肿瘤化疗专升本课件-简化.ppt

恶性肿瘤的化学治疗中山大学肿瘤医院内科 梁 颖肿瘤化疗发展的成绩lA.若干不治之症变为可治之症：淋巴瘤、睾丸癌、急性淋巴细胞白血病、绒癌等B.常见实体癌姑息化疗疗效仍不满意，但已有进步乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、肠癌、鼻咽癌等C.辅助化疗降低复发率，改善疗效乳腺癌、大肠癌、NSCLC、骨肉瘤等D.新辅助化疗提高切除率，减少伤残乳腺癌、直肠癌、喉癌等 50年来肿瘤化学治疗不断进步的启示不应持悲观、无所作为的消极态度概 念肿瘤化学治疗 应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞，是一种全身性的治疗手段与适于局限性肿瘤的肿瘤外科学和放射治疗学有本质的不同，是肿瘤综合治疗重要手段之一人肿瘤药物之间的关系肿 瘤 化 疗 总 论l肿瘤化疗的发展史l抗肿瘤药物的分类和作用机制l抗肿瘤药物的不良反应l肿瘤细胞周期动力学l肿瘤化学治疗的临床应用化 疗 发 展 史50年代合成CTX及5-Fu有效抗肿瘤药物的合成第二个里程碑60年代肿瘤细胞动力学药代动力学大部分目前所用的抗癌药已发现急淋、HD、睾丸癌等可化疗治愈20世纪40年代氮芥治疗淋巴瘤近代肿瘤化疗的开端70年代DDP和ADM进入临床肿瘤内科学形成；化疗方案日趋成熟第三个里程碑80年代生物反应修饰剂；抗药性的探索；5%肿瘤患者可治愈90年代新抗癌药进入临床；多药耐药基因发现；生物治疗；基因治疗；疗效进一步提高化 疗 发 展 史抗肿瘤药物的分类和作用机制 烷化剂 抗代谢药 抗生素类 抗微管蛋白抑制剂 拓扑异构酶抑制剂 激素类 分子靶点类氮芥类：氮芥、环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥（瘤可宁），苯丙氨酸氮芥（美法兰）亚硝脲类：CCNU，BCNU，Me-CCNU烷基磺酸钠：马利兰三嗪类：氮烯咪胺乙烯亚胺类：噻替派金属盐类：顺铂，卡铂，草酸铂1烷化剂l机制：释放活泼烷化基团，通过烷化作用与DNA分子形成交叉联接，或在DNA分子和蛋白质间形成交联，细胞死亡1烷化剂l种类：环磷酰胺（CTX）、氮芥、亚硝脲类、顺铂（DDP）、卡铂、草酸铂l机制：释放活泼烷化基团，通过烷化作用与DNA分子形成交叉 联接，或在DNA分子和蛋白质间形成交联，细胞死亡烷化剂周期非特异性（对增殖和非增殖细胞都有很强的毒性），作用强，浓度依赖性毒性：主要骨髓抑制、迟发性毒性不育、致癌、肾毒性、呕吐适应症：淋巴瘤、肺癌、多发性骨髓瘤、肉瘤叶酸拮抗剂：甲氨蝶呤嘧啶类：5-氟脲嘧啶，卡培他滨胞苷类：阿糖胞苷，吉西他滨，氟达拉滨嘌呤类：6-巯基嘌呤2 抗代谢类种类2 抗代谢类 作用机制作用机制-化学结构与正常代谢物相似，竞争抑制核酸代谢的主要酶，取代DNA或RNA合成所需的前体物质，从而影响DNA合成-主要干扰核酸的合成，S期细胞作用最大周期特异性，对非增殖细胞作用很小-剂量提高曲线变平，对干细胞无作用，骨髓抑制短而轻种类：氨甲喋呤（MTX）、氟脲嘧啶（5Fu）阿糖胞苷（Ara-C）、羟基脲（HU）吉西他滨（GEM)、氟达拉滨（Fludarabin）机制：干扰核酸代谢而影响DNA合成MTX二氢叶酸还原酶（DHFR）5Fu胸苷酸合成酶(TS)HU核苷酸还原酶Ara-C抑制DNA多聚酶周期特异性（S期）,作用较弱,时间依赖性毒性：主要粘膜炎适应症：血液肿瘤、消化道肿瘤抗代谢类3 抗 肿 瘤 抗 生 素l种 类：阿霉素（ADM）、柔红霉素、表阿霉素、博莱霉素（BLM）、更生霉素（Act-D）、丝裂霉素（MMC）l机 制：蒽环类：嵌入DNA相邻碱基，影响模板功能，抑 制RNA 的生成抗 肿 瘤 抗 生 素l 种 类：阿霉素（ADM）、柔红霉素、表阿霉素、博莱霉素（BLM）、更生霉素（Act-D）、丝裂霉素（MMC）l 机 制：蒽环类：嵌入DNA相邻碱基，影响模板功能，抑制RNA 的生成 BLM：直接使DNA单链断裂 MMC：与DNA交叉联结l 周期非特异性，抗瘤谱广l 毒 性：蒽环类心脏毒性，BLM肺纤维化，骨髓抑制l 适应症：淋巴瘤、乳癌、胃癌、白血病抗肿瘤药物的分类和作用机制 烷化剂 抗代谢药 抗生素类 抗微管蛋白抑制剂微管蛋白抑制剂作用机理微管蛋白微管蛋白微管微管20nm20nm干扰微管蛋白合成干扰微管蛋白合成:长春碱类长春碱类干扰微管蛋白解聚干扰微管蛋白解聚:紫杉类紫杉类使有丝分裂停止使有丝分裂停止微管蛋白抑制剂长春花碱类抗有丝分裂与微管蛋白结合，阻止微管聚合和形成，细胞分裂停止在中期，干扰细胞增殖包括：长春花碱，长春新碱，长春酰胺、失碳长春花碱常见毒性：神经毒性和骨髓毒性紫杉类：紫杉类：抗有丝分裂抗有丝分裂促进微管双聚体的装配并阻止其去多聚化促进微管双聚体的装配并阻止其去多聚化，抑制有丝分裂时纺锤体形成抑制有丝分裂时纺锤体形成 包括：包括：紫杉醇，紫杉特尔（泰素帝）紫杉醇，紫杉特尔（泰素帝）常见毒性：过敏过敏、骨髓抑制，、骨髓抑制，神经毒性神经毒性、脱发脱发等等抗肿瘤药物的分类和作用机制 烷化剂 抗代谢药 抗生素类 抗微管蛋白抑制剂 拓扑异构酶抑制剂抗肿瘤药物拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶I 抑制剂包括：喜树碱类如CPT-11，Topotecan作用机制：干扰DNA复制副作用：恶心、呕吐、骨髓抑制、严重腹泻等适应症：肠癌、小细胞肺癌、卵巢癌n n拓扑异构酶拓扑异构酶IIII抑制剂抑制剂 包括：鬼臼类如包括：鬼臼类如VP16VP16，VM26VM26 作用机制：干扰作用机制：干扰DNADNA复制复制 毒性：骨髓抑制毒性：骨髓抑制 适应症：睾丸肿瘤、小细胞肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤适应症：睾丸肿瘤、小细胞肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤抗肿瘤药物的分类和作用机制 烷化剂 抗代谢药 抗生素类 抗微管蛋白抑制剂 拓扑异构酶抑制剂 激素类抗肿瘤药物激素类雌激素、孕激素和雄激素等与细胞内相应受体结合，促进某些激素依赖性肿瘤细胞乳腺癌、前列腺癌生长激素类抗肿瘤药物如：l雌激素受体抑制剂：三苯氧胺l芳香化酶抑制剂：来曲唑lLH-RH类似物：抑制FSH和LH，负反馈使卵巢功能衰竭，人工绝经，诺雷德抗肿瘤药物的分类和作用机制 烷化剂 抗代谢药 抗生素类 抗微管蛋白抑制剂 拓扑异构酶抑制剂 激素类 分子靶点类抗肿瘤药物分子靶点类癌症发生、发展过程中关键作用的靶点：细胞膜分化相关抗原（CD20、CD22、CD52、CD117）表皮生长因子（EGF)及其受体（EGFR)血管内皮生长因子及其受体法尼基转移酶目前临床广泛应用的分子靶点药物：美罗华、易瑞沙、Erlotinib、C225、AVSTIN、Hercepin等目前临床广泛应用的分子靶点药物美罗华：CD20表达的滤泡性非霍奇金氏淋巴瘤，弥漫大B细胞性淋巴瘤赫赛汀：HER2过表达的乳腺癌格列卫：慢粒白血病（BCR/ABL)，胃肠间质瘤(C-kit)易瑞沙：EGFRTKI，非小细胞肺癌Erlotinib：EGFRTKI，非小细胞肺癌C225：EGFR抗体，头颈癌，肠癌AVASTIN：VEGF抗体，肠癌，乳腺癌，肺癌九十年代以后新药Paclitaxel(Taxol)，紫杉醇Docetaxel(Taxotere)，多西紫杉醇，泰素帝Gemcitabine(Gemzar)，吉西他滨Vinorelbine(Navelbine)，失碳长春花碱CPT-11，依立替康Topotecan，拓扑替康肿 瘤 化 疗 总 论l肿瘤化疗的发展史l抗肿瘤药物的分类和作用机制l抗肿瘤药物的不良反应l肿瘤细胞周期动力学l肿瘤化学治疗的临床应用抗肿瘤药物毒副作用近期n n局部刺激（药物外渗）局部刺激（药物外渗）n n共性共性n n骨髓抑制骨髓抑制n n胃肠道反应胃肠道反应n n脱发脱发n n过敏反应过敏反应n n个性个性n n心脏毒性心脏毒性n n肺毒性肺毒性n n神经系统毒性神经系统毒性n n肝脏毒性肝脏毒性n n肾脏毒性肾脏毒性化疗药物的不良反应及防治骨髓抑制血WBC的下降：感染（抗菌治疗和G-CSF的应用）血RBC的下降：贫血（输注RBC和Epo的应用）血小板下降：出血（输注血小板和Tpo的应用）BLM，L-ASP化疗药物的不良反应及防治胃肠反应1.恶心呕吐：急性延迟性先期性顺铂，阿霉素预防及处理：化疗前给予5-HT3受体抑制剂皮质激素非药物治疗化疗药物的不良反应及防治胃肠反应2.腹泻与便秘-Fu、MTX、CPT11处理：止泻剂、缓泻剂对症支持、纠正水电解质紊乱，易蒙停预防感染化疗药物的不良反应及防治胃肠反应3.粘膜炎抗代谢类药(MTX、5-Fu、Ara-C），抗生素类（ADM、ACTD、MMC），植物碱类（VCR、VDS、VP-16）及大剂量烷化药预防：保持口腔卫生和营养处理：清洁（生理盐水、碳酸氢钠）润滑（水或油性润滑剂）镇痛（粘膜覆盖剂、抗酸剂、利多卡因等）继发感染者抗炎治疗化疗药物的不良反应及防治肝脏毒性大剂量MTX、CTX、亚硝脲类、长春碱类等多以ALT升高为主，可逆处理：停药、调整药物及剂量保肝对症支持治疗定期查肝功能化疗药物的不良反应及防治肾及膀胱毒性DDP、MTX、CTX、IFO预防：全面评价，选择合适药物处理：DDP水化、利尿大剂量MTX予CF解救IFOmesna预防膀胱出血化疗药物的不良反应及防治心脏毒性蒽环类（ADM、柔红霉素DNR），赫赛汀，紫杉醇 ADM单药累积量450mg/m2,联联合用合用药药累积量550mg/m2气促、心悸、心律紊乱或充血性心衰处理：调整化疗方案、停药对症治疗检测心功能，心脏彩超，心电图检查化疗药物的不良反应及防治肺毒性BLM、MTX、BCNU、CTX，易瑞沙弥漫性肺间质浸润和片状浸润、肺纤维化预防：控制药物总剂量BLM60坏死有效）适应症：头颈癌、乳腺癌、骨肉瘤、肛管癌、膀胱癌 化学治疗的临床应用（一）确定治疗目标4.姑息性化疗（palliactive chemotherapy）化疗不十分敏感肿瘤，化疗不十分敏感肿瘤，晚期癌症病人晚期癌症病人减轻症状，延长生存，提高生存质量减轻症状，延长生存，提高生存质量非根治性治疗非根治性治疗，注意权衡化疗利弊，避免过分强，注意权衡化疗利弊，避免过分强烈的化疗烈的化疗适于晚期非小细胞肺癌，胃癌，肝癌，结直肠癌，适于晚期非小细胞肺癌，胃癌，肝癌，结直肠癌，鼻咽癌，胰腺癌等多数实体肿瘤鼻咽癌，胰腺癌等多数实体肿瘤 化学治疗的临床应用（一）确定治疗目标 5.研究性化疗（Investigative Chemotherapy）是指探索性的新药或新化疗方案的临床试验，是推动是指探索性的新药或新化疗方案的临床试验，是推动肿瘤化学治疗进步的必由之路肿瘤化学治疗进步的必由之路必须遵循：必须遵循：（1 1）符合公认的医疗道德准则，受试者同意，）符合公认的医疗道德准则，受试者同意，伦理委员会批准伦理委员会批准（2 2）严密、科学的试验设计（）严密、科学的试验设计（GCPGCP，GoodGoodClinicalPracticeClinicalPractice）肿瘤化学治疗的临床应用l确定治疗目的l用药的合理选择l加强支持治疗l克服抗药性l静脉注射：（滴注，连续静脉灌注）常用于全身化疗l口服；方便，可用年老病例l腔内化疗：恶性胸腹水，心包积液（顺铂、卡铂、丝裂霉素,氮芥);双途径化疗l鞘内化疗：白血病，淋巴瘤l局部动脉内化疗；即介入治疗，治疗肝癌、头颈癌用药的合理选择肿瘤化学治疗的临床应用l确定治疗目的l用药的合理选择l加强支持治疗l克服抗药性加强支持疗法，积极防治并发症l l加强支持治疗 给患者最佳支持治疗对症治疗止痛治疗营养治疗心理治疗WHOWHO世界卫生组织世界卫生组织三三阶梯止痛方案阶梯止痛方案加强支持疗法，积极防治并发症l l加强支持治疗 l l防治粒细胞减少症：造血细胞集落刺激因子（G-CSF,GM-CSF）l l空气层流室，骨髓移植（BMT）和外周血干细胞（PBPCT）保证超大剂量化疗进行，提高化疗敏感治 疗治愈率l l镇 吐：5HT3 实体阻断剂康泉、枢复宁等l l细胞保护剂：Amifostine,去除氧自由基，可明显减轻 BM、肾、神经系统肿瘤化学治疗的临床应用l确定治疗目的l用药的合理选择l加强支持治疗l克服抗药性抗药性化疗失败原因（1）Goldie and ColdmanGoldie and Coldman理论：肿瘤越大，增殖次数越理论：肿瘤越大，增殖次数越多，抗药细胞数也越多多，抗药细胞数也越多化疗尽早使用化疗尽早使用 多药耐药（多药耐药（MDRMDR）：）：肿瘤细胞接触一种抗癌药后，肿瘤细胞接触一种抗癌药后，产生了对多种结构上迥然不同、作用原理各异的产生了对多种结构上迥然不同、作用原理各异的其他抗癌药的抗药性其他抗癌药的抗药性抗药性化疗失败原因（2）肿瘤细胞进入避护所中枢神经系统睾丸抗药性化疗失败原因（3）假抗药假抗药药物剂量不足、疗程不足；药物剂量不足、疗程不足；对药物吸收、分布、代谢或排泄了解不足对药物吸收、分布、代谢或排泄了解不足 抗药性化疗失败原因（4）化疗疗效与毒性的平衡化疗疗效与毒性的平衡疗效安全性合理应用化疗的策略How we make decision?肿 瘤 化 疗 总 论l肿瘤化疗的发展史l抗肿瘤药物的分类和作用机制l抗肿瘤药物的不良反应l肿瘤细胞周期动力学l肿瘤化学治疗的临床应用肿 瘤 化 疗 总 论l肿瘤化疗的发展史l抗肿瘤药物的分类和作用机制(90年代新药，靶向药）l抗肿瘤药物的不良反应l肿瘤细胞周期动力学l肿瘤化学治疗的临床应用p确定治疗目的，组方原则p用药的合理选择p加强支持治疗p克服抗药性，MDRThankYou!