中医药降低类风湿关节炎患者再发入院的风险—基于人群的数据挖掘及回顾性队列研究.pdf

8风湿病与关节炎 2 0 2 3 年 8 月 第 1 2 卷第 8 期 Rheumatism and Arthritis August 2 0 2 3 Vol.1 2 No.8中医药降低类风湿关节炎患者再发入院的风险基于人群的数据挖掘及回顾性队列研究韩琦，刘健，方妍妍，李旭，贺明玉，王帆帆【摘要】目的：探讨中医药治疗与类风湿关节炎患者再发入院的相关风险。方法：选取安徽中医药大学第一附属医院风湿科 2 0 1 3 年 1 月 1 日至 2 0 2 2 年 1 月 3 1 日诊断为类风湿关节炎的住院患者，均在西医治疗的基础上，根据是否使用中药将患者分为中药组和非中药组，根据年龄将患者分为老年组（6 0 岁）和年轻组（6 0 岁）。将中药组和非中药组患者的年龄、性别、合并疾病、使用药物按 1 1比例进行倾向评分匹配。对使用的中药和指标改善进行关联规则分析；Kaplan-Meier 曲线用于比较用药时间对再发入院的影响；COX 回归模型用于比较再发入院的风险因素。结果：随访成功并纳入 7 4 0 例类风湿关节炎患者，其中中药组 3 3 3 例，非中药组 4 0 7 例。经匹配后，每组 2 5 2 例。关联规则结果显示，陈皮-茯苓对补体 C3、超敏 C 反应蛋白（hs-CRP）、免疫球蛋白 A（IgA）、免疫球蛋白 G，丹参-茯苓对补体 C3、IgA，院内制剂新风胶囊、黄芩清热除痹胶囊对补体 C4、hs-CRP、红细胞沉降率的改善有较强的相关性。Kaplan-Meier 曲线和 COX 回归模型均表明，非中药组的再发入院风险高于中药组，老年组（6 0 岁）的再发入院风险高于年轻组（6 0 岁）。结论：配合中药治疗可能会降低类风湿关节炎患者再发入院的风险，提示中医药可能是类风湿关节炎再发加重的保护因素，中药的使用与低再发率存在长程关系。【关键词】类风湿关节炎；队列研究；倾向评分匹配；数据挖掘；中医药；再发入院风险doi:10.3969/j.issn.2095-4174.2023.08.002Reduction of the Risk of Readmission of rheumatoid Arthritis Patients Treated with Chinese Medicine:A Population-based Data Mining and Retrospective Cohort StudyHAN Qi,LIU Jian,FANG Yan-yan,LI Xu,HE Ming-yu,WANG Fan-fan【ABSTRACT】Objective:To explore the correlation between Chinese medicine treatment and the risk of readmission of rheumatoid arthritis patients.Methods:The inpatients diagnosed as rheumatoid arthritis by the Rheumatology Department of the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine from 2013 to 2022 were selected.On the basis of western medicine treatment,the patients were divided into a Chinese medicine group and a non Chinese medicine group according to whether to use Chinese medicine,and the patients were divided into an elderly group（60 years old）and a young group（60 years old）according to age.The propensity score matching of the patients in both groups was done by their age,gender,comorbidity,and drug use by 基金项目：国家重点研发计划中医药现代化研究重点专项（2 0 1 8 YFC1 7 0 5 2 0 4）；国家自然科学基金面上项目（8 2 0 7 4 3 7 3）；安徽省高校协同创新项目（GXXT-2 0 2 0-0 2 5）；安徽省名中医刘健工作室建设项目（中医药发展秘2 0 1 8 1 1 号）；新安医学教育部重点实验室开放基金项目（2 0 2 0 xayx1 0）作者单位：安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 2 3 0 0 3 1通信作者：刘健 安徽省合肥市蜀山区梅山路 1 1 7 号，liujianahzy1 2 a 1 1 ratio.Association rule analysis was conducted on the improvement of indicators and Chinese medicine used.The Kaplan Meier curve is used to compare the impact of medication duration on readmission.The COX regression model is used to compare the risk factors of readmission.Results:There 临床研究 9 风湿病与关节炎 2 0 2 3 年 8 月 第 1 2 卷第 8 期 Rheumatism and Arthritis August 2 0 2 3 Vol.1 2 No.8类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种慢性、自身免疫性疾病，发病率高、致残率高，严重影响患者生活质量1。RA 患者约占全球 1%的人口2-3，致病危险因素包括阳性家族史、既往结合病史等4。RA具有病情反复、持续性破坏等特点，导致患者出现关节畸形及功能障碍5-6，对日常生活产生较大的影响。RA 有致残倾向，对患者的心理产生严重影响，给家庭带来巨大的经济负担7。西医治疗 RA 以缓解炎症和控制疾病发展为主要目的，常用药物主要有非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素（GC），但是存在一系列不良反应，如 NSAIDs 会导致胃肠道反应及心血管风险事件的增加8，DMARDs 可能会诱导免疫缺陷缺点9，GC 不良反应较多1 0。RA 治疗方法将不可避免地导致明显无效和不必要的毒性风险1 1。越来越多的 RA 患者开始选择中医药方法控制疾病进展。在西医常规治疗基础上联用中药可以缓解 RA 的临床症状1 2，并且可以有效降低患者复发率1 3。有研究表明，中医药在延缓 RA 骨侵蚀进程方面疗效显著，具有多功能、多途径、多靶点的优势1 4-1 5。本研究立足于数据挖掘和回顾性队列研究，探究使用中药对 RA 患者再发入院的影响。1临床资料1.1数据来源调取安徽中医药大学第一附属医院病历数据系统 2 0 1 3 年 1 月 1 日至 2 0 2 2 年 1 月3 1 日风湿科住院患者病历资料，并电话随访患者的终点事件发生情况。调取及随访内容包括：基本信息：性别、年龄、临床信息（包括疾病诊断、诊断代码、在院期间临床指标、处方信息和中药使用情况）、再发入院情况，见表 1。RA 相关合并症的发生，包括糖尿病、间质性肺病、骨关节病。使用药物：中药、中成药和西药的类型。本研究采用倾向评分匹配法对中医治疗 RA 进行回顾性队列设计，共纳入 RA 住院患者 8 0 0 例，在随访期间，有 6 0 例患者失访。纳入中药组 3 3 3 例，非中药组4 0 7 例。2 组患者将年龄、性别、合并疾病、使用药物、DAS2 8 评分等情况的倾向评分按 1 1 的比例进行匹配。最后，纳入中药组 2 5 2 例，非中药组 2 5 2 例。采用关联规则探讨中药的保护性作用。本研究由安徽中医药大学第一附属医院伦理审查委员会批准（伦理审查编号 2 0 2 2 MCZQ0 1）。1.2诊断标准按照 2 0 1 0 年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）发布的RA 诊断标准1 6。1.3纳入标准符合上述诊断标准；年龄1 8 7 0 岁；患者知情同意并配合随访。1.4排除标准伴有严重心脑血管疾病、肝肾功能不全、严重感染或其他恶性疾病者；孕期或哺乳期妇女；合并其他免疫系统疾病者；随访资料不全者。2方法2.1分组设计通过病历调取、电话随访等方式获取患者在院信息和病情。将患者分为中药组和非was a successful follow-up in this study and 740 patients with rheumatoid arthritis were included,333 cases in the Chinese medicine group and 407 cases in the non Chinese medicine group.After matching,there were 252 cases in each group.The results of association rules showed that Chenpi（Pericarpium Citri Reticulatae）-Fuling（Poria）had a strong correlation with the improvement of C3,hs-CRP,IgA and IgG;Danshen（Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae）-Fuling（Poria）had a strong correlation with the improvement of C3 and IgA;and hospital preparations Xinfeng Capsule（XFC）,Huangqin Qingre Chubi Capsule（HQC）had a strong correlation with the improvement of C4,hs-CRP and ESR.The KM curve and COX regression model both indicated that the risk of readmission in the non Chinese medicine group was higher than that in the Chinese medicine group,and the risk of readmission in the elderly group（60 years old）was higher than that in the young group（60 years old）.Conclusion:Combining Chinese medicine treatment may reduce the risk of readmission of patients with rheumatoid arthritis,indicating that Chinese medicine may be a protective factor for the exacerbation of rheumatoid arthritis recurrence.The use of Chinese medicine has a long-term relationship with low recurrence rates.【Keywords】rheumatoid arthritis;cohort study;propensity score matching;data mining;Chinese medicine;risk of readmission10风湿病与关节炎 2 0 2 3 年 8 月 第 1 2 卷第 8 期 Rheumatism and Arthritis August 2 0 2 3 Vol.1 2 No.8中药组，中药组指在住院及出院后每年使用中药/中成药天数累积 6 0 d，非中药组指诊断为 RA 后每年使用中药/中成药天数 6 0 d。按年龄进一步分为年轻组（1。Apriori 被用来建立项目之间的关系。以个体药物和指标为变量，具体公式参照文献1 7。2.5统计学方法采用 SPSS 2 2.0 软件进行统计分析。连续变量以平均值、标准差、中位数及第一、第三个四分位数M（P2 5，P7 5）表示，分类变量以频率和百分比表示。以 P 0.0 5 为差异有统计学意义。中药组和非中药组患者之间的基线分布表示为人口统计学特征。使用 COX 比例风险模型的假设来估计与非中药组相比，中药组患者再发入院的相对风险（RR）和 9 5%置信区间（9 5%CI）。Kaplan-Meier 生存曲线描述随时间增长的未再发入院的比例。COX 比例风险回归模型用于估计 RA队列的相对风险（RR）和 9 5%置信区间（9 5%CI）。在随访期间，确定从诊断 RA 之日到再发入院之日的事件发生时间。如未再发入院，则对数据进行审查，随访时间至 2 0 2 2 年 1 月 3 1 日。3结果3.12 组患者治疗前后各项指标比较2 组患者在院期间治疗前后各项指标的变化情况比较，见表 2。3.2中药使用分析根据医院使用的药物数据，共使用 3 2 3 种中药 1 1 4 9 5 次，对使用频次前 1 5 位表 12 组 RA 患者匹配前后基本信息项目匹配前匹配后中药组（n=3 3 3）非中药组（n=4 0 7）中药组（n=2 5 2）非中药组（n=2 5 2）病程/月，8 5.8 0 2 5.6 28 7.5 2 2 3.9 78 5.0 0 2 6.5 88 8.5 5 2 3.6 4年龄/岁，6 2.0 3 1 2.4 55 4.9 3 1 3.3 05 9.2 1 1 2.1 85 9.0 1 1 1.6 8年龄/例 6 0 岁1 3 72 6 11 3 51 2 6 6 0 岁1 9 61 4 61 1 71 2 6性别/例男 4 5 6 5 3 3 3 1女2 8 83 4 22 1 92 2 1合并症/例高血压病 4 0 5 61 21 7间质性肺病 5 5 7 2 2 1 3 0骨关节病 2 6 4 1 9 1 3常规药物/例NSAIDs2 8 13 3 72 1 62 2 1 塞来昔布 7 81 1 1 5 8 6 7 氯诺昔康 1 3 1 0 1 1 6 美洛昔康1 9 02 2 61 4 71 4 8GC3 0 03 1 62 1 92 2 4 甲泼尼龙2 0 62 2 01 4 71 2 6 倍他米松 9 4 8 6 7 2 9 8DMARDs3 0 03 2 32 4 22 8 0 甲氨蝶呤1 0 41 1 9 8 9 9 7 来氟米特1 9 62 1 41 5 31 8 311 风湿病与关节炎 2 0 2 3 年 8 月 第 1 2 卷第 8 期 Rheumatism and Arthritis August 2 0 2 3 Vol.1 2 No.8的中药进行分类总结。对 2 种常用中成药黄芩清热除痹胶囊（HQC）和新风胶囊（XFC）的频次也进行统计。见表 3、表 4。表 3药物使用分类及频次归类药物性味频次/次健脾祛湿药茯苓甘、淡，平4 4 7甘草甘，平4 2 0薏苡仁甘、淡，凉4 0 8山药甘，平3 9 4泽泻甘、淡，寒2 8 3行气祛痰药陈皮苦、辛，温4 2 1姜半夏辛，温2 0 2活血通经药丹参苦，微寒4 1 7红花辛，温4 0 0桃仁苦、甘，平3 7 7鸡血藤苦、甘，温2 8 5清热解毒药蒲公英苦、甘，寒3 5 1白花蛇舌草苦、甘、寒2 5 9祛风除湿药威灵仙辛、咸，温3 7 2豨莶草辛、苦，寒3 2 33.3中药与各项指标的关联规则分析采用关联规则分析中药使用与临床指标改善情况的相关性，结果显示，陈皮-茯苓对临床指标补体 C3（C3）、hs-CRP、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG），丹参-茯苓对临床指标 C3、IgA，院内制剂 XFC、HQC 对临床指标补体 C4（C4）、hs-CRP、ESR等的改善有较强的相关性。见表 5。3.4 再 发 入 院 Kaplan-Meier 曲 线 采 用 Ka-plan-Meier 曲线比较非中药组和中药组、年轻组和老年组再发入院的风险，并探讨长期使用中药和年龄对患者再发入院风险的影响，见图 1。相比之下，非中药组的再发入院相对风险高于中药组（P=0.0 0 1），老年组的再发入院相对风险高于年轻组（P=0.0 4 5）。3.5COX 比例风险模型采用 COX 比例风险模型确定再发入院的风险因素，结果显示，与非中药组相比，中药组再发入院相对风险更低（RR=0.5 8 3，9 5%CI=0.4 2 5，0.8 0 1，r=-0.5 3 9，P=0.0 0 1）。与老年组相比，年轻组再发入院相对风险更低（RR=0.6 4 8，9 5%CI=0.4 7 5，0.8 8 2，r=-0.4 3 5，P=0.0 0 6）。4讨论RA 是一种自身免疫性疾病，主要表现为关节肿胀、疼痛和滑膜关节破坏，甚则关节畸形导致功能障碍。临床上 RA 常用的检测指标包括 RF、抗 CCP 抗体、ESR、CRP、补体、免疫球蛋白等。RF 是一种由机体免疫系统产生的抗体，主要存在于 RA 患者的血清和关节液中，通过促进机体的炎症反应，攻击患者自体组织，导致自身组织的免疫性损伤1 8-1 9。抗 CCP 抗体是由 B 淋巴细胞产生的环状聚丝蛋白的多肽片段，在生理状态下，体内表 5中药与各项指标的关联规则指标药物例数支持度/%置信度/%提升度C3 陈皮-茯苓4 0 38 3.2 68 7.8 41.0 0C3 丹参-茯苓3 9 38 1.2 08 8.3 01.0 1hs-CRP 陈皮-茯苓4 0 38 3.2 68 5.1 11.0 1IgA 陈皮-茯苓4 0 38 3.2 68 6.3 51.0 1IgA 丹参-茯苓3 9 38 1.2 08 5.2 41.0 0IgG 陈皮-茯苓4 0 38 3.2 68 6.1 01.0 1C4 HQC1 6 73 4.5 09 1.6 21.0 2C4 XFC1 4 02 8.9 39 0.7 11.0 1C4 HQC-XFC 5 21 0.7 49 4.2 31.0 5hs-CRP HQC1 6 73 4.5 08 7.4 31.0 4hs-CRP XFC1 4 02 8.9 78 5.0 01.0 1hs-CRP HQC-XFC 5 21 0.7 48 8.4 61.0 5ESR HQC-XFC 5 2 1 0.7 48 6.5 41.0 6ESR HQC1 6 73 4.5 08 4.4 31.0 4表 22 组 RA 患者治疗前后各项指标比较 M（P2 5，P7 5）组别例数时间RF/KIUL-1抗 CCP 抗体/UmL-1hs-CRP/mgL-1ESR/mmh-1中药组2 5 2治疗前7 1.8 0（1 6.5 5，1 9 4.8 3）1 1 8.6 4（1 8.8 6，3 3 8.2 3）1 6.9 8（2.4 9，4 3.6 4）3 9.0 0（1 8.0 0，6 5.5 0）治疗后6 3.8 0（1 4.5 0，1 7 5.6 0）1 0 6.5 9（1 8.6 4，3 1 0.4 4）2.0 3（0.5 4，9.1 7）2 5.0 0（1 4.0 0，4 4.0 0）非中药组2 5 2治疗前5 6.1 5（1 1.1 5，1 6 3.0 8）1 1 2.0 0（2 1.2 6，3 4 6.9 2）1 3.0 8（1.5 5，3 7.7 3）3 0.0 0（1 6.0 0，5 3.0 0）治疗后5 0.1 0（8.5 0，1 4 5.8 8）1 0 8.6 3（2 0.7 4，3 1 3.4 4）1.8 7（0.3 7，1 2.2 0）2 6.5 0（1 5.0 0，4 7.7 5）组别例数时间C3/gL-1C4/gL-1IgA/gL-1IgG/gL-1IgM/gL-1中药组2 5 2治疗前1 1 1.9 0（9 2.1 0，2 9.9 8）2 4.9 0（1 8.9 3，3 1.0 5）2.4 6（1.8 4，3.1 2）1 3.3 0（1 0.3 1，1 6.2 0）1.3 1（0.9 4，1.6 5）治疗后1 0 8.2 0（9 1.4 5，1 2 0.8 8）2 3.5 0（1 7.6 5，2 8.3 6）2.3 4（1.8 1，3.0 5）1 2.8 0（1 0.0 0，1 5.8 0）1.3 1（0.9 4，1.6 4）非中药组2 5 2治疗前1 1 5.3 0（9 7.8 3，1 3 0.2 8）2 5.5 0（1 9.6 3，3 1.5 8）2.4 0（1.7 9，3.0 9）1 3.2 1（1 1.1 6，1 5.5 8）1.1 8（0.9 1，1.5 5）治疗后1 0 9.5 5（9 5.3 3，1 2 4.4 0）2 3.1 5（1 7.7 0，2 9.2 8）2.2 7（1.8 0，2.9 6）1 3.0 1（1 0.9 3，1 5.0 8）1.1 7（0.9 0，1.5 4）表 4中成药使用频次中成药功效频次/次HQC清热利湿，祛风止痛1 6 7XFC益气健脾，化湿通络1 4 012风湿病与关节炎 2 0 2 3 年 8 月 第 1 2 卷第 8 期 Rheumatism and Arthritis August 2 0 2 3 Vol.1 2 No.8的 B 细胞不会自发产生抗 CCP 抗体，而当 RA 患者机体免疫功能遭到破坏，患者外周血、关节液、骨髓中的 B 淋巴细胞受到刺激，会大量生成抗CCP 抗体2 0-2 1。RF 的阳性预测率较高，抗 CCP抗体在RA中的敏感性、特异性明显高于其他指标，两者联合检测具有更高的特异性，可以为 RA 提供准确诊断依据。抗 CCP 抗体水平对患者疾病活动和预后的判断有预估价值2 2。中药作为复合型药物，可以通过多成分、多靶点、多途径的方式发挥治疗疾病的作用。通过关联规则发现，中药药对以及中成药的使用与补体、免疫球蛋白以及炎症指标降低相关。说明在中药的干预下，RA 相关指标得到改善，疾病进程得到控制。hs-CRP、ESR 是炎症特异性指标，两者改善说明体内炎症反应得到控制。补体 C3、C4 是非特异性免疫中最重要的成分，可以直接反映患者机体内部的特异性免疫情况，免疫球蛋白是人类机体必不可少的免疫抗体，是体液免疫情况最直接的反映指标。补体和免疫球蛋白的改善预示着体内的免疫反应得到有效控制2 3。本研究为基于倾向评分匹配的回顾性队列研究，探讨 RA 患者再发入院的影响因素及长期中医治疗对 RA 患者再发入院的影响，并寻找中药与 RA 患者临床指标改善的内在关联。关联规则结果显示，陈皮-茯苓，丹参-茯苓药对和 XFC、HQC 与临床指标改善均有较强的相关性。本研究结果提示，非中药组比中药组，老年组比年轻组有更高的再发入院风险，这可能与中药的保护作用以及疾病本身特点有关。有研究表明，蒲公英、薏苡仁、茯苓、陈皮等中药可改善 RA 患者的免疫炎症，并与低终点事件的发生相关2 4。关联规则显示，中药对 RA 指标降低有积极作用。研究表明，中药可明显改善 RA 的免疫功能和炎症指标，中药联合处方药的疗效优于单独使用中药2 5。XFC、HQC 是院内制剂，本团队前期研究发现，HQC可通过调节PPAR-/CD3 6/MnSOD轴，调节氧化应激和炎症免疫反应，从而改善 RA 患者的临床症状2 6。XFC 可通过调控 MK5-AS1，抑制RA炎症反应和促进细胞凋亡，从而治疗RA2 7。XFC 和 HQC 的联合使用可以降低患者免疫炎症指标，从而改善 RA 患者感受，提高生活质量2 8-2 9。简而言之，中医治疗 RA 长期益处可能与改善患者免疫炎症和氧化应激，减轻临床症状，降低再发入院风险有关。综上所述，中医药可能是 RA 再发加重的保护因素，中医药的使用与低再发率存在长程关系。参考文献1 KOBAK S,BES C.An autumn tale:geriatric rheumatoid arthritisJ.Ther Adv Musculoskelet Dis,2 0 1 8,1 0（1）:3-1 1.2 SAFIRI S,KOLAHI AA,HOY D,et al.Global,regional and national burden of rheumatoid arthritis 1 9 9 0 2 0 1 7:a systematic analysis of the Global Burden of Disease study 2 0 1 7 J.Ann Rheum Dis,2 0 1 9,7 8（1 1）:1 4 6 3-1 4 7 1.3 GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prev-alence Collaborators.Global,regional,and national incidence,prevalence,and years lived with disability for 3 5 4 diseases and injuries for 1 9 5 countries and terri-tories,1 9 9 0 2 0 1 7:a systematic analysis for the Global（1）中药组和非中药组曲线时间/月未再入院率图 1再发入院 Kaplan-Meier 曲线图（2）年轻组和老年组曲线时间/月未再入院率13 风湿病与关节炎 2 0 2 3 年 8 月 第 1 2 卷第 8 期 Rheumatism and Arthritis August 2 0 2 3 Vol.1 2 No.8Burden of Disease Study 2 0 1 7 J.Lancet,2 0 1 8,3 9 2（1 0 1 5 9）:1 7 8 9-1 8 5 8.4 周惠琼,李东民,赵孟君,等.类风湿关节炎危险因素病例对照研究J.中华风湿病学杂志,2 0 0 5,9（8）:4 8 2-4 8 4.5 尚丽丽.小剂量泼尼松联合来氟米特、硫酸羟氯喹治疗类风湿关节炎的疗效 J.实用临床医学,2 0 1 7,1 8（1 0）:1 0-1 2.6 黄彩红,王小超.来氟米特联合羟氯喹治疗对类风湿关节炎患者外周血 IL-1 7、IL-2 3、TGF-表达的影响J.右江医学,2 0 1 8,4 6（3）:2 6 7-2 7 1.7 中华医学会风湿病学分会.2 0 1 8 中国类风湿关节炎诊疗指南J.中华内科杂志,2 0 1 8,5 7（4）:2 4 2-2 5 1.8 TOMITA T,OCHI T,SUGANO K,et al.Systematic re-view of NSAID-induced adverse reactions in patients with rheumatoid arthritis in JapanJ.Mod Rheuma-tol,2 0 0 3,1 3（2）:1 4 3-1 5 2.9 孟涛.应用托法替布治疗类风湿关节炎的有效性及安全性J.安徽医专学报,2 0 2 1,2 0（6）:2 0-2 3.1 0 邱勇,陈龙全,刘红.糖皮质激素在类风湿关节炎中的运用J.风湿病与关节炎,2 0 1 7,6（2）:5 3-5 5.1 1 NAGY G,ROODENRIJS NMT,WELSING PMJ,et al.EULAR points to consider for the management of dif-ficult-to-treat rheumatoid arthritisJ.Ann Rheum Dis,2 0 2 1,8 1（1）:2 0-3 3.1 2 赵夜雨,于静,姜泉,等.益气养阴通络方治疗气阴两虚型类风湿关节炎多中心、双盲、随机对照临床试验J.中华中医药学刊,2 0 2 2,4 0（1 2）:5 7-6 3.1 3 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