胰岛素口服降糖药.ppt

胰岛素及口服降糖药1糖尿病概述糖尿病（糖尿病（Diabetes mellitus）是一种全身慢性代）是一种全身慢性代谢性疾病。是由性疾病。是由于胰于胰岛素分泌素分泌绝对或或/和相和相对不足，胰不足，胰岛素的生物素的生物效效应降低，引降低，引起的以高血糖起的以高血糖为特征的一特征的一组代代谢病。病。2糖尿病并发症急性并急性并发发症症：高渗性非：高渗性非酮酮症症糖尿病昏迷糖尿病昏迷、酮酮症酸中毒症酸中毒慢性并慢性并发发症症：动动脉粥脉粥样样硬化：硬化：心心、脑脑神神经经病病变变；多多发发性周性周围围神神经经病病变变；皮肤皮肤及其它及其它：皮肤皮肤溃疡溃疡、皮肤真菌感染皮肤真菌感染、急性急性细细菌性感染菌性感染3糖尿病的分类型糖尿病型糖尿病-胰胰岛素依素依赖性糖尿病性糖尿病（幼年型）（幼年型）（insulin dependent diabetes mellitus，IDDM）自身免疫机制引起自身免疫机制引起B细胞破坏，胰胞破坏，胰岛素素绝对缺乏缺乏型糖尿病型糖尿病-非胰非胰岛素依素依赖型糖尿病型糖尿病（non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM）B细胞功能胞功能低下，胰低下，胰岛素相素相对缺乏与胰缺乏与胰岛素抵抗素抵抗其他特殊其他特殊类型糖尿病型糖尿病妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病4 A细胞胞，20，分泌胰高血糖，分泌胰高血糖素（素（glucagon）；）；B细胞胞，75，分泌胰，分泌胰岛素素（insulin）；）；D细胞胞，5，分泌生，分泌生长抑素抑素（SS）；）；D1细胞胞，分泌血管活性，分泌血管活性肠肽（VIP）；）；PP细胞胞，分泌胰多，分泌胰多肽（PP）。）。胰岛素（insulin）结构：构：A、B两条多两条多肽链组成的酸性蛋成的酸性蛋白白质，A链含含21个个aa残基，残基，B链含含30个个aa残基，残基，A、B两两链通通过两个二硫两个二硫键共价相共价相连。6胰岛素的发现1926年，首次从年，首次从动物胰物胰脏中提取到中提取到胰胰岛素素结晶晶1955年，年，阐明胰明胰岛素序列的一素序列的一级结构构1965年年9月月17日日，中国首次完整人，中国首次完整人工合成了工合成了结晶晶牛胰牛胰岛素素。这是当是当时人工合成的具有生物活性的最大的人工合成的具有生物活性的最大的天然有机高分子化合物，天然有机高分子化合物，实验的成的成功使中国成功使中国成为第一个合成蛋白第一个合成蛋白质的的国家。国家。7胰岛素来源动物胰物胰岛素素：从猪和牛的胰腺中提取。：从猪和牛的胰腺中提取。半合成人胰半合成人胰岛素素：将猪胰：将猪胰岛素第素第30位丙氨酸，置位丙氨酸，置换成与人胰成与人胰岛素相同的素相同的苏氨酸，即氨酸，即为半合成人胰半合成人胰岛素。素。生物合成人胰生物合成人胰岛素素：利用生物工程技：利用生物工程技术，获得的得的高高纯度的生物合成人胰度的生物合成人胰岛素。素。8体内过程是一种蛋白是一种蛋白质，易被，易被酶消化，口服无效，注射消化，口服无效，注射给药，皮下注射吸收快，尤以前臂外，皮下注射吸收快，尤以前臂外侧和腹壁明和腹壁明显。主要在肝、主要在肝、肾和肌肉中被谷胱甘和肌肉中被谷胱甘肽转氨氨酶还原二原二硫硫键成成巯基，基，使使A、B两两链分开分开灭活，活，进而被蛋白而被蛋白酶水解成短水解成短肽或或aa。严重肝重肝肾功能不良影响其功能不良影响其灭活。活。9药理作用糖代糖代谢：加速全身：加速全身组织（除（除脑）对葡萄糖的葡萄糖的摄取和利取和利用，减少血糖的来源，用，减少血糖的来源，降低血糖降低血糖。1）促）促进葡萄糖葡萄糖进入入细胞胞,加速葡萄糖的利用加速葡萄糖的利用。2）促）促进肝肝脏等等对葡萄糖的酵解和氧化。葡萄糖的酵解和氧化。3）促）促进肝、肌糖原的合成和肝、肌糖原的合成和储存。存。4）促）促进葡萄糖葡萄糖转变为脂肪和氨基酸。脂肪和氨基酸。5）抑制糖原分解和异生，使血糖降低）抑制糖原分解和异生，使血糖降低。10食物食物甘油甘油aa乳酸乳酸肝糖原肝糖原血糖血糖CO2H2O能量能量脂肪脂肪肝肝/肌糖原肌糖原尿糖尿糖脂肪代脂肪代谢：增加脂肪酸和葡萄糖的增加脂肪酸和葡萄糖的转运，促运，促进脂肪脂肪的合成；抑制脂肪的合成；抑制脂肪酶、肾上腺素、生上腺素、生长激素及高血激素及高血糖素的脂肪分解作用。糖素的脂肪分解作用。蛋白蛋白质代代谢：增加氨基酸：增加氨基酸转运，促运，促进蛋白蛋白质的合成，的合成，抑制蛋白抑制蛋白质的分解。的分解。加快心率，增加心肌收加快心率，增加心肌收缩力，减少力，减少肾血流血流。钾离子离子转运运：促促进K+进入入细胞增加胞增加细胞内胞内K+浓度，度，降低血降低血钾。临床应用糖尿病糖尿病 1）IDDM 2）NIDDM经饮食控制和口服降糖食控制和口服降糖药不能控制者不能控制者 3）发生各种急性或生各种急性或严重并重并发症的糖尿病：如症的糖尿病：如酮症症酸中毒及非酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。症性高渗性昏迷。4）合并重度感染、消耗性疾病、高）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、妊娠、创伤以及手以及手术的各型糖尿病。的各型糖尿病。13高高钾血症血症：胰：胰岛素及素及Glu进入入细胞胞时，可将，可将K+带入入细胞，胞，故可将胰故可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴治素加入葡萄糖液内静滴治疗高高钾血症。血症。纠正正细胞内缺胞内缺钾：合用葡萄糖、胰：合用葡萄糖、胰岛素和素和氯化化钾液静滴，液静滴，促促进K+进入入细胞，用于心急梗死早期，可防止心肌病胞，用于心急梗死早期，可防止心肌病变时的心律失常。的心律失常。不良反应低血糖反低血糖反应：最常：最常见和和严重的不良反重的不良反应，胰，胰岛素素过量所致，表量所致，表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、虚弱、出汗、心悸、苍白、白、头痛、焦痛、焦虑、振、振颤等；等；严重可致低血糖休克，重可致低血糖休克，大大脑皮皮质功能明功能明显失失调，表，表现为惊厥、昏迷甚至惊厥、昏迷甚至死亡。死亡。过敏反敏反应：来自：来自动物的胰物的胰岛素与人的素与人的结构有差异，构有差异，具有抗原性；制具有抗原性；制剂纯度低，度低，杂质所致。所致。15胰胰岛素耐受性素耐受性 1）急性耐受：血中抗胰急性耐受：血中抗胰岛素物素物质增多，或因增多，或因酮症酸中毒，血症酸中毒，血中大量游离脂肪酸和中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用，取和利用，需短需短时间内增加胰内增加胰岛素素剂量达数千量达数千单位）位）2）慢性耐受：抗胰慢性耐受：抗胰岛素受体抗体、胰素受体抗体、胰岛素受体数量的素受体数量的变化、化、靶靶细胞膜上葡萄糖胞膜上葡萄糖转运系运系统失常，失常，换用其他用其他动物胰物胰岛素或改素或改用高用高纯度胰度胰岛素，并适当素，并适当调整整剂量可有效量可有效 皮下注射局部可出皮下注射局部可出现红肿、硬硬结和和皮下脂肪萎皮下脂肪萎缩。胰胰岛素制素制剂分分类及特点及特点分分类药物物注射途注射途径径作用作用时间（h）给药时间适适应症症开始开始高峰高峰维持持短短效效普通胰普通胰岛素素静脉静脉皮下皮下立即立即0.510.5242510急症急症时早、中、晚早、中、晚餐前半小餐前半小时重症重症抢救救中中效效低精蛋白低精蛋白锌胰胰岛素素皮下皮下248121824早、晚餐前早、晚餐前1小小时血糖波血糖波动大不易控大不易控制患者制患者珠蛋白珠蛋白锌胰胰岛素素皮下皮下246121218早、晚餐前早、晚餐前1小小时长效效精蛋白精蛋白锌胰胰岛素素皮下皮下4616182436早、晚餐前早、晚餐前1小小时长期期维持持口服降糖药分类促促进胰胰岛B细胞分泌胰胞分泌胰岛素的制素的制剂磺磺脲类降糖降糖药（SUs）餐餐时血糖血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）（瑞格列奈、那格列奈）促促进外周外周组织增加葡萄糖利用的增加葡萄糖利用的药物物双胍双胍类（二甲双胍）（二甲双胍）抑制抑制肠道葡萄糖吸收的道葡萄糖吸收的药物物-糖苷糖苷酶抑制抑制剂胰胰岛素增敏素增敏剂（TZDs）噻唑烷二二酮类18磺酰脲类第一代第一代：在：在磺胺磺胺类药物物基基础上上发展而来展而来甲苯磺丁甲苯磺丁脲 tolbutamide,D860氯磺苯磺苯脲 chlorpropamide第二代第二代：苯：苯环上接上接带芳香芳香环的的碳碳酰胺胺，作用数十至百倍，作用数十至百倍格列苯格列苯脲 gluburide，优降糖降糖格列吡格列吡嗪 glipizide，吡磺，吡磺环己己脲格列美格列美脲 glimepiride第三代第三代：在磺：在磺酰脲的尿素部分加一个的尿素部分加一个二二环杂环，还具改具改变PLT功能功能格列奇特格列奇特gliclazide19体内过程口服吸收快，血口服吸收快，血浆蛋白蛋白结合率高，合率高，肝代肝代谢：氧化成：氧化成羟基化合物基化合物,并迅速从尿中排出。并迅速从尿中排出。20药理作用及机制降血糖降血糖：对正常人和胰正常人和胰岛功能尚存者。功能尚存者。刺激胰刺激胰岛B细胞胞释放胰放胰岛素：与磺素：与磺酰脲受体受体结合合阻滞阻滞ATP敏感敏感钾通道通道细胞膜去极化胞膜去极化钙通道开放通道开放细胞内胞内Ca2+胰胰岛素素释放；放；降低血清糖原水平；降低血清糖原水平；增加胰增加胰岛素与靶素与靶组织的的亲和力，增和力，增强胰胰岛素作用。素作用。21抗利尿作用抗利尿作用：氯磺丙磺丙脲可用于尿崩症的治可用于尿崩症的治疗。降低血小板粘附力，刺激降低血小板粘附力，刺激纤溶溶酶原合成原合成，对糖尿糖尿病患者容易凝血和有血管栓塞病患者容易凝血和有血管栓塞倾向可能有益。第向可能有益。第三代三代药物有此作用。物有此作用。药理作用及机制22临床应用胰胰岛功能尚存的功能尚存的轻、中型、中型型糖尿病型糖尿病；尿崩症尿崩症23不良反应通常耐受性好，不良反通常耐受性好，不良反应发生率生率3.2%低血糖低血糖,最常最常见，最，最严重重 1-3%消化道不适消化道不适 0.1%血液系血液系统反反应 体重增加体重增加 继发性失效性失效（胰（胰岛敏感性下降；胰敏感性下降；胰岛功能衰竭）功能衰竭）24瑞格列奈,那格列奈餐餐时血糖血糖调节剂（进餐餐时服用，不服用，不进餐不服餐不服药）作用机理：作用机理：与与Su相似，有不同点相似，有不同点与胰与胰岛细胞膜上胞膜上结合位点不同合位点不同不加速不加速细胞功能衰竭胞功能衰竭 用用用用于于于于2 2型型型型糖糖糖糖尿尿尿尿病病病病及及及及老老老老年年年年、糖糖糖糖尿尿尿尿病病病病肾肾病病病病和和和和对对磺磺磺磺酰酰脲脲类过类过敏者敏者敏者敏者25苯乙双胍苯乙双胍(降糖灵降糖灵)国外已淘汰，国外已淘汰，应用不当可引起乳酸酸中毒用不当可引起乳酸酸中毒 二甲双胍二甲双胍 为目目前前国国际、国国内内主主要要应用用的的双双胍胍类药物物，引起乳酸酸中毒少引起乳酸酸中毒少UKPDS亚组试验显示可以减少肥胖示可以减少肥胖2型型糖尿病患者心血管事件和死亡率糖尿病患者心血管事件和死亡率可以防止或延可以防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的糖耐量异常向糖尿病的进展展2007年中国年中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南双胍双胍类(Biguanides)26药理作用明明显降低糖尿病患者血糖，降低糖尿病患者血糖，对正常人无影响正常人无影响降血糖降血糖机制机制：抑制：抑制肠壁壁细胞吸收胞吸收Glu；增加骨骼肌和周；增加骨骼肌和周围组织摄取取和利用葡萄糖；提高霸和利用葡萄糖；提高霸组织对胰胰岛素的敏感性；抑制糖原异生；抑素的敏感性；抑制糖原异生；抑制高血糖素制高血糖素释放等。放等。27临床应用应用于用于轻症糖尿病，尤其肥胖及症糖尿病，尤其肥胖及饮食控制无效者食控制无效者。如果没有禁忌症且能够耐受，二甲双胍如果没有禁忌症且能够耐受，二甲双胍是是2 2型糖尿病起始治疗的首选药物。型糖尿病起始治疗的首选药物。A A 20142014年年ADAADA糖尿病糖尿病诊疗指南诊疗指南 28二甲双胍全面干预CVD危险因素UKPDS 34:二甲双胍可以改善胰岛素敏感性二甲双胍可以改善胰岛素敏感性1仅二甲双胍能降仅二甲双胍能降LDL-C达达10mg/dl 4二甲双胍二甲双胍不影响体重不影响体重4全面降糖机制，全面降糖机制，降低降低A1c达达1-2%21.UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet 1998(9131);352:854865.2.Nathan DM,et al.Diabetes Care.2009 Jan;32(1):193-203.3.Saenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2009;Issue 4 4.Bolen S,et al.Ann Intern Med.2007;147(6):386-99.轻微降低舒张压轻微降低舒张压3消化道症状：食欲下降、消化道症状：食欲下降、恶心、呕吐、心、呕吐、腹泻等。腹泻等。因增加糖的无氧酵解，使乳酸因增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多，可出生增多，可出现乳酸性酸血症、乳酸性酸血症、酮血症。血症。不良反不良反应30-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖（阿卡波糖（acarbose，拜糖平），拜糖平）伏格列波糖（伏格列波糖（voglibose，倍欣），倍欣）作用机制作用机制：在小：在小肠中中竞争性抑制争性抑制-葡萄糖苷葡萄糖苷酶，使，使淀粉等碳水化合物水解淀粉等碳水化合物水解产生葡萄糖减慢，因而吸收生葡萄糖减慢，因而吸收延延缓，血糖峰，血糖峰值降低。降低。用于用于轻中度中度型糖尿病人。型糖尿病人。主要不良反主要不良反应为胃胃肠道反道反应（腹（腹胀、产气增多等）。气增多等）。31脂解作用增脂解作用增加加肌肉和脂肪组织的肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出及肝脏葡萄糖输出增加增加高血糖高血糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗 细胞功能细胞功能异常异常游离脂肪酸升高游离脂肪酸升高葡萄糖毒性葡萄糖毒性脂毒性脂毒性胰岛素抵抗与胰岛素抵抗与 细胞功能异常相关联细胞功能异常相关联胰岛素增敏药一一类具有具有2,4-二二酮噻唑烷结构的化合物。构的化合物。能改善能改善B细胞功能，胞功能，显著改善胰著改善胰岛素抵抗和相关的代素抵抗和相关的代谢紊乱，紊乱，对型糖尿病和心血管并型糖尿病和心血管并发症症疗效明效明显。罗格列格列酮rosiglitazone 吡格列吡格列酮pioglitazone 曲格列曲格列酮troglitazone 环格列格列酮ciglitazone 恩格列恩格列酮englitazone33药理作用改善胰改善胰岛素抵抗、降低高血糖素抵抗、降低高血糖 1）治）治疗II型糖尿病，可降低骨骼肌、脂肪和肝型糖尿病，可降低骨骼肌、脂肪和肝脏的的胰胰岛素抵抗；与磺素抵抗；与磺酰脲类或二甲双胍或二甲双胍联合治合治疗可可显著降低胰著降低胰岛素抵抗，并使素抵抗，并使B细胞功能改善。胞功能改善。2）明）明显降低患者的空腹血糖、餐后血糖、血降低患者的空腹血糖、餐后血糖、血浆胰胰岛素及游离脂肪酸水平。素及游离脂肪酸水平。34改善脂肪代改善脂肪代谢紊乱：紊乱：显著降低著降低型糖尿病者的甘型糖尿病者的甘油三油三酯，增加，增加总胆固醇和胆固醇和HDL-C水平。水平。防治防治型糖尿病血管并型糖尿病血管并发症症：可抑制血小板聚集、：可抑制血小板聚集、炎症反炎症反应和内皮和内皮细胞的增生，抗胞的增生，抗动脉粥脉粥样硬化。硬化。延延缓蛋白尿的蛋白尿的发生，减生，减轻肾小球的病理改小球的病理改变。改善改善B细胞功能胞功能：增加胰：增加胰岛的面的面积、密度和胰、密度和胰岛中中胰胰岛素的含量，阻止胰素的含量，阻止胰岛B细胞衰退；降低高胰胞衰退；降低高胰岛素血症和血素血症和血浆游离脂肪酸水平，保游离脂肪酸水平，保护B细胞。胞。作用机制与临床应用是是过氧化物氧化物酶增殖体激活受体增殖体激活受体（PPAR）强激激动剂。PPAR在在调控脂肪控脂肪细胞分化和胞分化和调控糖、脂肪、能量代控糖、脂肪、能量代谢等多种代等多种代谢中起着重要中起着重要作用，与作用，与调节胰胰岛素反素反应性基因性基因转录有关。有关。用于治用于治疗胰胰岛素抵抗和素抵抗和型糖尿病。型糖尿病。36不良反应贫血、水血、水肿、嗜睡、肌肉和骨骼痛、嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。痛、消化道症状等。曲格列曲格列酮对极少数高敏人群具有明极少数高敏人群具有明显的肝毒性，可引起肝功能衰的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。竭甚至死亡。应常常规检测肝功能。肝功能。37分类分类代表药物代表药物适应症适应症主要不良反应主要不良反应降糖能力降糖能力降低降低HbA1c（%）胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂 磺脲类磺脲类 格列奈类格列奈类胰岛功能尚存的胰岛功能尚存的2型糖尿病患者型糖尿病患者低血糖低血糖1.0%2.0%双胍类双胍类二甲双胍二甲双胍超重或肥胖的超重或肥胖的2型型糖尿病患者糖尿病患者消化道症状消化道症状1.0%2.0%噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类罗格列酮罗格列酮有胰岛素抵抗的有胰岛素抵抗的2型糖尿病患者型糖尿病患者体重增加和水肿体重增加和水肿1.0%1.5%-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶抑制剂抑制剂阿卡波糖阿卡波糖餐后血糖高患者餐后血糖高患者胃肠道反应胃肠道反应0.5%0.8%口服降糖药物种类格列本脲格列本脲瑞格列奈瑞格列奈治疗糖尿病的新手段治疗糖尿病的新手段-肠促胰岛素肠促胰岛素 胰高糖素样肽胰高糖素样肽1(1(GLP-1GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽岛素多肽(GIPGIP)由肠道由肠道L L细胞、细胞、K K细胞分泌细胞分泌改善改善细胞功能细胞功能 ,延缓糖尿病进展延缓糖尿病进展半衰期短，数分钟内会被二肽基肽酶半衰期短，数分钟内会被二肽基肽酶（DPP-IVDPP-IV）降解）降解2 2型糖尿病型糖尿病GLP-1 GIPGLP-1 GIP分泌水平和活性显著下降，肠促胰素效应显著降低分泌水平和活性显著下降，肠促胰素效应显著降低39已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物GLP-1受体受体激动剂激动剂DPP-IV抑制剂抑制剂如：西格列汀如：西格列汀 维格列汀维格列汀 沙格列汀沙格列汀基于肠促胰素的基于肠促胰素的治疗治疗人人GLP-1类类似物似物利拉鲁肽利拉鲁肽（每日一次（每日一次注射）注射）基于基于Exendin-4 的治疗的治疗依克那肽依克那肽（每日两次注射）（每日两次注射）40