脂代谢途径与肾脏肿瘤治疗.pdf

？泌尿外科杂志（电子 版）年期？专家论坛？脂代谢途径与肾脏肿 瘤治疗孙恺杨天民，夏庆华（山东 大学，山东省立医院泌尿外科，山东济 南；山东第一医科大 学附属 省立医院（山东省立医 院）泌尿外科，山东济南 ）摘要：肾脏肿瘤作为泌尿系统常见恶性肿瘤之一，发病率和死亡率仍在逐年攀升。尽管靶向药物的出现极大改善了晚期肾癌患者的预后，但耐药性的发生仍给患者带来巨大的治疗压力。肾透明细胞癌是肾癌中最常见的病理类型，被广泛报道是一种由代谢重编程参与的代谢性疾病。这种代谢异常不仅支持蛋白质、脂质和核酸等大分子的合成，而且促进肿瘤进展。脂质代谢的改变，尤其是参与合成生物膜成分、提供肿瘤进展能源、调控肿瘤发生信号转导的脂肪酸代谢，在肿瘤发生、发展中至关重要。本文对脂质代谢途径中的关键分子进行系统归 纳，旨在为肾透明细胞癌寻找潜在的治疗靶点，进一步阐明干扰脂肪酸代谢途径在肾脏肿瘤治疗中的潜在临床应用前景。关键词：癌；肾透明细胞癌；脂肪酸代谢；代谢重编程；治疗靶点中图分类 号：文献标识码：文章编 号：（）：，；，：，：，：；肾细胞 癌（，）是常见的泌尿系统恶性肿瘤，年预估全球新发肾肿瘤数为 例，同年 在全世界范围内预估有基金 项目：国家自然科学基金（）通信作者：夏庆华，：例患者因肾癌死亡。手术切除是早期肾癌一线治疗方案，而晚期 转移性肾癌患者，外科治疗效果较差，尽管靶向治疗的出现给晚期患者带来了治疗曙光，但是耐药性和药物不良反应的发生使中位生存率不足年。研究认为肾癌属于代谢性 疾病，在肾癌的发生发展过程中，存在很多基因的突泌尿外科杂志（电子版）年期？变，包括（）等。这些基因的突变直接改变了肾癌细胞的代谢过程，而参与氧、能量以及营养物质代谢通路的改变在肾癌的发生发展过程中具有重要意义肾透明细胞癌（，）是肾细胞癌最常见的病理类型，因其细胞质 含丰 富的脂 质和糖原病理染 色呈“透明”状态而得名。研究表明，脂肪酸（，）在 的膜结构、能量代谢及信号转导等方面发挥作用，提示调节脂肪酸水平对于调控肿瘤发生发展具有重要作用，这不仅包括从微环境中调 节脂肪酸的合成，修饰和摄取，也包括从其他脂质种类中释放脂肪酸。大量研究证实，脂肪酸代谢在 的进程中具有重要意义，靶向脂肪酸代谢可能成为逆转耐药并改善 预后的潜在途径。本文总结脂肪酸代谢的关键因子在 中的研究进展，阐述其在 进展中的作用，以寻找 潜在的治疗靶点，进一步阐明干扰脂肪酸代谢途径在肾脏肿瘤治疗中的潜在临床应用前景。脂质的摄取诱导脂肪酸的摄取是癌细胞发生进展及治疗抵抗的常见途径，作为一种“清道夫”受体，可以结合并内化长链 脂 肪 酸、低密 度脂蛋白等物 质，已经成为促进脂 质摄取的重 要分子。一项 联合代谢组学和全基因组转录组学分析显示，缺氧诱导因子（，可以诱导早期 中 的转录增 加并促进了膳食脂 肪的摄取和储存。随着 肿瘤分期的增 加，转录水平下降，而脂 肪酸合成酶（，）转录水平升高。这表明，晚期 肿瘤及转移性可以通过增 加脂质生物合成来弥补清除细胞外脂质能力的下降。脂 肪酸转运蛋白（，）是一组参与脂肪酸摄取的蛋白质，主要定位于细胞内或细胞膜上，在长链脂肪酸转运中起关键作用。研究表明肿瘤 细胞可以通过增强的表达，来增 加细胞内脂质含量以促进癌症进展及治疗抵抗。由六种异构体组成，它们由特定基因编码并具有组织特异 性是一种存在于肾组织中的常见亚型，在调 节外源性脂肪酸转移和细胞内维持脂质稳态中具有重要作用。是一种由 基因编码的蛋白质，研究发现，在肾肿瘤组织表达较高且与 不良预后有关。肿瘤 细胞可以过表达参与细胞内外脂质转运的脂肪酸结合蛋白（，）以促进肿瘤进展。一项研究揭示了相较于癌旁组织，在 组织中表达降低，而、及在 组织中表达升高，且较高的、及的表达量和较低的的表达量均与的不良预后有关 脂质的生物合成是一个多酶蛋白复合体，是可以催化从头合成脂肪酸的酶。多个研究报道的过表达与乳腺 癌 等多个肿 瘤的进展密切相关，抑 制能 抑 制肝癌细胞的恶性表型。在中，？发现表达与体质量指数（，）呈负相关，具有较低表达的 患者有较好的总体生存率。等的研究证实表达与 细胞增殖、迁移、凋亡和脂滴形成呈正相关，并调节 微环境的代谢紊乱。柠檬酸裂解酶（，）是葡萄糖代谢和脂肪 酸合成的桥梁，能催化柠檬酸转化为乙酰辅酶（，），从而将过量的糖酵解 产物导向脂质合成，从而促进肿瘤的生长和分化。研究发现在 组织中高表达，且蛋白水平与 的分期和肿瘤分级呈正相关。乙酰羧 化酶（，）不仅是调控脂肪酸合成的酶，同时也参与脂肪酸的氧化代谢。以细胞质的形式（）和线粒体锚定的形式（）存在，两种酶都催化乙酰羧化反应形成丙二酰。被认为是介导脂肪酸合成的主要异构体，可以促进脂肪生成以满足癌细胞快速生长和增殖的需要。而 是位于肉碱 棕榈酰转 移酶（，）附近的同工型，是活性的主要调节子，在多 种癌症中的表达和活性均被抑制。新合成或 者过 量摄取的饱和脂肪 酸 需要在硬脂酰去饱和酶（，）的作用下去饱和化，以应对脂毒性和内质网应激诱导的细胞凋亡或铁死亡。是促进脂质合成的调节酶，在细胞膜的生成及细胞代谢的信号转导中发挥重要作用。在 肿瘤组织中特异性地高表达，其表达水平在疾病进展过程中始？泌尿外科杂志（电子版）年期终维持较高水平固醇调节元件结合蛋白（，）是脂肪酸代谢的 主要调节因子。它通过调控、和的转录，参与癌 症及其 他疾病的发展。￥等发现脂质去饱和可能是 的代谢标志，并且证明在细胞系中过表达，是 中脂质去饱和和细胞生长所必需的。等？发现 可通过介导的脂质去饱和调节 的生长，并与 患者生存不良相关。脂质的代谢肉碱穿梭系统是癌症代谢的关键途径，也是代谢产物的关键调节因子，为癌细胞提供能量和生物合成需求肉碱掠榈酰转移 酶（，）的过表达与 多 种 肿瘤的进展相关，多个研究表明抑制 或沉默导致肿瘤细胞的凋亡和细胞增殖。据推测能使细胞存活，不仅仅是增 加了脂 肪酸氧化，也刺激了细胞核内组蛋白乙酰化酶的活性项研究表明线粒体脂肪酸转运的限速酶是的靶基因，可参与 中脂质沉积。在 中的表达和活性相对于正常肾脏降 低，这和患者不良预后有关。机制上，被和抑 制，减少了脂肪酸向线粒体的运输，并迫使脂肪酸进入脂滴进行储存？。研究发现，在肝细胞癌中特异性敲除过氧化物酶体增殖激活受体（，）后，参与脂 肪酸从头合成的蛋白酶表达量明显减少气与之不同的是，等？通过油红和 染色，发现对细胞在体内和体外的生存能力、增殖和迁移是不可缺少的，但是敲除不会影响 细胞系中、的表达，对甘油三酯的含量也无明显影响，因此，不会影响 的“透明”表型。脂肪酸摄取：暴贸辑￥（）八亚麻酸活化的脂 肪酸中不饱和脱肪酸、，价多不饱和脂肪酸 饱和棕榈酰辅酶脂肪酸三羧酸循环丙二酿補酿八 柠 酸？乙酰辅酶、脂滴棕榈 酸丨丨油一？丨油酷脂肪酸合成脂滴合成图脂质代谢途径机制图靶向脂肪酸代谢途径在肿瘤治疗中的作用广泛研究表明肾癌是一种代谢相关疾病，脂质代谢改变的发生促进了肿瘤的进展。脂肪酸代谢无论是提供能源物质细胞成分或是信号分子均可经由复 杂的机制网络系统调节来适应 进展的代谢需 求。肿 瘤微环境（，）的代谢改变也是 发生转移的重要特征之一，因此减少肿瘤 细胞内及中相关细胞的脂质水平可能会通过不同方式影响肿瘤细胞功能，故靶向脂质代谢为治疗肾癌提供了新的思路。脂 肪酸通过被动扩散或通过、和泌尿外科杂志（电子版）年期等脂质转运体进入肿瘤细胞，靶向脂肪酸摄取途径的关键分子可能成为肿瘤 治疗及逆转 耐药的新方向。研究发现通过抗体阻断 可以阻止脂质的摄人，从而抑 制口腔鳞状细胞癌及结肠癌的转移，介导的脂质代谢重编程也促进了乳腺癌细胞对靶向治疗的耐药性，而靶向 可以逆转原始慢性粒细胞白血病细胞亚群对伊马替尼敏感性的降低。因此，抗癌治疗与抑制 剂联合使用或许可以构成一种新的治疗策略来提高一线药物的效率。脂肪酸进人细胞后首先被酯化成酰基，酰基在的作用下运输到线粒体发生脂肪酸氧化，不仅为肿瘤存活提供能量，也为 肿瘤对抗氧化应激提供还原当量，而脂肪酸的摄取和代谢也受到转录因子家族的调控。曲妥珠单抗耐药已成为治疗阳性乳腺癌患者的主要障碍，研究表明间充质干 细胞诱导的能够通过上调的表达和诱导脂肪酸氧化以促进乳腺癌细胞的干性及诱导乳腺癌细胞对曲妥珠单抗产生耐药。用抑制 剂 治疗突变的黑色素瘤可导致显着的肿瘤抑 制作用，但同时也导致获得性耐药的普遍发生，研究发现，介导的表达量及脂肪酸氧化水平升高导致黑色素瘤对抑制剂耐药的发生。因此，靶向的抑制剂或者调节剂是可以作为临床治疗癌症的候选药物。由三羧 酸循环产生的柠檬酸盐经过、及的作用合成棕榈酸盐，活化后的棕榈酸盐及其他饱和脂肪酸经过去饱和后产生单不饱和脂肪酸，而、及的转录也受到家族的调控。和 是脂质合成的限速酶，可将过量的糖酵解产 物转向脂质合成，而在乳腺 癌细胞中选择 作为治疗靶点时需要注意磷酸化介导的 失活可以通过增加细胞内乙酰及激活蛋白的乙酰化水平，从而使乳腺癌细胞更具有侵袭性，进一步诱导肿瘤的转移及复发 。除此之外，一些抗肥胖药物，如奥利司他和其他抑制 剂也正在临床试验中，以期 盼可以通过抑 制脂肪 酸合成来预防肿瘤进展 。奥利司他目前已经被证实可以降低黑色素瘤的血管生成和侵袭能力，也可以延缓顺铀耐药的卵巢癌细胞的肿瘤生长。然而，抑制可以代偿性引起 上调，因此，和 的联合抑制 可以更有利地抑制肿瘤的进展。小分子抑 制 剂可触发饱和脂肪 酸积累，与酪氨酸激酶或 抑 制 剂联用可以提高其效率并降低其细胞毒性。丨叫等研究表明 与替西罗莫司联用可协同抑 制 的生长，等发现敲低能抑制肿瘤细胞的侵袭，认为这可能是由于脂肪酸的合成减少和 信号通路的抑制所致，并通过后续研究发现干扰与 抑制 剂 联合治疗 会产生更显著的肿瘤 抑 制作用。用 处理的原发性肾癌细胞比未处理的癌细胞增殖速度慢，而顺铂治疗后，治疗的肿 瘤细胞死亡率明显高于未治疗的癌细胞。以上结果表明抑 制显著降低了癌细胞増殖并增 加了顺铂敏感 性，表明该途径可能与 化疗耐药有关。是脂肪生成的主要转录调控因子，它的激活不仅促进脂质合成基因的表达，更进而促进肿瘤的进展及化疗耐药，因此，除了作为预后的标志物，它还可以成为治疗癌症的潜在治疗靶点。总结及展望脂 肪酸被视为癌症发 展 过程中重 要的生化成分。它们是细胞膜及细胞器膜的重要组成成分，以“脂质筏”的形式募集信号蛋白，促进信号转导的蛋白蛋白相互作用。脂肪酸的组成和丰度不仅能调节膜的流动性，也可以改变蛋白质动力学特征。例如，饱和磷脂（，）被证明可以调节信号转导，参与癌细胞对氧化损伤的防御，及对化疗药物摄取的抵抗。除了其结构作用外，脂肪酸还可以协调信号转导级联反应，也可以分解为具有生物活性的分子，调节多种致癌过程。代谢重编程是癌症的标志，可以通过改变肿瘤细胞代谢能力，进而在肿瘤进展中发挥重要作用。尽管 大多数关于癌症代谢失调的研究都集中在碳水化合物上，但脂质代谢相关改变的重要性已经开始被认识到。大量研究证实肿瘤细胞的脂肪代谢对生物膜的合成、脂质的合成和 降解、以及信号传导等多方面产生影响。中异常的脂 肪酸代谢在 年被首次报道，该报道利用气相色谱方法发现肾肿瘤组织中的胆固醇酯含量明显高于正常肾组织 脂 肪酸 代谢重编程，主要表现在四个方面：从头合成和外源摄 取在细胞脂 肪 酸池中的作用；分子异质性和致癌信号转导途径调节脂肪酸代谢的机制；脂肪酸作为癌症进展和转移的重要介质重塑 肿瘤微环境；靶向癌症中脂肪酸代谢的治疗策略。？泌尿外科杂志（电子 版）年期近年来包括蛋白组学、代谢组学、脂质组学在内的多种组学技术使对 这一典型的代谢性疾病的研究进人高速发展期。其中，中脂质代谢相关机制的深入研究尤为引人注目。作为具有经典的分子改变（失活），以脂质沉积为显著特征的代谢性疾病，是研究肿瘤脂质代谢极好的范例。进一步研究 在致癌信号通路和脂肪酸代谢失调之间复杂的相互作用，将为 揭示新的代谢通路和提高靶向治疗提供广阔 的前景。参考文献：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（），：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：泌尿外科杂志（电子版）年期？，：，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，：，（）：