Avastinreg在中国的安全性和药代动力学I期临床研究ppt课件.ppt

AvastinAvastinAvastinAvastin 在中国的安全性在中国的安全性在中国的安全性在中国的安全性和和和和药药代代代代动动力学力学力学力学 I I I I 期期期期临临床研究床研究床研究床研究程程程程 刚刚2009200920092009年年年年12121212月月月月18181818日日日日 昆明昆明昆明昆明2024/3/16 周六1.研究目的研究目的在中国在中国恶性性肿瘤患者中，确定瘤患者中，确定单剂量和多量和多剂量静脉接受量静脉接受贝伐伐单抗的安全性和耐受性抗的安全性和耐受性在中国患者中，确定静脉接受在中国患者中，确定静脉接受贝伐伐单抗后的抗后的药代代动力学力学（PKPK）数据数据比比较在中国患者和高加索患者中取得的在中国患者和高加索患者中取得的贝伐伐单抗的抗的PKPK数据数据2024/3/16 周六2.试验设计（1）开放性开放性试验，共入，共入组 39 39 名晚期名晚期恶性性肿瘤患者瘤患者三个三个剂量量组（5mg/kg5mg/kg，10mg/kg 10mg/kg 和和 15mg/kg15mg/kg）每名受每名受试者接受者接受5 5次次贝伐伐单抗抗给药首次首次给药后患者将后患者将进行安全性行安全性评估，能估，能够耐受者接受余下耐受者接受余下4 4次次给药在每次在每次给药前后采集血前后采集血样，每例受，每例受试者共有者共有2121个采血点个采血点受受试者在者在贝伐伐单抗第一个周期的抗第一个周期的3 3周内不能接受化周内不能接受化疗，随后的治，随后的治疗周期周期中可同中可同时进行化行化疗是否是否选择联合化合化疗由研究者根据由研究者根据肿瘤的瘤的类型决定型决定在治在治疗期期间和随和随访期期间不能不能进行以下治行以下治疗：放：放疗、免疫治、免疫治疗、抗凝、抗凝剂或或者溶栓治者溶栓治疗2024/3/16 周六3.试验设计（2 2）试验分分为3 3个个阶段：段：筛查阶段段治治疗阶段（段（5mg,10mg5mg,10mg组为第第1 16464天，天，15mg15mg组为第第1 18585天）天）随随访阶段（段（5mg,10mg5mg,10mg组为第第6565148148天，天，15mg15mg组为第第8686169169天）天）贝伐伐单抗抗给药 14 1 22 36 50 64 148 14 1 22 36 50 64 148-14 1 22 43 64 85 169 5mg/kg5mg/kg10mg/kg10mg/kg15mg/kg15mg/kg天天天2024/3/16 周六4.试验设计（3）药代代动力学力学样品的采集品的采集时间点点(5mg/kg(5mg/kg、10mg/kg10mg/kg剂量量组)研究日（天）123581522365051525464采样点给药前前给药结束1hr5hr8hr24hr48hr96hr给药前前给药前前给药前前给药结束1hr5hr8hr24hr48hr96hr给药前前采样XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX药代代动力学力学样品的采集品的采集时间点点(15mg/kg(15mg/kg剂量量组)研究日（天）123581522436465666885采样点给药前前给药结束1hr5hr8hr24hr48hr96hr给药前前给药前前给药前前给药结束1hr5hr8hr24hr48hr96hr给药前前采样XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX2024/3/16 周六5.主要入主要入组标准准组织学确学确认的晚期的晚期实体体恶性性肿瘤，没有治愈性方法或者瘤，没有治愈性方法或者给予治予治疗后又后又发生病情生病情进展展ECOGECOG行行为状状态评分分为 0-10-1合适的血液学功能合适的血液学功能试验治治疗开始前开始前7 7天内天内 INR1.5 INR1.5 并且并且 aPTT1.5 aPTT1.5 倍正常倍正常值上限上限合适的肝合适的肝肾功能功能妊娠妊娠试验阴性阴性采取有效的避孕措施（采取有效的避孕措施（仅针对育育龄女性）女性）签署署书面知情同意面知情同意书预期寿命至少期寿命至少3 3个月个月2024/3/16 周六6.主要排除主要排除标准准2 2级咳血病史咳血病史脑转移或者脊髓受移或者脊髓受压肿瘤侵犯或者瘤侵犯或者邻接主要血管接主要血管在在试验治治疗的第一次的第一次剂量开始前量开始前4 4星期内星期内进行行过外科手外科手术（包括开放性活体（包括开放性活体组织检查），显著的著的创伤性性损伤或者放或者放疗，或，或预期在治期在治疗期期间需要需要进行大的外科手行大的外科手术妊娠或哺乳妊娠或哺乳妇女女有未治愈的有未治愈的创伤、溃疡或者骨折或者骨折有血栓或出血性疾病病史有血栓或出血性疾病病史未控制的高血未控制的高血压有有临床意床意义的心血管疾病，如的心血管疾病，如脑血管意外（入血管意外（入组前前6 6个月内）、心肌梗塞（入个月内）、心肌梗塞（入组前前6 6个月内）、不个月内）、不稳定心定心绞痛、痛、NYHA2NYHA2级心衰、需要治心衰、需要治疗的心律失常的心律失常筛查前前4 4周内使用周内使用过细胞毒化胞毒化疗，免疫治，免疫治疗或放或放疗（亚硝基硝基脲则为6 6周）周）正在或近期（正在或近期（试验治治疗首首剂量前量前1010天内）服用阿司匹林（天内）服用阿司匹林（325325毫克毫克/天）或者接受天）或者接受双双嘧达莫、达莫、噻氯匹定、匹定、氯吡格雷和西洛他吡格雷和西洛他唑的治的治疗正在或近期（正在或近期（试验治治疗开始前开始前1010天内）口服或胃天内）口服或胃肠外外应用全用全剂量抗凝量抗凝剂或者血栓溶或者血栓溶解解剂2024/3/16 周六7.安全性安全性评价价:不良事件不良事件评定定标准准 (CTCAE)按 NCI CTCAE 3.0 标准评定不良事件(AE)AE根据严重性分为1-5级 1级 轻度AE 2级 中度AE 3级 重度AE 4级 危及生命或致残的AE 5级 与AE有关的死亡2024/3/16 周六8.研究概述研究概述人群基人群基线特征和特征和总体安全性的描述与比体安全性的描述与比较所有受所有受试者的血清者的血清药物物浓度度时间变化化单剂量量给药：采用非房室模型分析法。：采用非房室模型分析法。计算算实测药物物浓度、达峰度、达峰浓度度（CCmaxmax）、血）、血药浓度度时间曲曲线下面下面积（AUCAUC）、达峰）、达峰时间（t tmaxmax）等数据，并确定等数据，并确定剂量的量的线性关系性关系多多剂量量给药：采用房室模型分析法。：采用房室模型分析法。计算每个研究算每个研究对象合适的模型象合适的模型（一室或二室），并（一室或二室），并计算血清算血清药物物浓度度时间数据（数据（CLCL、VdVd、VssVss等）等）中国患者与高加索患者的比中国患者与高加索患者的比较：用：用5mg/kg5mg/kg和和10mg/kg 10mg/kg 剂量量组的的药代代动力学参数，与在高加索力学参数，与在高加索肿瘤患者中瘤患者中进行的行的期期临床床试验(AVF0737g)(AVF0737g)中中10mg/kg 10mg/kg 剂量量组的数据的数据进行比行比较CL:清除率；Vd：表观分布容积；Vss：稳态表观分布容积2024/3/16 周六9.研究人群基研究人群基线特征特征 5mg组10mg组15mg组总计性别(例数)男性47516（41.0%）女性851023（59.0%)年龄(岁)中位值59.559.566.061.0体重（公斤)平均值65.7963.7563.4764.27ECOG评分0-112121539（100%）10000（0%）高血压病史有44412（30.8%）无881127（69.2%）蛋白尿病史有0000（0%）无12121539（100%）原发肿瘤部位结肠54211（28.2%）直肠0022（5.1%）乳腺4206（15.4%）肺13711（28.2%）胃0123（7.7%）卵巢1001（2.6%）其它1225（12.8%）2024/3/16 周六10.安全性安全性结果果(1)：不良事件：不良事件总结5mg组 10mg组 15mg 组总计不良事件分级（AE）1级2级3级4级5级12272011227300143631138（97.4%）与研究药物相关不良事件（ADR）1级2级3级4级5级125610095400093420030（76.9%）因为不良事件中断给药或调整剂量的受试者0000（0.0%）因为不良事件终止试验的受试者0011（2.6%）因为与研究药物相关不良事件终止试验的受试者0011（2.6%）至少发生一次严重不良事件的受试者1023（7.7%）至少发生一次与研究药物相关的严重不良事件的受试者0000（0.0%）研究期间死亡的受试者1012（5.1%）因为研究药物相关不良事件死亡的受试者0000（0.0%）2024/3/16 周六11.安全性安全性结果果(2):(2):特特别关注的不良事件关注的不良事件 不良事件组别严重程度例数（%）总计（%）1级2级3级4级5级高血压5mg10mg15mg11133310100000054514(35.9%)蛋白尿5mg10mg15mg68220100100000088420(51.3%)出血5mg10mg15mg62200100000000062311(28.2%)伤口愈合综合症5mg10mg15mg0001001000000002002(5.1%)胃肠道穿孔5mg10mg15mg0000000000000000000(0.0%)血栓/栓塞5mg10mg15mg0000000000000000000(0.0%)2024/3/16 周六12.安全性安全性结果果(3):(3):按照器官系按照器官系统分分类的常的常见（发生率超生率超过10%10%）药物相关不良事件物相关不良事件器官系统不良事件组别严重程度例数（%）至少发生1次不良事件的受试者例数（%）1级2级3级4级5级肾和泌尿系统蛋白尿5mg10mg15mg56220100100000076417(43.6%)血管异常高血压5mg10mg15mg12131310100000053513(33.3%)胃肠道不适牙龈出血5mg10mg15mg4030000000000004037(17.9%)口腔炎5mg10mg15mg3000100000000003104(10.3%)呼吸系统、胸廓和纵隔鼻衄5mg10mg15mg5000010000000005016(15.4%)咽喉炎症5mg10mg15mg3101100000000004206(15.4%)全身症状乏力5mg10mg15mg3110010000000003126(15.4%)2024/3/16 周六13.安全性安全性结果果(4):(4):药物相关的蛋白尿、高血物相关的蛋白尿、高血压和出血和出血蛋白尿 药物相关的蛋白尿 43.6%17例蛋白尿中,20%发生在首次给药后 研究期间的缓解率为 70%缓解时间为 8-122天高血压 药物相关的高血压 33.3%13例高血压中,38.4%发生在首次给药后 研究期间的缓解率为 62%缓解时间为 1-63天 出血情况 药物相关的出血 23.0%9例出血中,30%发生在首次给药后 研究期间全部缓解 缓解时间为 1-40天2024/3/16 周六14.安全性研究安全性研究结果果(5)(5)：受：受试者血者血压改改变情况情况受受试者收者收缩压较之基之基线的改的改变情况情况受受试者舒者舒张压较之基之基线的改的改变情况情况收收缩压 5mg5mg组有下降有下降趋势舒舒张压 三三组较基基线均上升均上升,无差异无差异2024/3/16 周六15.安全性安全性结果果(6)(6)严重不良事件重不良事件(SAE)/)/导致研究致研究药物物终止的不良事件止的不良事件本试验共报告 3 例 SAE，2 例为因肿瘤进展导致的死亡（1 例为乳腺癌脑膜转移，1 例为肺癌阻塞呼吸道），1例因粒缺性发热入院治疗后恢复未发生与药物相关的严重不良事件未发生因不良事件导致研究药物剂量的调整1 例受试者因出现 3 级蛋白尿（24 小时尿蛋白定量为 4.9g）导致终止研究药物，退出试验（15 mg组，2 周期后）未发现非预期的不良事件2024/3/16 周六16.安全性安全性结果果(7)：比：比较和和讨论中国患者中国患者PKPK研究中安全性数据与国外患者安全性数据的比研究中安全性数据与国外患者安全性数据的比较不良事件（CTCAE3.0）中国恶性肿瘤患者数据国外患者数据所有级别3级所有级别3级高血压35.9%5.1%22%7.817.9%蛋白尿51.3%2.6%38%5%出血28.2%0.0%2040%0.45%胃肠道穿孔0.0%0.0%1%1%伤口愈合综合症5.1%2.6%NA1.1%动脉血栓栓塞0.0%0.0%3.8%NA静脉血栓栓塞0.0%0.0%2.817.3%NA国外患者的安全性数据来自于对 3,760 名转移性恶性肿瘤患者的安全性分析，这些患者都在临床研究中接受了贝伐单抗单药或联合化疗的治疗（包括结直肠癌 1,949 例，非小细胞肺癌 612 例，乳腺癌 666 例，肾癌 179 例，前列腺癌 94 例，胰腺癌 52 例，卵巢癌 106 例，I 期研究中的各种晚期恶性肿瘤 102 例）中国患者PK研究中获得的安全性数据与国外患者的安全性数据相似2024/3/16 周六17.单剂量量给药:各各组的平均血清的平均血清药物物浓度度时间曲曲线 2024/3/16 周六18.单剂量量给药：剂量的量的线性研究性研究(Cmax(Cmax与与剂量之量之间的关系的关系)Cmax:达峰浓度2024/3/16 周六19.单剂量量给药：剂量的量的线性研究性研究(AUC(AUClastlast与与剂量之量之间的关系的关系)AUClast:实测血药浓度时间曲线下面积2024/3/16 周六20.单剂量量给药：非房室模型分析的非房室模型分析的药代代动力学参数均力学参数均值表表 5mg/kg10mg/kg15mg/kgCmax/(g/mL)127.25 255.42 376.33 AUClast/(day*g/mL)944.7 2006.6 2711.4 Tmax/(day)0.0952 0.1048 0.1665 t1/2/(day)11.46 14.14 13.11 CL/(mL/day)267.1 213.2 265.1 Vd/(mL)4304.6 4113.7 4460.4 Vss/(mL)4073.3 3941.7 4279.4 Cmax:达峰浓度；AUClast:实测血药浓度时间曲线下面积；Tmax：达峰时间；t1/2：半衰期；CL:清除率；Vd：表观分布容积；Vss：稳态表观分布容积2024/3/16 周六21.PK研究研究结果：果：单剂量量给药后后剂量的量的线性研究性研究非非房室模型法房室模型法计算算单剂量量给药后的参数，判断后的参数，判断剂量量间线性关系性关系的的结果果为：达峰达峰浓度（度（CCmaxmax）、）、实测血血药浓度度时间曲曲线下面下面积（AUCAUClastlast）散点）散点图显示，示，5mg/kg5mg/kg、10mg/kg10mg/kg、15mg/kg15mg/kg剂量量组之之间的的CCmaxmax、AUC AUC 随随剂量的量的变化呈比例增加化呈比例增加2024/3/16 周六22.多多剂量量给药的分析模型的分析模型大多数受大多数受试者的数据符合二室模型者的数据符合二室模型3 3 名受名受试者的者的单剂量及多量及多剂量量给药数据都符合一室模型数据都符合一室模型其他受其他受试者的数据符合二室模型者的数据符合二室模型1 1 名受名受试者的多者的多剂量量给药过程（第程（第1 1至至6464天）和天）和1 1 名受名受试者的者的单剂量量给药过程不符合任何模型程不符合任何模型2024/3/16 周六23.多多剂量量给药：各：各组的平均血清的平均血清药物物浓度度时间曲曲线 2024/3/16 周六24.多多剂量量给药：剂量的量的线性研究性研究(CL(CL与与剂量量间关系关系 )CL:清除率2024/3/16 周六25.多多剂量量给药：剂量的量的线性研究性研究(Vd(Vd与与剂量量间关系关系)Vd：表观分布容积2024/3/16 周六26.多多剂量量给药：剂量的量的线性研究性研究(Vss(Vss与与剂量量间关系关系)Vss：稳态表观分布容积2024/3/16 周六27.多多剂量量给药：剂量的量的线性研究性研究(CL Vd Vss)CLCL、VdVd、VssVss在不同在不同剂量量组间没有没有显著差异著差异中国中国肿瘤患者在瘤患者在 5-15mg/kg 5-15mg/kg 组范范围内的多内的多剂量量给药PKPK数据数据也呈也呈线性关系性关系CL:清除率；Vd：表观分布容积；Vss：稳态表观分布容积2024/3/16 周六28.剂量单剂量 多剂量CL/(mL/day)V1/(mL)Vss/(mL)CL/(mL/day)V1/(mL)Vss/(mL)5 mg/kg 264.2 2684.6 4072.8 223.4 2711.1 4916.4 10mg/kg 208.0 2541.2 4051.1 199.7 2585.0 4159.8 15mg/kg 234.2 2811.94784.8 196.6 2673.45419.8 CL:清除率；Vd：表观分布容积；Vss：稳态表观分布容积单剂量和多量和多剂量量给药后后药代代动力学参数的比力学参数的比较总的来说，5mg/kg、10 mg/kg、15mg/kg剂量组单剂量和多剂量给药后的PK参数CL、Vd、Vss相似2024/3/16 周六29.中国人与高加索人多中国人与高加索人多剂量量给药数据的比数据的比较 采用本次中国患者PK研究中 5mg/kg 和 10 mg/kg 剂量组，多剂量给药后的房室模型分析数据与高加索人临床研究（AVF0737g）中 10 mg/kg 剂量组房室模型的分析，并根据体重调整后的数据进行比较 2024/3/16 周六30.剂量量(mg/kg)(mg/kg)CLCL(mL/day/kg)(mL/day/kg)VcVc(mL/kg)(mL/kg)VssVss(mL/kg)(mL/kg)中国受中国受试者者5.05.03.405 3.405 1.108 1.108 41.12 41.12 5.37 5.37 74.31 74.31 24.02 24.02 10.010.03.157 3.157 0.672 0.672 40.98 40.98 6.26 6.26 66.58 66.58 14.75 14.75 高加索受高加索受试者者10.010.02.75 2.75 0.47 0.47 43.5 43.5 12.6 12.6 53.0 53.0 10.9 10.9 中国人与高加索人多中国人与高加索人多剂量量给药数据的比数据的比较 CL:清除率；Vd：表观分布容积；Vss：稳态表观分布容积数据表明，高加索受试者与中国受试者多剂量组给予贝伐单抗后的药代动力学参数相似2024/3/16 周六31.贝伐伐单抗中国患者抗中国患者PK研究研究结论本研究中安全性结果的分析显示贝伐单抗 5mg/kg、10 mg/kg和15 mg/kg的剂量在中国晚期恶性实体瘤患者中安全性和耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性，也没有新的或非预期的研究药物相关的不良事件发生在3个剂量组中，患者的不良事件发生情况基本一致，不良事件的发生率与严重程度并不随贝伐单抗的剂量增加而改变。中国恶性肿瘤患者对于贝伐人源化单抗治疗的耐受性同国外患者相似药代动力学分析结果显示，多剂量与单剂量给予贝伐单抗后的药代动力学参数相似本次研究中，中国受试者的药代动力学参数与美国期临床研究中的参数基本一致。中国人与高加索人的清除率和表观分布容积数值近似，因此，根据药代动力学参数可以认为贝伐单抗在种族间没有差异2024/3/16 周六32.谢 谢！2024/3/16 周六33.2024/3/16 周六34.问题与与讨论2024/3/16 周六35.1.1.贝伐伐单抗多抗多剂量与量与单剂量量给予予贝伐伐单抗后的抗后的药代代动力学参数相似。力学参数相似。您的您的观点是：点是：1）贝伐单抗单剂量和多剂量药代动力学参数的相似，证实贝伐单抗单剂量治疗和多剂量治疗都有同样好的安全性2）不完全认可以上结论，还需更多研究数据来证实。3）不认可以上结论4）其他2024/3/16 周六36.2.2.药代代动力学参数力学参数显示示贝伐伐单抗在种族抗在种族间没有差异。您的没有差异。您的观点是点是：1）贝伐单抗药代动力学在种族间无差异，可以从药代动力学 角度证实贝伐单抗在药物生物利用度和安全性方面无种族差异性。2）不完全认可以上结论，还需更多研究数据来证实。3）不认可以上结论4）其他2024/3/16 周六37.后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用2024/3/16 周六38.主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！2024/3/16 周六39.致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求2024/3/16 周六40.感感谢您的您的观看和下看和下载The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field2024/3/16 周六41.