脂质体阿霉素的药代学研究及临床优势.pptx

多美素的药代学研究及临床应用目录目录多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的主要争议与探讨目录目录多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的争议与探讨优秀的药物输送系统（DDS）脂质体脂质体具有类似生物膜的结构主要成分是磷脂，磷脂分子中磷酸基团具有亲水性，碳氢链具有非极性脂质体直径分布0.02510um磷脂磷脂磷脂双分子层磷脂双分子层脂质体脂质体粒径粒径90 nm多柔比星多柔比星聚乙二醇（聚乙二醇（PEGPEG）磷脂双分子层磷脂双分子层 阻止血浆蛋白调理素接近脂质体阻止血浆蛋白调理素接近脂质体 逃避体内单核细胞吞噬系统的捕获逃避体内单核细胞吞噬系统的捕获聚乙二醇化脂质体阿霉素结构聚乙二醇化修饰的意义Allen TM.Liposomes:opportunities in drug delivery.Drugs.1997;54(suppl 4):8-14Gabizon A.Liposomal anthracyclines.Hematol Oncol Clin North Am.1994,8:431-450Martin FJ.Pegylated liposomal doxorubicin:scientific rationale and preclinical pharmacology.Oncology.1997;11(suppl 11):11-20Amantea MA,Forrest A,Northfelt DW.et al.Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of pegylated-liposomal doxorubicin in patients with AIDs-related Kaposis sarcoma.Clin Pharmacol Ther.1997;61:301-311普通脂质体多柔比星 聚乙二醇化脂质体（多美素）结构特点常规脂质体平均粒径180nm聚乙二醇表面修饰的脂质体平均粒径100nm药代特点被网状内皮系统摄取 血浆半衰期短在血液循环中稳定性差 不具有肿瘤组织靶向性 不被网状内皮系统摄取 血浆半衰期长：55小时 在血液循环中稳定性高，将近98%以脂质体包裹形式存在 具有肿瘤组织靶向性 聚乙二醇化脂质体体内循环途径聚乙二醇化脂质体体内循环途径脂质体阿霉素在血浆中以脂质体形式存在，24h后出现曲线分离EPR效应：增强的滞留和储纳效应多美素多美素能向肿瘤组织靶向性富集能向肿瘤组织靶向性富集正常血管内皮肿瘤组织血管内皮Hashizume et al,Am J Path 156,1363(2000)正常血管内皮细胞间隙只有正常血管内皮细胞间隙只有2-8 nm肿瘤新生血管内皮筛孔肿瘤新生血管内皮筛孔400-500 nm多美素多美素不容易进入心脏组织！不容易进入心脏组织！静脉注射90 min后，脂质体阿霉素开始明显在肿瘤组织血管周边富集。Hashizume et al,Am J Path 156,1363(2000)注射后90 min未注射PLD刚注射PLD脂质体阿霉素能向肿瘤组织靶向性富集 组织分布：肿瘤组织最高，其次为肝、肾、脾、心脏、肺等，在骨髓中分布最少脂质体阿霉素向肿瘤组织靶向性富集脂质体阿霉素向肿瘤组织靶向性富集Hashizume et al,Am J Path 156,1363(2000)脂质体阿霉素与传统阿霉素药代不同 临床研究*Gabizon et al.Cancer Res.1994:987-92.脂质体阿霉素 vs.多柔比星;N=7,单次注射,50mg/m2长循环，第一长循环，第一相的半衰期为相的半衰期为1-3小时，第二相的半衰期为小时，第二相的半衰期为30-90小时。小时。较小的分布容积和较大较小的分布容积和较大的的AUC，50 mg/m2后的曲线下面积大约是同剂量游离药的后的曲线下面积大约是同剂量游离药的300倍。倍。肿瘤靶向性肿瘤靶向性：33%的脂质体阿霉素在肿瘤部位聚集的脂质体阿霉素在肿瘤部位聚集在在人人Kaposis肉瘤部位释放的盐酸多柔比星是相同剂量盐酸多柔比星的肉瘤部位释放的盐酸多柔比星是相同剂量盐酸多柔比星的5.211.4倍。倍。脂质体阿霉素脂质体阿霉素在在人体内的药人体内的药-时曲线时曲线*多美素药代动力学特点长循环靶向长循环，T1/2为70小时多美素平均粒径90 nm，EPR效应93%98%的多柔比星在血浆中以脂质体形式存在目录目录多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的争议与探讨传统阿霉素影响临床使用的因素传统阿霉素影响临床使用的因素心脏毒性终身累计剂量、不可逆的、致死性的骨髓抑制影响化疗剂量、FN脱发女性患者的化疗意愿恶心呕吐影响依从性蒽环类药物的终身累计剂量蒽蒽环类药物环类药物最大累积剂量最大累积剂量阿霉素（阿霉素（ADM）450 mg/m2（放射或合并用药，（放射或合并用药，350-400 mg/m2）表阿霉素（表阿霉素（EPI）900mg/m2（用过（用过ADM，500 mg/m2）柔红霉素（柔红霉素（DNR）600 mg/m2去甲氧柔红霉素去甲氧柔红霉素（IDA）93 mg/m2阿克拉霉素（阿克拉霉素（ACM）2000mg（用过用过ADM 800mg）米托蒽醌（米托蒽醌（MIT）160 mg/m2（用过（用过ADM等药物，等药物，120 mg/m2）Expert Opin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.多美素不受终身累计剂量限制脂质体阿霉素的累积剂量超过2000mg/m2Median cumulative doxorubicin dose was more than 2,220 mg/m2 for MC versus 480 mg/m2 for AC(P.0001,HR,5.04).Seven patients continue to receive PLD after a median of 1680 mg/m2(11802460 mg/m2)1.Gerald Batist et al。Journal of Clinical Oncology,Vol 19,No 5(March 1),2001:pp 1444-14542.Annals of Oncology，Feb 13，2007临床心脏毒性亚临床心脏毒性心血管事件心脏引起死亡0%5%10%15%20%6.3%17.9%10.6%0.4%22815例接受传统蒽环类药物治疗心脏事件发生率总体心脏毒性发生率为Am J Cardiol 2013;112:1980-1984；脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（2016）2013年的一篇meta分析：1979-2011年的18项研究49017例癌症报告中22815例接受过传统蒽环类药物治疗的患者，随访的中位时间为中位时间为9年年对于可以获得长期生存的患者，需要更加关注蒽环药物远期心脏毒性对于可以获得长期生存的患者，需要更加关注蒽环药物远期心脏毒性新型新型蒽环类蒽环类药物药物聚乙二醇脂质体阿霉素，不失为聚乙二醇脂质体阿霉素，不失为一种更好的一种更好的选择选择关注传统蒽环类药物的远期心脏毒性 累积剂量 接受过放射治疗年轻或老年患者 糖尿病患者 高血压患者 非常瘦或非常胖的患者合并症蒽环心脏毒性高危风险因素five to six fold increased risk of cardio toxicity compared with patients with no risk factor.Am J Car diol 2013;112:1980 1984脂质体阿霉素的心脏毒性脂质体阿霉素治疗的患者发生心脏事件的风险显著低于普通多柔比星脂质体阿霉素治疗的患者发生心脏事件的风险显著低于普通多柔比星组（组（HR=3.16，P450mg/m2时，脂质体阿霉素组的患者发生心脏事件的风时，脂质体阿霉素组的患者发生心脏事件的风险并未增加险并未增加1.2016欧洲心脏毒性防治指南2.OBrien et al.Ann Oncol.2004;15:440-449.多美素降低其他不良反应多美素降低其他不良反应Annals of Oncology 15:440449,2004目录目录多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的争议与探讨多美素多美素研发历程研发历程2004 建成脂质体药物研发实验室，完成处方研究建成脂质体药物研发实验室，完成处方研究2005 进行中试生产进行中试生产2006 建立符合建立符合GMP标准的生产车间标准的生产车间2007 临床注册临床注册2008 取得临床批件取得临床批件2010 完成临床研究完成临床研究2010 向向SFDA提交注册申请提交注册申请 2011 取得生产批件取得生产批件(2011.9)多美素多美素做好药做好药 为中国为中国8 8年研发历程年研发历程聚乙二醇聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙二硬脂酰磷脂酰乙醇胺醇胺(PEG-DSPE)(PEG-DSPE)氢化磷脂（氢化磷脂（HSPCHSPC）胆固醇（胆固醇（CHCH）做好药做好药 为中国为中国多美素多美素处方组成处方组成多美素多美素处方组成处方组成做好药做好药 为中国为中国多美素多美素楷莱楷莱ItemsLot#1Lot#2Lot#3Lot#ALot#BLot#CmPEG-DSPE3.013.013.003.173.392.55HSPC9.509.389.519.999.658.63Cholesterol2.973.163.163.103.213.15Encapsulation Efficiency(%)99.4598.3498.3498.8398.7598.73Total Ammonium Sulfate(mmol/L)5.484.824.994.924.815.36Ammonium Sulfate in Aqueous Core(mmol/L)5.234.484.794.714.565.33处方组成：多美素处方组成：多美素VS.VS.楷莱楷莱产品多美素楷莱里葆多立幸热原影响临床用药安全，在动物实验中每千克给药剂量越大，说明其热原越低，安全性越好按家兔体重每1千克注射2.8ml按家兔体重每1千克注射1.1ml按家兔体重每1千克注射0.85ml按家兔体重每1千克注射1.1ml粒径 影响着脂质体药物的体内行为，正常组织血管内皮细胞间隙2nm-6nm，肿瘤区域毛细血管内皮细胞 间隙400-500nm。脂质体的粒径要求小于200nm，才能有效向肿瘤区富集。平均粒径为90nm，最大粒径不会超190nm平均粒径为90nm，最大粒径不会超过190nm平均粒径为300nm，最大粒径不会超过500nm90%粒径不得大于500nm残留溶剂残留溶剂的不同反映了制备工艺的优劣，制备工艺越高，残留溶剂种类越少乙醇乙醇、异丙醇乙醇、叔丁醇乙醇保质期36个月18个月24个月24个月顶尖工艺-多美素具有更高的质控标准1.杨莉斌，沈静，胡荣.抗肿瘤药物脂质体粒径对肿瘤靶向性的影响.华西药学杂志；2007,22（4）2.脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识粒径200nm粒径200nm多美素多美素最先进的滤膜挤出制备技术，粒径更均一，平最先进的滤膜挤出制备技术，粒径更均一，平均粒径为均粒径为90nm，最大粒径不大于，最大粒径不大于190nm差异化优势一：先进工艺确保最佳粒径，实现靶向缓释粒径过大：脂质体易被体内单核巨噬细胞清除粒径过小：达不到靶向富集，降低毒副反应的目的多美素最先进的滤膜挤出制备技术传统制备工艺纳米微滤膜氮气加压平均粒90nm，最大不超过190nm的脂质体90%粒径不大于300nm，最大不超500nm的脂质体薄膜摇振法 超声波震荡法反相蒸发法 有机溶剂注射法 清洁剂透析法 国内其他品牌采用的制备方法多美素采用的方法滤膜挤出制备工艺多美素平均粒径多美素平均粒径90 nm，最大粒径不超过，最大粒径不超过190 nm，分布均一，分布均一热原热原反应冷颤、高热、出汗、昏晕、呕吐等症状，高热时体温可达40，严重者甚至可休克。尤其是在老龄患者，免疫力降低者，肾功能不全、高血压者，在静脉滴注给药过程中更容易出现热原反应差异化优势二：热原控制最严格，降低热原引起的不良反应多美素的热原控制标准为2.8ml/kg，楷莱为1.1ml/kg，而其他国产品牌只有0.85ml/kg，多美素临床应用更安全 输液反应2326例原因分析 曹双全,河北医科大学附属哈励逊国际和平医院多美素与同类竞品的优势分析效期与质量效期与质量多美素效期最长，为36个月，其他同类产品只有24个月单一残留溶剂差异化优势三：差异化优势四：进口原材料进口原材料磷脂与PEG由德国进口差异化优势五：生物等效与临床等效生物等效与临床等效1.多美素经严格的临床试验证实与原研产品疗效一致，其他同类产品未验证2.经临床研究验证，不良反应可耐受，疗效可实现临床满意多美素 生物等效试验研究设计采用随机、双盲、交叉对照研究设计试验药物受试药（A)：多美素；参比药（B)：楷莱研究目的1）药动学参数对比2）临床用药安全性及初步疗效评价受试患者26例铂类化疗失败的晚期乳腺癌、卵巢癌患者剂量50 mg/m2给药方式用250ml 5%葡萄糖注射液稀释后，静脉滴注1小时以上洗脱期28天临床试验 有效性 对乳腺癌和卵巢癌治疗效果显著，给药2次后，疾病控制率为91%药代 DOX-Lip、DOX-Free、DOX-OL两种产品具有相同的药代动力学行为 安全性 在临床试验过程中没有出现楷莱未报道的不良反应，安全性良好，肿瘤受试者可耐受 多美素临床试验多美素多美素 vs.vs.楷莱楷莱多美素临床药代对比盐酸多柔比星总量在血中的药-时曲线游离盐酸多柔比星在血中的药-时曲线多美素多美素 vs.vs.楷莱楷莱多柔比星醇在血中的药-时曲线多美素多美素 vs.vs.楷莱楷莱不良反应发生率骨髓抑制多美素临床安全性评价多美素（A）vs.楷莱（B)级别IIIIIIIVTotal(%)白细胞A5(21.7)8(34.7)1(4.35)1(4.35)65.22B9(34.6)6(23.1)3(11.5)069.23中性粒细胞A4(17.4)7(30.4)1(4.35)1(4.35)56.52B7(26.9)3(11.5)2(7.69)2(7.69)53.85血小板A01(4.5)004.35B3(11.5)1(3.85)1(3.85)019.23血红蛋白A4(17.4)5(21.7)1(4.35)043.48B10(38.5)5(19.2)1(3.85)061.54非血液不良反应发生率多美素（A）vs.楷莱（B)(1):轻度;(2):中度;(3):重度ABSeverityM(1)M(2)S(3)Total%M(1)M(2)S(3)Total%呼吸道感染呼吸道感染01014.3120311.5尿道感染尿道感染10014.301013.85发烧发烧0000001013.85口腔疱疹口腔疱疹0000010013.85皮疹皮疹030313.000113.85皮肤色素皮肤色素11028.7300311.5滴注反应滴注反应10014.3511027.69多美素、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤临床研究高玉环高玉环1 1 朱军朱军2 2 宋玉琴宋玉琴2 2 薛宏伟薛宏伟3 3 金洁金洁4 4 侯明侯明5 5 邵宗鸿邵宗鸿6 61河北医科大学第四医院血液内科河北医科大学第四医院血液内科2北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科3青岛大学医学院附属医院黄岛院区肿瘤综合治疗科青岛大学医学院附属医院黄岛院区肿瘤综合治疗科4浙江大学医学院附属第一医院血液科浙江大学医学院附属第一医院血液科5山东大学齐鲁医院血液科山东大学齐鲁医院血液科6天津医科大学总医院血液肿瘤科天津医科大学总医院血液肿瘤科编号参研中心研究者入组病例结束治疗病例1北京大学肿瘤医院朱军30262青岛大学医学院附属医院薛宏伟14143山东大学齐鲁医院侯明884河北医科大学第四医院高玉环63465浙江省中医院周郁鸿116浙江大学医学院附属第一医院金洁14147大连医科大学附属一院118大连医科大学附属二院449天津医科大学总医院邵宗鸿43总计140117本次统计四个中心，本次统计四个中心，94例病例的研究数据例病例的研究数据朱军临床研究结果朱军临床研究结果u85例有疗效评估记录患者的ORR达85.9%u按患者化疗方案分层分析方案CR/CRuPRPDn%n%n%CDOP（N=25）1456.0%416.0%728.0%RCDOP（N=60）4575.0%1016.7%58.3%RCDOP（N=85）5969.4%1416.5%1214.1%不良反应不良反应例数（例数（9494例）例）n n%中性粒细胞计数降低中性粒细胞计数降低7074.5%FN77.4%滴注反应滴注反应44.3%黏膜炎黏膜炎33.2%骨髓抑制：骨髓抑制：41例（43.6%）出现了3/4级中性粒细胞计数降低，2例患者退出研究不良反应不良反应不良反应不良反应例次（例次（490个周期）个周期）1级级2级级3级级4级级中性粒细胞中性粒细胞计数降低计数降低367.3%7114.5%5010.2%193.9%FN81.6%滴注反应滴注反应40.8%黏膜炎黏膜炎30.6%10.2%骨髓抑制：490个化疗周期中仅有20个化疗周期治疗延迟不良反应不良反应总 结顶尖工艺顶尖工艺多美素先进的滤膜挤出制备工艺，粒径更均一全球最高的热原控制标准，是原研药品热原控制标准的2.54倍，是国内同类产品的3.3倍生物等效生物等效国内第一家与原研产品进行生物等效性试验的多柔比星脂质体多美素与原研药品临床疗效相当，安全性良好质量最高质量最高最长保质期36个月进口原材料单一残留目录目录多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的争议与探讨争 议v 心脏毒性等不良反应：心脏毒性等不良反应：脂质体阿霉素脂质体阿霉素 普通阿霉素普通阿霉素！v 客观疗效客观疗效 脂质体阿霉素脂质体阿霉素 普通阿霉素普通阿霉素？脂质体阿霉素与普通阿霉素换算脂质体阿霉素与普通阿霉素换算？脂质体阿霉素与传统阿霉素药代差异肿瘤组织肝脏血浆皮肤鼠人瘤模型脂质体阿霉素在肿瘤中的浓度是阿霉素的14倍（11 vs 0.8 mg/kg）肝脏、皮肤脂质体存在蓄积试验概况试验概况目标患者：目标患者：95例，初治晚期或转移性软组织肉瘤患者化疗方案：化疗方案：PLD：50mg/m2,4周重复一次，共6周期；多柔比星：75mg/m2,3周重复一次，共6周期。Eur J Cancer,2001,37(7):870-7临床缓解率相当临床缓解率相当Eur J Cancer,2001,37(7):870临床疗效相似临床疗效相似中位中位TTP PLD组：组：65天天 多柔比星组：多柔比星组：82天天中位中位OS PLD组：组：320天天 多柔比星组：多柔比星组：246天天Eur J Cancer,2001,37(7):870-7多美素、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤临床研究高玉环高玉环1 1 朱军朱军2 2 宋玉琴宋玉琴2 2 薛宏伟薛宏伟3 3 金洁金洁4 4 侯明侯明5 5 邵宗鸿邵宗鸿6 61河北医科大学第四医院血液内科河北医科大学第四医院血液内科2北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科3青岛大学医学院附属医院黄岛院区肿瘤综合治疗科青岛大学医学院附属医院黄岛院区肿瘤综合治疗科4浙江大学医学院附属第一医院血液科浙江大学医学院附属第一医院血液科5山东大学齐鲁医院血液科山东大学齐鲁医院血液科6天津医科大学总医院血液肿瘤科天津医科大学总医院血液肿瘤科总体设计无平行对照、开放、上市后临床研究多中心，计划入组300例方案：多美素：25mg/m2，IV d1；（传统阿霉素剂量为50 mg/m2）环磷酰胺：750mg/m2，IV d1；长春新碱：1.4mg/m2（最大2mg），IV d1；泼尼松：100mg/d，PO d1-d5；利妥昔单抗：375mg/m2，IV d0；主要研究终点：总有效率（ORR）、无进展生存期（PFS）次要研究终点：评估CDOPR方案的治疗毒性结 果u85例有疗效评估记录患者的ORR达85.9%u按患者化疗方案分层分析方案CR/CRuPRPDn%n%n%CDOP（N=25）1456.0%416.0%728.0%RCDOP（N=60）4575.0%1016.7%58.3%RCDOP（N=85）5969.4%1416.5%1214.1%发表年份2002200620152002作者Martino R 等Zaja F等Oki Y等Coiffier B等高玉环、朱军等病例数33例30例80例202例（202 VS.197）85例年龄中位69（60-75）60-80岁中位62.5（18-80）方案（PLD剂量）CCOP（30mg/m2）R-CCOP（30mg/m2）R-CCOP（40mg/m2）R-CHOP VS.CHOP（ADM 50mg/m2）RCDOP（25mg/m2)疗效ORR64%76%86%82%VS.69%85.9%CR49%59%78%76%VS.63%69.4%EFS1年 45%2年 65.5%5年 52%2年 57%VS.38%OS1年 55%2年 68.5%5年 70%2年 70%VS.57%安全性中性粒细胞计数降低79%3/4级为64%89%3/4级为86%3/4级为39%74.5%3/4级为43.6%FN6%-13%7.4%黏膜炎3%3%-3.2%手足综合症0013%0心脏毒性03%3-5级 17%47%未出现与国外报道疗效对比小结小结+多美素具有被动靶向性，延长半衰期+多美素较传统阿霉素降低心脏毒性，不受剂量限制+多美素提高患者依从性+多美素与传统阿霉素换算系数为可能介于1/2-2/3之间+还需更多研究予以验证