、腹部和臀部，形成向心性肥胖；本药有一定的盐皮质激素样作用，可增强钠离子再吸收及钾、钙、磷的排泄。n(6)对血液和造血系统的作用：对血液和造血系统的作用：能刺激骨髓的造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量可能使血小板增多并提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间。此外，可使血液中嗜酸粒细胞及淋巴细胞减少。副作用n可引起医源性库欣综合征，表现为满月脸、向心性肥胖、紫纹、易出血倾向、痤疮、糖尿病倾向、高血压、骨质疏松或骨折n可见血钾降低、广泛小动脉粥样硬化、下肢浮肿、创口愈合不良、月经紊乱、肱或股骨头缺血性坏死、儿童生长发育受抑制；n可出现精神症状如欣快感、激动、不安、谵妄、定向力障碍；n可并发和加重感染；n肌无力、肌萎缩、胃肠道刺激(恶心、呕吐)、消化性溃疡或肠穿孔、胰腺炎，水钠潴留、水肿、青光眼、白内障、眼压增高 药物等效剂量（mg）相当抗炎作用血清半衰期（分）HPA抑制时间（天）氢化可的松201.0901.251.50强的松54.0601.251.50强的松龙54.02001.251.50甲强龙45.01801.251.50地塞米松0.75252002.75倍他米松0.75253003.25常用激素的比较 地塞米松 Dexamethasone n是一种人工合成的长效糖皮质激素。其抗炎、抗毒和抗过敏作用比泼尼松更为显著。但其水钠潴留作用和促进排钾作用较轻微，在皮质类固醇激素外用制剂中，本药与氢化可的松同属低效类。n地塞米松片 0.75mg n地塞米松磷酸钠注射液 1mL:5mg 甲泼尼龙甲泼尼龙 Methylprednisolone n甲基泼尼松、甲基强的松龙，为人工合成的中效糖皮质激素，在泼尼松龙的6位引入一甲基，抗炎作用为氢化可的松的5倍，水盐代谢作用较氢化可的松弱，是治疗炎症和变态反应的优选药。n甲泼尼龙片（美卓乐）4mgn注射用甲泼尼龙琥珀酸钠 (1)40mg(2)500mg 泼尼松 Prednisone n强的松为中效糖皮质激素。系由可的松化学结构的1位和2位碳之间变为不饱和的双键而成，其抗炎作用及对糖代谢的影响比可的松强4-5倍，对水盐代谢影响很小。本药须在肝内转化为泼尼松龙方显药理活性，生物半衰期为60分钟。n泼尼松片 5mgn醋酸泼尼松片 5mg THANK YOUSUCCESS2024/3/20 周三25可编辑 泼尼松龙 Prednisolone n强的松龙为一种人工合成的中效糖皮质激素，系由氢化可的松化学结构的1位和2位碳之间变为不饱和的双键而形成。药理作用与氢化可的松相同，其抗炎作用及对糖代谢的影响比氢化可的松强4-5倍，水盐代谢作用很弱。n本药可直接发挥效应，无需经肝脏转化，可用于肝功能不全患者。n醋酸泼尼松龙片 5mg 氢化可的松 Hydrocortisone n为一种天然的短效糖皮质激素，可通过弥散作用进入靶细胞，与其受体相结合，形成类固醇-受体复合物，被激活的类固醇-受体复合物作为基因转录的激活因子，以二聚体的形式与DNA上特异性的序列(称为“激素应答原件”)相结合，发挥其调控基因转录的作用，增加mRNA的生成，以后者作为模板合成相应的蛋白质，合成的蛋白质在靶细胞内实现类固醇激素的生理和药理效应。n氢化可的松注射液(醇型)20mL:100mgn醋酸氢化可的松注射液 5mL:125mgn琥珀酸钠氢化可的松 135mg/支 禁忌症：n(1)对肾上腺皮质激素类药物过敏者；n(2)严重的精神病史；n(3)活动性胃、十二指肠溃疡；n(4)新近胃肠吻合术后；n(5)较重的骨质疏松；n(6)明显的糖尿病；禁忌症：n(7)严重的高血压；n(8)未能用药物控制的病毒、细菌、真菌感染；n(9)全身性真菌感染；n(10)眼用制剂禁用于角膜溃疡、单纯疱疹性角膜炎、水痘和其它角膜和结膜的病毒性疾病、眼组织真菌感染、眼部分枝杆菌感染、青光眼或有青光眼家族史、耳膜穿孔；n(11)血栓性静脉炎；n(12)活动性肺结核。慢作用药 甲氨蝶呤 Methotrexate n是一种抗代谢性抗肿瘤药，属细胞周期特异性药物，主要作用于细胞周期的S期。由于四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本药作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能被还原成具有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移受阻，导致DNA的生物合成受到明显抑制。甲氨蝶呤 Methotrexaten用药前后及用药时应当检查或监测：严密监测肝功能、肾功能、全血象、血细胞压积、小便常规，必要时行胸部X线检查、肝活检、骨髓穿刺、肺功能试验。n甲氨蝶呤片 2.5mg n注射用甲氨蝶呤 5mgn常规用法：10-25mg，每周1次 甲氨蝶呤 Methotrexaten1.胃肠道 常见食欲减退，可出现口腔炎、口腔溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血，偶见假膜性或出血性肠炎等。n2.肝脏 可出现黄疸，丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、-谷氨酰转肽酶等增高，长期口服可导致肝细胞坏死、脂肪肝、肝纤维化甚至肝硬化。n3.泌尿生殖系统 大剂量应用时，本药及其代谢产物沉积在肾小管致高尿酸性肾病，可出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症甚至尿毒症。可导致闭经和精子减少甚至缺乏，尤其长期应用较大剂量后，但一般多不严重，偶为不可逆性。n4.呼吸系统 长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎、肺纤维化。n5.骨髓抑制 主要引起白细胞和血小板减少，尤其应用大剂量或长期口服小剂量后易引起明显骨髓抑制，甚至出现贫血以及血小板下降而致皮肤或内脏出血。环磷酰胺 Cyclophosphamide n是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，可干扰DNA及RNA功能，尤其对前者的影响更大，它与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，对S期作用最明显。对受抗原刺激进入分裂时的B细胞和T细胞有相等的作用，因此对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用。n环磷酰胺片 50mgn注射用环磷酰胺 (1)100mg(2)200mg 环磷酰胺 Cyclophosphamiden最常见的不良反应是恶心、呕吐。n可见粘膜炎、脱发、骨髓抑制、与剂量相关的肺疾患、心脏毒性。n泌尿系统 本药的代谢产物丙烯醛可以引起肾出血、膀胱纤维化及出血性膀胱炎(这是立即或永久停药的指征，否则将发生膀胱癌)、肾盂积水、膀胱尿道返流，甚至继发肾癌。n偶见发热、过敏、荨麻疹或视力模糊。来氟米特 Leflunomide n爱若华，通过体内代谢产物A771726(M1)抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。n来氟米特片 10mg n常规用法：1020mg/日来氟米特 Leflunomiden主要有腹泻、瘙痒、可逆性ALT和天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、脱发、皮疹等。n国外一次1339例类风湿关节炎患者的临床试验中，不良反应中发生率大于或等于3%的包括：乏力、腹痛、背痛、高血压、畏食、腹泻、消化不良、胃肠炎、肝脏酶升高、恶心、口腔溃疡、呕吐、体重减轻、关节功能障碍、腱鞘炎、头晕、头痛、支气管炎、咳嗽、呼吸道感染、咽炎、脱发、搔痒、皮疹、泌尿系统感染等。雷公藤多甙 n是从卫矛科植物雷公藤(Tripterygium Wilfordii Hook.f.)的去皮根部提取的总苷，体外试验表明本药具有较强的抗炎作用和免疫抑制作用。n雷公藤总苷片 10mgn常规用法：1020mg tid雷公藤多甙n1生殖系统 不仅影响女性卵巢功能，也影响男性睾丸精子的发育。育龄妇女一般服药2-3个月后出现月经紊乱，服药半年后至少一半出现闭经，停药后约70%的病人月经恢复正常。年过40岁者或年轻妇女服药3年以上者可以发生永久性闭经，且可伴性欲减退。男性患者常规剂量服药1个月后可使精子数目明显减少、失活甚至完全消失，一般在停药2-3个月后可逐渐恢复。n2.消化系统 可引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲减退等症状，偶可引起消化道出血。大多数症状在治疗中可自行缓解。n3.血液系统 有骨髓抑制作用，可引起白细胞及血小板减少，但较少见。严重者可发生粒细胞缺乏、贫血和再生障碍性贫血。n4.皮肤粘膜 发生皮肤粘膜反应者较多见。可出现皮肤色素沉着、皮疹、口腔溃疡、痤疮、指甲变软、皮肤瘙痒等。白芍总甙（帕夫林）n养血、益气、止痛、通络的作用n从白芍中提取出的一组糖甙类物质，包括芍药甙、羟基芍药甙、芍药花甙、芍药内酯甙、苯甲酰芍药甙，统称为白芍总甙。其中芍药甙占90%以上，是主要有效成分。n白芍总甙可在多个层面上调节细胞免疫、体液免疫以及炎症过程，可以减轻自身免疫性炎症，并有镇痛作用。白芍总甙（帕夫林）n毒副作用小，不良反应有大便次数增多，轻度腹痛、纳差等。n胶囊剂：0.3gn常规用法：600mg tid青藤碱（正清风痛宁）n中药青风藤的提纯品青藤碱n能降低异常升高的免疫球蛋白，对细胞免疫也有作用，抑制炎性介质前列腺素的合成与释放，具有抗炎作用。n常规用法：34片 tidn副作用少，少数出现皮肤瘙痒、皮疹、多汗，部分患者在用药一周左右关节疼痛或肿胀加重，但数日后可消失。柳氮磺胺吡啶（SASP）nSASP 是由5-氨基水杨酸(5-ASA)和磺胺吡啶(SP)通过偶氮结合而成的既抗炎又抗菌的抗风湿药。n通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶的活性，使四氢叶酸合成减少，引起嘧啶和嘌呤合成障碍n剂量：250mg/片n用法：500mg bid 以后每周增加500mg，至每日2g作为维持量，疗效不佳时可增至每日3g。柳氮磺胺吡啶（SASP）n副作用：n与剂量有关：恶心、呕吐、乏力、头痛n与变态反应有关：皮疹、再障、自身免疫性溶贫，多发生在用药后早期，开始几周的监护、追随检查很重要。n开始3个月每两周查一次血、尿常规和肝肾功能，以后每13月查一次。硫唑嘌呤 Azathioprine n依木兰具有嘌呤拮抗作用，由于免疫活性细胞在抗原刺激后的增殖期需要嘌呤类物质，此时给予嘌呤拮抗剂即能抑制DNA的合成，从而抑制淋巴细胞的增殖，即阻止抗原敏感淋巴细胞转化为免疫母细胞，产生免疫抑制作用。本药的免疫抑制作用主要作用于S期，对其它期亦有抑制作用。n由于不良反应较多且严重，故不作自身免疫性疾病的首选药物，通常是在单用皮质激素而疾病不能控制时才使用。每日50-100mg，硫唑嘌呤片 (1)25mg(2)50mg(3)100mg 硫唑嘌呤 Azathioprinen1.血液系统 可出现白细胞、血小板减少、巨红细胞血症、贫血。大剂量及用药过久时可有严重骨髓抑制，甚至再生障碍性贫血，一般在6-10天后出现。n2.消化系统 畏食、恶心、呕吐等常见。偶可发生胰腺炎。肝脏毒性亦较常见，用药后，病人可见肝中心及小叶静脉消失，出现黄疸、肝肿大、腹痛、腹水、肝性脑病、胆汁淤积、氨基转移酶升高、肝实质细胞坏死、肝细胞纤维化、肝硬化等。n3.生殖系统 对精子、卵子亦有一定的损伤。n4.其它 可有继发感染、脱发、粘膜溃疡、腹膜出血、视网膜出血、肺水肿等。另外，长期用药可增加风湿性疾病患者发生肿瘤的机会。环孢素 Ciclosporin n山地明、赛斯平、田可、新山的明 n特异性地抑制辅助性T淋巴细胞的活性，抑制B淋巴细胞的活性。能选择性抑制T淋巴细胞所分泌的白细胞介素-2、-干扰素，亦能抑制单核巨噬细胞所分泌的白细胞介素-1能抑制体内抗移植物抗体的产生。环孢素 Ciclosporinn 较常见的有恶心、呕吐等胃肠道反应，可出现牙龈增生伴出血、疼痛。约1/3用药者有肾毒性，可出现血清肌酐、尿素氮增高、肾小球滤过率减低等肾功能损害，另外可见高血压及电解质紊乱，如高钾血症。n少见的有意识障碍、惊厥、抽搐，有的病人有肢体感觉障碍，尚可引起氨基转移酶升高、胆汁淤积、高胆红素血症、高血糖、多毛症、手震颤、高尿酸血症伴血小板减少和溶血性贫血、四肢感觉异常、下肢痛性痉挛等。n此外，有报道本药可诱发血栓形成。n 各种不良反应的发生大多与用药剂量过大有关，防止不良反应发生的方法是经常监测本药的血药浓度，调节本药的全血浓度，使血药浓度维持在临床能起免疫抑制作用，而又不致产生严重不良反应的剂量范围内。有报道认为如在下次服药前测得本药的全血谷浓度为100-200ng/mL，则可达上述效应。其他n沙利度胺 Thalidomide反应停 n青霉胺 Penicillamine n金诺芬 Auranofin THANK YOUSUCCESS2024/3/20 周三50可编辑