专题讨论：TKI耐药后治疗策略.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,专题讨论：,TKI,耐药后治疗策略,TKI,耐药后治疗策略,TKI,获得性耐药患者,T790M,检测及临床干预最佳时机？,影像学进展？临床进展？动态监测？,TKI,耐药患者的最佳诊断策略及路径如何？,组织先行还是血液先行，又或同步进行,结合目前,T790M,检测阳性率偏低的现状，如何保证潜在,T790M,患者不错失奥希替尼治疗机会？,TKI,耐药后治疗策略,TKI,获得性耐药患者,T790M,检测及临床干预最佳时机？,影像学进展？临床进展？动态监测？,TKI,耐药患者的最佳诊断策略及路径如何？,组织先行还是血液先行，又或同步进行,结合目前,T790M,检测阳性率偏低的现状，如何保证潜在,T790M,患者不错失奥希替尼治疗机会？,临床耐药,(,临床症状,),影像学耐药,(,符合增大,),分子耐药,(,发病机理,),耐,药,发,展,早,晚,出,现,时,间,T790M,耐药干预的时机,既往缺乏三代,TKI,证据背景下，而提出的不同进展模式。三代,TKI,疗效已被验证，临床管理应该有变化？,似乎是目前金标准,尚待证明,IMPRESS,T790M,突变状态影响,PFS,Tony Mok,et al.2015 WCLC Oral 17.08.,吉非替尼,N=81,安慰剂,N=61,T790M,突变,阳性,N=142,中位,PFS,m,4.6,5.3,HR(95%CI)=0.97(0.67,1.42);P=0.88,T790M,突变阴性患者,吉非替尼,N=46,安慰剂,N=59,T790M,突变,阴性,N=105,中位,PFS,m,6.7,5.4,HR(95%CI)=0.67(0.43,1.03);P=0.07,T790M,突变阳性患者,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,2,4,6,8,10,12,14,月,PFS,G(N=46),P(N=59),1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,2,4,6,8,10,12,14,月,PFS,G(N=81),P(N=61),T790M,突变阳性患者应考虑三代,EGFR-TKI,治疗,T790M mutation-positive,Gefitinib+CT(n=81),Placebo+CT(n=61),Median OS,months,10.8,14.1,Number of events,n(%),63(77.8),44(72.1),HR,a,(95%CI)=1.49(1.02,2.21),T790M mutation-negative,Gefitinib+CT(n=46),Placebo+CT(n=59),Median OS,months,21.4,22.5,Number of events,n(%),27(58.7),30(50.8),HR,a,(95%CI)=1.15(0.68,1.94),81,81,46,59,74,61,46,58,40,40,34,44,28,28,28,41,21,24,27,30,13,16,19,26,3,8,8,12,0,0,0,0,Patients at risk:,G T790M Positive,P T790M Positive,G T790M Negative,P T790M Negative,0,1,0,0,0,2,2,1,0,2,2,1,1,2,4,2,2,4,4,3,2,6,7,6,2,8,7,10,5,11,11,12,9,12,14,21,15,22,23,29,23,25,28,34,33,34,29,41,66,57,40,51,61,51,37,47,49,54,35,47,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.2,0.3,0.1,0.0,Probability of overall survival,Time of randomisation(months),G T790M Positive,P T790M Positive,G T790M Negative,P T790M Negative,0,2,4,6,8,10,12,44,42,40,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,36,38,Jean-Charles Soria,et al.201,6,ESMO 1201O,.,IMPRESS,研究,T790M,突变亚组的,OS,T790M,突变患者,OS,明显受损，,即使进展缓慢，继续使用一代,TKI,是否还是正确的选择？,泰瑞沙,80mg qd,N=419,R 2:1,Cobas:,突变检测,v2,（罗氏分子系统）,铂类,+,培美曲塞（,Q3W,*,6,个周期：培美曲塞,500mg/m,2,+,卡铂,AUC5,或顺铂,75mg/m,2,）。,4,个周期后未出现疾病进展的患者可继续按照批准继续维持培美曲塞治疗。,患者出现临床获益并且经过研究者评估，可在疾病进展后继续使用研究治疗方案。,铂类,+,培美曲塞组中，有,60%,的患者（,n=82,）交叉至泰瑞沙组治疗。铂类,+,培美曲塞组的患者在出现,BICR,确认的进展后可交叉至泰瑞沙组治疗。,EGFRm+NSCLC,患者接受一线,EGFR-TKI,治疗后出现疾病进展,中心实验室确认,EGFR T790M,突变,*,铂类,+,培美曲塞,Q3W,6,周期,直至发生疾病客观进展,每,6,周进行,一次疗效评价,评价标准,:,RECIST 1.1,每,6,周,随访一次,记录总生存期（,OS,）,交叉,接受铂类,+,培美曲塞的患者可在疾病进展后交叉至泰瑞沙组（开放性）,AURA3,全球,III,期临床研究,泰瑞沙,治疗,T790M,突变患者疗效新高度,研究设计,Mok TS,et al.N Engl J Med.2017 Feb 16;376(7):629-640.,以影像学为,标准评判耐药,影像学耐药后,影像学耐药前,16,例是在,PD,前血样中检出,T790M,在耐药机制为,T790M,的患者中，约,45.7%(16/35),可在影像,PD,前通过,ctDNA,检出,T790M,。,对于这些患者,(n=16),，提前检出,T790M,的中位时间为,PD,前,2.2,个月,(,范围：,0.86.8,个月,),。,Zheng D,et al.Sci Rep.2016 Feb 12;6:20913.,T790M,耐药动态监测,实时性、前瞻性,APPLE,研究设计,Remon J,et al.Clin Lung Cancer.2017 Mar 1.pii:S1525-7304(17)30048-7.,研究结果可初步回答：分子进展时更换奥希替尼治疗能否获得更多获益,TKI,耐药后治疗策略,TKI,获得性耐药患者,T790M,检测及临床干预最佳时机？,影像学进展？临床进展？动态监测？,TKI,耐药患者的最佳诊断策略及路径如何？,组织先行还是血液先行，又或同步进行,结合目前,T790M,检测阳性率偏低的现状，如何保证潜在,T790M,患者不错失奥希替尼治疗机会？,血液标本和组织标本均可进行,T790M,检测,Tan et al.,Journal of Thoracic Oncology Vol.11 No.7,T790M,突变状态比较：,ctDNA VS,肿瘤组织,肿瘤组织,ctDNA,总计,+,-,+,6,4,10,-,6,9,15,总结,12,13,25,敏感性,:6/10(60%),特异性,:9/15(60%),一致率,:15/25(60%),差异性来源：,其中,6,个 血浆检测,T790M,为阳性，其匹配的组织为阴性，其中一例再次活检的组织检测为,T790M,阳性,Sundaresan TK,et al.Clin Cancer Res.2016 Mar 1;22(5):1103-10.,两种标本基因检测互为补充，更好的反映肿瘤遗传本质与全貌,组织和血液相互补充,最大化,检出潜在,T790M,突变患者,Jenkins S et al.,J Thorac Oncol.2017 Apr 17.pii:S1556-0864(17)30280-0.doi:10.1016,AURA,Extension,(n=397),AURA2,(n=460),Pooled,AURA,extension,and AURA2,(n=857),备注,Positive,percent agreement(sensitivity),64,%,59,%,61,%,39%,组织,T790M,阳性患者未通过血液检测到,T790M,阳性,Negative percent agreement(specificity),NA,80%,79%,21%,组织,T790M,阴性患者可通过血液检测到,T790M,阳性,Overall,concordance,65%,66%,65%,血液、组织可发现独特的,T790M,阳性亚组患者，只用一种样本检测都可能会漏掉潜在的,T790M,阳性患者,NCCN,指南推荐：组织检测与血液检测互为补充,NCCN,指南推荐：如组织不能获取，可使用血液标本检测,T790M,如血液测,T790M,阴性，则再尝试组织检测。,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines,)Non-Small Cell Lung Cancer.Version 5.2017.,常见检测方法比较,PCR,为基础的方法,NGS,Real-time PCR,Digital PCR,BEAMing,应用门槛低,只能检出特定基因突变,花费较少,操作简便,可检出基因融合及拷贝数变化,多基因变异平行检测检测,需要专业人员解读,检测结果获得时间长,Oxnard G,et al.J Thorac Oncol 2016;11(Suppl 4S):S154.,ctDNA,检测方法,ctDNA,检测需要较为敏感的方法,Normanno N,et al.Oncotarget.2017 Feb 14;8(7):12501-12516.,Sorber L,et al.Lung Cancer.2017 May;107:100-107.,ctDNA,检测方法,:,数字,PCR,及,NGS,具有较高敏感度,如何保证,T790M,血液检测阳性率？,EGFR,敏感突变史,TKI,治疗进展后未接受其他治疗,正确的病人,使用,cfDNA,回收率高的提取试剂盒并进行质量评估,选择高敏感度平台和试剂,:3DPCR,Super ARMS,ddPCR,正确的检测,空腹采血,专用常温采血管,/EDTA,管,采血后轻柔反转试管,8-10,次，使试管内化学物质与血浆充分混匀,EDTA,管,2h,内,/,常温采血管,3d,内分离血浆,正确的采集和转运,DOS,DONT,新发病人,既往未进行,EGFR,敏感突变检测,正在化,/,放疗的病人，待治疗,2,周后,炎症患者，待白细胞降低后,不可剧烈震动,EDTA,采血管不可,2h,后分离血浆,专用常温管不可低温冷藏,普通血浆,DNA,提取试剂盒,ARMS 1.0,，,EGFR,血检试剂盒,ASSESS,研究中，患者转移瘤负荷越大（转移个数和远处转移），越易检测到,EGFR,突变,相同方法：,QIAGEN Therascrenn,PNA-LNA PCR clamp or Roche cobas EGFR mutation test,特征,亚组,组织,/,血浆均可获得的患者数（比例）,敏感性（,95%CI,）,特异性（,95%CI,）,Main effect p-value,与组织检测交互,P,值,总数,-,1162,46.03,（,38.8,53.4,）,97.43,（,96.2,98.3,）,-,-,年龄,=65,680,（,56.52,）,37.3(28.9,46.4),96.39,(94.5,97.8),0.9214,0.0002,=3,195(16.78),69.44(51.9,83.7),96.23(92.0,98.6),N.Normanno,et al.2016 ELCC,580_PR,.,AURA,研究中，远处转移患者的,T790M,血浆检出率比胸内转移患者更高,Jenkins S et al.,J Thorac Oncol.2017 Apr 17.pii:S1556-0864(17)30280-0.doi:10.1016,TKI,耐药后治疗策略,TKI,获得性耐药患者,T790M,检测及临床干预最佳时机？,影像学进展？临床进展？动态监测？,TKI,耐药患者的最佳诊断策略及路径如何？,组织先行还是血液先行，又或同步进行,结合目前,T790M,检测阳性率偏低的现状，如何保证潜在,T790M,患者不错失奥希替尼治疗机会？,